楊 柳，閆 歡，石 燕，戴廣海

(解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)二科，北京100853)

晚期胰腺癌患者血清CA125,CA199水平與肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系

楊 柳，閆 歡，石 燕，戴廣海*

(解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)二科，北京100853)

目的 分析晚期胰腺癌患者血清CEA,CA199水平與肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系，探討胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。方法 選取101 例胰腺癌患者，主要根據(jù)有無(wú)肝轉(zhuǎn)移分組，肝轉(zhuǎn)移70例，無(wú)肝轉(zhuǎn)移31例。采用化學(xué)發(fā)光免疫法對(duì)其血清標(biāo)本中癌胚抗原(CEA)、糖抗原19-9(CA19-9)、糖抗原125(CA125)、糖抗原72-4(CA72-4)、細(xì)胞角蛋白21-1(CYFRA21-1) 等項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果 血清CA19-9、CA125水平的增高與胰腺癌肝轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性(P<0.05)。結(jié)論 血清CA19-9、CA125 水平的升高與胰腺癌肝轉(zhuǎn)移有著一定相關(guān)性，是胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。CA125升高(OS 5.10個(gè)月vs10.87個(gè)月，P=0.005)、CA19-9≥1 000 U/mL(OS 5.13個(gè)月 vs 8.53個(gè)月，P=0.003)與轉(zhuǎn)移性胰腺癌不良預(yù)后相關(guān)。

胰腺癌;肝轉(zhuǎn)移;CA19-9;CA125

(ChinJLabDiagn,2017,21:0770)

胰腺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，起病隱匿，發(fā)展快，預(yù)后差。既往研究顯示，肝臟是胰腺癌最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位[1]。胰腺癌肝轉(zhuǎn)移病人中糖抗原19-9( CA19-9) 、糖抗原125( CA125)水平升高顯著，而且有助于早于影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)胰腺癌病人的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)并且預(yù)測(cè)預(yù)后。因此，關(guān)注并監(jiān)測(cè)血清CA125,CA199水平及其動(dòng)態(tài)變化對(duì)于胰腺癌這個(gè)群體來(lái)說(shuō)臨床意義深遠(yuǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析解放軍總醫(yī)院醫(yī)院2010年-2014年收治的既往未行根治性手術(shù)切除、一線進(jìn)行化療的101例胰腺癌轉(zhuǎn)移患者，其中男性72 例，女性29 例,年齡29-89 歲，平均年齡為(58.1±10.1)歲。全部患者均經(jīng)過(guò) B超、 CT 以及病理證實(shí)后確診。主要根據(jù)有無(wú)肝轉(zhuǎn)移分組，肝轉(zhuǎn)移70例，無(wú)肝轉(zhuǎn)移31例。

1.2 方法

采集全部患者的血清標(biāo)本，采用化學(xué)發(fā)光免疫法對(duì)其血清標(biāo)本中癌胚抗原( CEA) 、糖抗原19-9(CA19-9) 、糖抗原125(CA125) 、糖抗原72-4(CA72-4) 、細(xì)胞角蛋白21-1(CYFRA21-1) 等項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。腫瘤標(biāo)志物正常范圍為:CEA:0-5 μg/L， CA199:0-37 μg/L，CA125:0-35 μg/L，CA724:0-6.9 μg/L，CYFRA211:0-3.3 μg/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS 17.0，進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，定性資料則采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05則表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的單因素分析

血清CA19-9、CA125 水平的增高與胰腺癌肝轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性(P<0.05);CEA、CA72-4、CYFRA21-1 水平的增高與胰腺癌肝轉(zhuǎn)移不具有相關(guān)性(P>0.05) 。見(jiàn)表1。

表1 胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的單因素分析

2.2 胰腺癌肝轉(zhuǎn)移血清腫瘤標(biāo)志物的預(yù)后分析

肝轉(zhuǎn)移與無(wú)肝轉(zhuǎn)移相比(5.27vs7.90，P=0.024),肝轉(zhuǎn)移為預(yù)后的不良因素，是否存在肝轉(zhuǎn)移與晚期胰腺癌患者預(yù)后明顯相關(guān)。生存曲線如圖1所示。胰腺癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物包括CEA、CA125、CA19-9、CA724等，而較低的特異性限制了血清腫瘤標(biāo)志物在胰腺癌診斷中的作用[2]。其中CA19-9與胰腺預(yù)后的關(guān)系更常見(jiàn)。本研究單因素分析結(jié)果顯示，CA125升高(5.10個(gè)月vs10.87個(gè)月，P=0.005)、CA19-9≥1 000 U/mL[3](5.13個(gè)月vs 8.53個(gè)月，P=0.003)與轉(zhuǎn)移性胰腺癌不良預(yù)后相關(guān)。生存曲線分別如圖2-4所示。

圖1 肝轉(zhuǎn)移對(duì)生存預(yù)后的影響

圖2 CA19-9高低對(duì)生存預(yù)后OS的影響

圖3 CA19-9≥1 000 U/mL對(duì)生存預(yù)后OS的影響

3 討論

胰腺癌占世界范圍癌癥死亡的第5位[4,5]，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)吸煙、糖尿病、肥胖、酒精、家族史、基因多態(tài)性，慢性胰腺炎都可參與胰腺癌的發(fā)生發(fā)展[6，7]。據(jù)報(bào)道，每年全球因胰腺癌死亡的人數(shù)達(dá)到20萬(wàn)人[8]。根治性切除術(shù)作為能夠治愈胰腺癌的唯一手段，適用范圍較為局限，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。

圖4 CA125對(duì)生存預(yù)后OS的影響

進(jìn)展期胰腺癌主要的治療手段依然是以化療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，包括化療聯(lián)合靶向，化療聯(lián)合局部放療、介入治療(肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、胰腺動(dòng)脈化療栓塞術(shù))等，而總體有效率低。局部晚期胰腺癌中位生存期僅為6-10個(gè)月，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者僅為3-6個(gè)月,5年總生存率小于4%，低生存率歸因于約30% 至70%的胰腺癌患者在確診時(shí)已屬于中晚期[9]。手術(shù)是延長(zhǎng)生存的唯一機(jī)會(huì)。正因?yàn)榇瞬【哂须[匿性，早期診斷率低，臨床治愈率低，因此，尋求一種能提高早期診斷率及充分監(jiān)測(cè)其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)方法至關(guān)重要[10,11]。

晚期胰腺癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為肝和腹膜[12-14]。本研究中肝轉(zhuǎn)移的有70例(69.3%)，中位OS為5.27個(gè)月，肝轉(zhuǎn)移為總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。存在肝轉(zhuǎn)移患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)肝轉(zhuǎn)移患者的1.961倍。Weh等[15]對(duì)胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的Meta分析顯示：胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為25%-75%，平均生存期為9個(gè)月，與本研究肝轉(zhuǎn)移發(fā)生類似，但OS有所差異，本組患者中位OS更短。腫瘤位于胰頭部的病人更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，考慮可能原因是腫瘤細(xì)胞脫落入血，隨血液循環(huán)首先至肝臟，更容易定植生長(zhǎng)發(fā)生轉(zhuǎn)移有關(guān)。

CA199 是一種與消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)的抗原，胎兒膽囊、胰腺以及腸組織中多見(jiàn)，胰腺癌、膽囊癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤中均有升高[16]。是目前公認(rèn)診斷胰腺癌最有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物之一[17]。有研究顯示， 血清 CA199水平與胰腺癌的血管侵犯及肝轉(zhuǎn)移等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移存在明顯的正相關(guān)性，是判斷患者病情嚴(yán)重及預(yù)后、轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)志[18]，且根據(jù)研究顯示若血清 CA199值大于200 u/mL， ?？商崾狙芮址讣斑h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移， 在本組病例中，CA199的均值為3219 u/mL,明顯高于正常值。本組患者均經(jīng)過(guò)B 超、CT 及病理學(xué)檢查確診，再結(jié)合血清CA199 檢測(cè)，使胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的誤診率降到了最低。因此，可以認(rèn)為血清CA199不僅對(duì)胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的診斷具有確切的特異性， 且在胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的診斷中具有突出的臨床意義。Liang Liu[19]等對(duì)行根治術(shù)前后胰腺癌患者的CA125與CA19-9水平分析發(fā)現(xiàn)，CA125升高和CA19-9≥1 000 U/ml的術(shù)前患者從手術(shù)中獲益較小。本研究中，CA125升高、CA19-9升高、CA19-9≥1 000 U/ml的病例分別為57例(73.7%)、74例(74.3%)、57例(56.4%)。單因素分析結(jié)果顯示：CA125升高或CA19-9≥1 000 U/ml的患者生存預(yù)后明顯更差(P=0.005，P=0.003)，中位總生存期分別為5.1個(gè)月vs10.87個(gè)月，CA19-9≥1 000 U/ml與CA19-9≤1 000 U/ml的分別為5.13個(gè)月vs8.53個(gè)月。隨著病情加重，疾病進(jìn)展，CA19-9呈不斷升高，其可以預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展程度，因此將CA19-9是否大于1000定義為界值時(shí)，會(huì)出現(xiàn)預(yù)后差異。這也表明疾病進(jìn)展更快的病人預(yù)后更差，與臨床觀察一致。

CA125 是胚胎發(fā)育過(guò)程中體腔上皮細(xì)胞分泌的一種糖蛋白抗原,常用于婦科腫瘤的診斷。有研究報(bào)道,CA125 水平在胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者中明顯升高[20],本組病例表明，胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者血清中CA125 水平隨病情的發(fā)展不斷升高,因此,監(jiān)測(cè)血清中的CA125 的水平對(duì)胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的診斷也具有很好的參考價(jià)值。

血清CA724、CYFRA21-1、CEA 水平的高低與胰腺癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移不具有明顯關(guān)聯(lián)(P>0.05)，CEA是否異常與預(yù)后可能不相關(guān)(P>0.05)。CA724(糖鏈抗原72-4)，是一種高分子糖蛋白類癌胚抗原，是目前診斷胃癌特異性較高的血清腫瘤標(biāo)志物，CA724與CA125聯(lián)合檢測(cè)診斷原發(fā)性及復(fù)發(fā)卵巢癌的特異性可達(dá)100%。CA724在胰腺癌的診斷、治療及療效預(yù)測(cè)方面均未能顯示出很好的特異性。多因素分析顯示CA724并非獨(dú)立預(yù)后因素。這與CA724在胰腺癌療效預(yù)測(cè)中欠佳有關(guān)。但這并不能完全說(shuō)明這些腫瘤標(biāo)志物不能提示胰腺癌患者肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，樣本量病例少以及其他一些方面綜合影響都可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

目前轉(zhuǎn)移性胰腺癌主要治療手段以化療為主，2014年NCCN指南推薦晚期胰腺癌一線化療方案為：對(duì)于體能狀態(tài)較好的病人推薦以吉西他濱為主的聯(lián)合化療方案；體能狀態(tài)較差的病人則更推薦吉西他濱單藥進(jìn)行全身化療。因此，含吉西他濱的化療方案在晚期胰腺癌的治療中仍占有主導(dǎo)地位。目前，關(guān)于胰腺癌化療敏感性的預(yù)測(cè)指標(biāo)臨床回顧性研究較少，有研究表明血清CA19-9水平檢測(cè)可以對(duì)吉西他濱方案治療晚期胰腺癌患者療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，但尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)顯示化療開始前能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)治療獲益，這可能與胰腺癌異質(zhì)性強(qiáng)，腫瘤惡性程度高，分化較差有關(guān)[21]。

綜上，CA125升高、CA19-9≥1 000 U/mL是患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，監(jiān)測(cè)血清中CA125,CA19-9水平及其動(dòng)態(tài)變化有助于提供肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)信號(hào)。掌握胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者中血清CA125和CA199的分布規(guī)律，以及根據(jù)其水平選擇恰當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)間、滿意的治療措施是我們以后臨床研究的重點(diǎn)。

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Relationship between serum CA125,CA199 levels and liver metastasis in patients with advanced pancreatic cancer

YANGLiu，YANHuan,SHIYan,etal.

(No.2DepartmentofOncology,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing100853,China)

Objective To explore the law of distribution of serum CA125 and CA199 in patients with liver metastases of pancreatic cancer,and to study the risk factors for liver metastases of pancreatic cancer．Methods CEA， CA19-9，CA125，CA72-4，CYFRA21-1 and other projects for testing in serum samples of 101 cases of pancreatic cancer patients with liver metastases were detected using chemiluminescence immunoassay.Mainly classified by liver metastasis ,70 cases of liver metastasis,no liver metastasis were 31 cases.Results serum CA125,CA199 levels in patients with pancreatic cancer liver metastases is significantly increased (P<0.05),which helps to find the metastasis and recurrence earlier than imaging examinations.Increase of serum CA19-9，CA125 level was correlated with liver metastases of pancreatic cancer (P<0.05) ．Conclusion Increase of serum CA19-9，CA125 level has a certain relevance with liver metastases of pancreatic cancer， and it is risk factors for liver metastases of pancreatic cancer．Increase of serum CA125(OS 5.10 month vs10.87month，P=0.005)、CA19-9≥1 000 U/mL(OS 5.13 month vs 8.53 month，P=0.003)are associated with the poor prognosis of patients with metastatic pancreatic cancer.

pancreatic cancer;Liver metastases;CA19-9;CA125

北京市自然科學(xué)基金(15G30098)

*通訊作者

1007-4287(2017)05-0770-04

R735.9

A

楊柳，女，在讀碩士。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療;戴廣海，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。

2016-08-25)