雒晶晶 崔久嵬 王 旭 李 薇

(吉林大學第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林 長春 130021)

硒對于肺癌發(fā)病、治療及預后的影響

雒晶晶 崔久嵬 王 旭 李 薇

(吉林大學第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林 長春 130021)

硒；肺癌

微量元素硒與肺癌發(fā)病風險的增加及預后不良具有一定關系，雖然目前結論不一，但大量研究發(fā)現(xiàn)，硒可以通過清除自由基、抗氧化、免疫調節(jié)等機制來發(fā)揮抗腫瘤作用〔1～4〕。此外，高硒暴露可以降低肺癌的發(fā)病風險，硒還可以減低肺癌患者治療帶來的一些副作用。本文將硒對肺癌的發(fā)病、治療及預后等方面的影響進行簡要綜述。

1 硒的代謝

硒在自然界的存在方式分為兩種：無機硒和有機硒。無機硒一般指硒酸鈉和亞硒酸鈉等，有機硒一般以動物性的硒代半胱氨酸以及植物性食物的硒代蛋氨酸的形式存在。硒在生物體內(nèi)主要以有機硒化合物的形式存在。硒進入小腸前的吸收率基本可以忽略不計，硒跨越小腸上皮進入血液的機制目前尚不明確。硒通過腸道吸收后，進入血漿內(nèi)與血漿蛋白相結合，以硒蛋白的形式分布在不同組織細胞中發(fā)揮作用。經(jīng)過2～3 d，最終，以排尿、排便及呼氣的形式排出體外。正常情況下，人體硒的代謝主要是通過尿液排泄。

2 硒的抗腫瘤的作用及機制

硒抗腫瘤的確切機制目前還不明確。但是通過研究發(fā)現(xiàn)，硒抗腫瘤的機制可能與以下幾點相關。

2.1 誘導腫瘤細胞凋亡

2.1.1 影響腫瘤細胞凋亡基因表達 硒能通過調控Bcl-2 以及 Bax 基因表達，達到誘導腫瘤細胞凋亡的目的〔5〕。凋亡抑制基因Bcl-2基因在細胞凋亡的分子調控中起著重要的作用，它可阻止氧自由基破壞細胞結構，從而抑制細胞凋亡過程而導致腫瘤的發(fā)生。硒可通過上調促凋亡基因 Bax 基因，下調凋亡抑制基因Bcl-2基因，從而誘導腫瘤細胞凋亡。

2.1.2 影響細胞周期蛋白而誘導細胞凋亡 細胞周期是否運行，受控于精密的細胞周期調控機制。此調控系統(tǒng)的核心是一組細胞周期依賴性蛋白激酶(CDK)。它們分別在細胞周期內(nèi)的特定時間被激活，驅使細胞周期完成。在細胞的發(fā)生癌變過程中，通常會伴隨著CDK的活性失去控制，細胞周期處于失控狀態(tài)〔6〕。硒甲基硒代半胱氨酸可以導致細胞循環(huán)蛋白激酶CDK2活性下降，使細胞分化不能通過S期，致使細胞生長受抑〔7〕。

2.2 細胞毒作用——清除自由基和抗氧化作用 引發(fā)腫瘤的因素之一是誘變的氧化應激反應。本研究發(fā)現(xiàn)硒是谷胱甘肽過氧化物酶的必要組成部分，即沒有硒存在，此酶無活性。目前，硒顯著的抗氧化作用成為硒抗腫瘤的重要機制之一〔8〕。許多致癌物質致癌與自由基的形成有關。機體在代謝過程中產(chǎn)生大量自由基，這些自由基可以啟動生物膜的脂質過氧化反應，使膜的結構和功能遭到破壞，從而發(fā)生癌變。機體清除這類自由基主要依靠谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶系統(tǒng)，阻止腫瘤的發(fā)生〔9〕。

2.3 抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移

2.3.1 抗細胞黏附作用及改變信號傳導途徑 腫瘤發(fā)生轉移與毛細血管內(nèi)皮、血細胞以及瘤細胞的黏附性有關。通過改變磷脂酰肌醇-3激酶-Akt(PI3K-Akt)信號通路，可抑制內(nèi)皮細胞的遷移〔6〕。硒蛋白及小分子含硒化合物則能夠抑制與腫瘤轉移關系密切的PI3K-Akt 信號通路的活性，抑制腫瘤細胞的轉移〔10〕。

2.3.2 免疫調節(jié)效應 硒的免疫調節(jié)能力是目前硒抗腫瘤機制的研究熱點。硒對人體免疫功能的影響是多方面的，其確切機制目前尚未完全闡明。硒可以增強人體免疫能力，促進淋巴細胞增殖，使淋巴細胞產(chǎn)生抗體，提高免疫球蛋白含量，增加 T 細胞數(shù)量，促進腫瘤機體血清中IgG和IgA表達〔11，12〕，增強機體對腫瘤的免疫功能而實現(xiàn)其抗癌作用。Vetvicka等〔13〕應用lewis肺癌小鼠模型，發(fā)現(xiàn)單獨應用葡聚糖可以明顯減少肺轉移，加入硒可以增加34%的抑制率，可能是葡聚糖與通過硒釋放的細胞因子〔如白細胞介素(IL)-12等〕聯(lián)合激活的自然殺傷(NK)細胞產(chǎn)生的協(xié)同作用。所以，硒的一些抗腫瘤作用，與其提高機體免疫功能有關。

3 硒與肺癌的關系

3.1 硒與肺癌的發(fā)病 在中國，宣威是肺癌的高發(fā)地區(qū)，周嵐等〔14〕對該地區(qū)硒與肺癌的發(fā)病進行了相關研究。試驗共納入120例成年女性，其中60例肺癌患者，60例無惡性腫瘤、無呼吸道相關疾病的成年女性。通過檢測血清硒水平發(fā)現(xiàn)，居住在宣威的女性肺癌患者血清硒濃度為(55.22±13.34)μg/L，明顯低于對照組(60.33±13.82)μg/L。研究者發(fā)現(xiàn)肺癌的發(fā)生與低硒有關。國外也對此進行了探索。Jaworska等〔15〕在波蘭，進行了病例對照研究。試驗選取了肺癌患者95例，喉癌患者113例以及相應的健康對照組。通過測定血清硒水平發(fā)現(xiàn)，當血清硒水平低于60 μg/L時，與肺癌發(fā)生的高風險有關。Lener等〔16〕也指出，低血清硒水平與肺癌的風險增加有關。通過測定86例肺癌患者以及相對應的86名健康對照人群的血硒濃度，在肺癌病例中，平均血硒水平為63.2 μg/L，而對照組為74.6 μg/L，從中指出低血硒與肺癌有較強的相關性。雖然很多研究發(fā)現(xiàn)低硒與肺癌的發(fā)生具有一定關系，然而血硒水平降低的標準是多少呢？為此，Lener等〔16〕做出了相應研究。研究發(fā)現(xiàn)，血清硒水平大于80 μg/L人群的肺癌發(fā)病風險，較血清硒水平小于60 μg/L的人群下降了10倍。 Tsuji等〔3〕進行了一項包含69個研究的meta分析，該研究共納入了364 742個樣本，結果提示高硒暴露可能降低癌癥的風險，高硒暴露可能對不同類型癌癥有不同的影響，分層分析結果提示，高血硒可以降低肺癌發(fā)病風險。Epplein等〔4〕針對不同人種硒水平與肺癌的關系進行前瞻性研究，在美國東南部低收入的人群中，分層分析發(fā)現(xiàn)黑人低水平的有機硒與肺癌的風險增加有關，而白人的硒水平并未發(fā)現(xiàn)與肺癌風險增加有關。除不同的血硒水平對于肺癌的影響不同外，不同地區(qū)，不同人種，不同的飲食習慣等影響因素眾多，所以，目前血硒降低的標準尚無定論。

既然大部分實驗發(fā)現(xiàn)低血硒與肺癌的發(fā)病有關，那么補硒能否降低肺癌的發(fā)病率呢？為此，Cortés-Jofré等〔17〕做了相關的研究，該研究納入的均為健康的各年齡段的男性和女性，以他們不同的吸煙狀況或其他肺癌的危險因素來分為高危組和低危組。目的是探究單獨或者聯(lián)合應用維生素、礦物質，能否減少健康人群肺癌的發(fā)病率和死亡率。針對單獨應用硒的研究，共17 448名男性參與者，分為兩組，分別應用硒與安慰劑。研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌的發(fā)病率方面，兩組并沒有發(fā)現(xiàn)任何顯著差異。研究者隨后分別聯(lián)合補充維生素E與硒以及聯(lián)合補充維生素A、C、E、Zn與硒，和安慰劑組進行比較，結果發(fā)現(xiàn)在健康人群中，應用硒補充劑，無論是單獨或是聯(lián)合應用維生素A、C、E、Zn，對于健康人群預防肺癌的發(fā)生，并沒有明顯的作用。今年，Muka等〔1〕通過分析來自于5 435名參與者的數(shù)據(jù)，22年的隨訪時間，也同樣并沒有發(fā)現(xiàn)硒與肺癌發(fā)病風險的相關聯(lián)系〔1〕。

3.2 硒與肺癌的治療

3.2.1 硒治療肺癌的化療相關副作用 對于硒降低肺癌治療帶來的相關副作用，人們也進行了研究。Hu等〔18〕將41例患者隨機分為A、B兩組，其中A組為20例，在第1個療程化療期間補硒，在第2個療程化療不補硒作為對照。B組恰與其相反。21例患者第1個療程不補硒，第2個療程補硒作為對照。研究發(fā)現(xiàn)，在化療第14天，補硒組外周血白細胞計數(shù)明顯高于對照組，另外發(fā)現(xiàn)，補硒組粒細胞集落刺激因子的消耗明顯低于對照組，輸血量也低于對照組。由此可見，對于血清硒水平較低的肺癌患者(<70.4 ng/ml)，補硒可以減輕順鉑治療所導致的骨髓抑制和腎毒性。

3.2.2 硒治療肺癌聯(lián)合放化療相關的副作用 而對于肺癌的放化療帶來的相關副作用，Mix等〔19〕進行了有關研究。實驗共納入16例Ⅲ期非小細胞肺癌的患者，在同步放化療的前一周給予有機硒，該研究未發(fā)現(xiàn)硒毒性，實驗顯示，補硒有助于降低骨髓抑制等治療相關的副作用。同樣，對于無機硒，幾項研究發(fā)現(xiàn)，積極補充亞硒酸鈉，劑量范圍在200～500 μg/d，補充10 w，可以減少放療帶來的淋巴水腫及腹瀉等癥狀〔5～7,20,21〕。

3.3 硒與肺癌的預后 人們進行了硒與肺癌預后的相關探索。但結果并不滿意。Karp等〔22〕進行了一項雙盲、安慰劑對照試驗，以此來評估手術切除后的非小細胞肺癌患者，接受硒治療后，第二原發(fā)腫瘤的發(fā)病率。納入完全切除術后6～36個月的Ⅰ期NSCLC患者，這些參與者入組的基本要求是：縱隔淋巴結活檢陰性，沒有過多的維生素攝入量，肝功，胸部X光片無明顯異常以及沒有復發(fā)的其他證據(jù)。這些參與者被隨機分配到兩組，一組是口服硒補充劑 200 μg/d，共1 040例，另一組是安慰劑組，共521例，為期48個月。在2009年10月進行了第一次臨時分析，顯示安慰劑組肺癌的第二原發(fā)腫瘤發(fā)生率更低的趨勢。似乎有了陽性的結果，因此，這項研究停了下來。隨后納入了1 772名參與者，其中1 561例患者被隨機分配。2011年6月再次對此項研究進行分析。252名參與者被發(fā)現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤，其中98例是肺癌。從中，間接發(fā)現(xiàn)了硒補充劑組和安慰劑組肺癌的5年無病生存(DFS)率分別為74.4%和79.6%，沒有顯著差異。

4 展 望

近年來，針對硒與肺癌相關方面的研究廣泛，但仍有以下幾點需要進一步探索。第一，硒抗腫瘤的確切機制尚不明確。第二，目前大部分研究發(fā)現(xiàn)低血硒與肺癌的發(fā)病有關，由于血硒水平影響因素眾多，所以血硒水平下降的標準仍需要進一步探索。第三，較多研究發(fā)現(xiàn)補硒與肺癌的發(fā)病無關，然而不同劑型及劑量的硒補充劑治療效果是否不同有待進一步研究，同時明確應用硒補充劑治療的相關風險〔23，24〕。硒補充劑可以減輕肺癌治療過程中帶來的腹瀉、淋巴水腫等副作用，但硒補充劑是否可以改善肺癌患者的預后仍須深入探索?？傊?，硒與肺癌的相關研究為肺癌的治療提供了新的思路，硒較高的臨床價值仍需進一步探索，從而更好地指導硒應用于臨床肺癌的相關預防及治療。

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〔2016-11-25修回〕

(編輯 李相軍)

衛(wèi)生部重點課題(201133)

李 薇(1957-)，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，主要從事微量元素與腫瘤關系的研究。

雒晶晶 (1989-)，女，在讀醫(yī)學碩士，主要從事微量元素與腫瘤關系的研究。

R734.2

A

1005-9202(2017)09-2320-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.111