徐旭棟　肖湘陽(yáng)　陳龍　王劍超

[摘要] 目的 研究干擾素調(diào)節(jié)因子8（interferon regulatory factor 8，IRF-8）在骨髓增生異常綜合征伴原始細(xì)胞增多（Myelodysplastic Syndromes with Excess Blasts，MDS-EB）亞型中是否存在表達(dá)異常，并分析其與MDS-EB的相關(guān)性。方法 收集三組共30例實(shí)驗(yàn)標(biāo)本。其中20例為MDS-EB病例標(biāo)本，分為MDS-EB1組和MDS-EB2組。10例為健康體檢的健康對(duì)照組。30例標(biāo)本均采集自受試者外周靜脈血，采集后立即進(jìn)行外周血總RNA提取，并經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄PCR后，以實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)各標(biāo)本的IRF-8 mRNA表達(dá)水平。各組平均表達(dá)量以RQ值（x±s）表示。 結(jié)果 三組樣本實(shí)時(shí)熒光定量PCR的平均RQ值：MDS-EB1組（0.59±0.08），MDS-EB2組（0.26±0.10），健康對(duì)照組（1.20±0.26），三組表達(dá)水平存在顯著差異（P<0.01）。MDS-EB組的IRF-8表達(dá)水平均顯著低于健康對(duì)照組（P<0.01），MDS-EB2組內(nèi)IRF-8表達(dá)水平低于MDS-EB1組（P<0.05）。 結(jié)論 IRF-8在MDS-EB中表達(dá)水平降低，表明IRF-8在MDS-EB中表達(dá)受抑，組間統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示IRF-8的表達(dá)可能與疾病的惡性程度及進(jìn)展相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 干擾素調(diào)節(jié)因子8；骨髓增生異常綜合征伴原始細(xì)胞增多；外周血RNA；逆轉(zhuǎn)錄PCR；實(shí)時(shí)熒光定量PCR

[中圖分類號(hào)] R551.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）09-0043-05

Study on expression of interferon regulatory factor 8 in myelodysplastic syndromes with excess blasts subtype

XU Xudong1 XIAO Xiangyang1 CHEN Long1 WANG Jianchao2

1.Zhejiang Chinese Medicine University Second Clinical Medical College， Hangzhou 310053， China； 2.The Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310005， China

[Abstract] Objective To investigate whether the expression of interferon regulatory factor 8（IRF-8） is abnormal in myelodysplastic syndromes with excess blasts （MDS-EB） subtype and to analyze its correlation with MDS-EB. Methods A total of 30 experimental specimens from three groups were collected. 20 cases were MDS-EB case specimens and divided into MDS-EB1 group and MDS-EB2 group. 10 cases of healthy physical examination were as healthy control group. All the samples were collected from the peripheral venous blood of the subjects. The total RNA was extracted from the peripheral blood immediately after the collection. The expression level of IRF-8 mRNA was detected by real-time fluorescence quantitative PCR after reverse transcription PCR. The average expression of each group was expressed as RQ（x±s）. Results The mean RQ values of real-time fluorescent quantitative PCR in the three groups were MDS-EB1（0.59±0.08）， MDS-EB2（0.26±0.10）， healthy control（1.20±0.26）， and there was significant difference among the three groups（P<0.01）. The expression level of IRF-8 in MDS-EB group was significantly lower than that in the healthy control group（P<0.01）， and the expression level of IRF-8 in MDS-EB2 group was lower than that in MDS-EB1 group（P<0.05）. Conclusion The expression of IRF-8 in MDS-EB decreases， indicating that IRF-8 expression is inhibited in MDS-EB. Intergroup statistical results suggest that IRF-8 expression may be related to the degree of malignancy and progression of disease.

[Key words] Interferon regulatory factor 8； Myelodysplastic syndromes with excess Blasts； Peripheral blood RNA； Reverse transcription PCR； Real-time quantitative PCR

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組源于髓系造血干細(xì)胞的克隆性疾病。根據(jù)WHO 2016年出版的診斷指南，MDS目前主要有8種亞型[1]，其中病情程度較為嚴(yán)重的亞型是骨髓增生異常綜合征伴原始細(xì)胞增多（MDS-EB）。MDS-EB占所有MDS亞型中發(fā)病的34.2%[2]。MDS-EB的骨髓原始細(xì)胞數(shù)目可達(dá)到5%～19%，根據(jù)MDS國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）的評(píng)價(jià)，MDS-EB一般可劃分為中?；蚋呶?，平均轉(zhuǎn)白率接近40%[3]，其發(fā)病及轉(zhuǎn)白過(guò)程中，可存在多種基因位點(diǎn)的突變和相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)沉默，但其機(jī)制尚不明確。

干擾素調(diào)節(jié)因子（interferon regulatory factor，IRF）是一種具有抗病毒、抗腫瘤、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等多種功能的細(xì)胞因子[4]，IRF-8是其重要的家族成員之一，在腫瘤發(fā)病以及抗腫瘤相關(guān)免疫中具有重要作用[5，6]。在血液腫瘤方面，IRF-8表達(dá)缺失是慢性髓細(xì)胞性白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）發(fā)病的重要分子事件，大多數(shù)CML患者的IRF-8 mRNA表達(dá)嚴(yán)重缺乏[7]。而同樣作為血液腫瘤疾病的MDS-EB，目前還未有與IRF-8表達(dá)相關(guān)的研究報(bào)道。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年12月～2016年12月收集浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科住院的MDS-EB患者20例作為研究對(duì)象，并根據(jù)臨床資料分為MDS-EB1組和MDS-EB2組。MDS-EB1組樣本來(lái)自臨床確診的MDS-EB1患者，骨髓報(bào)告提示原始細(xì)胞數(shù)>5%且<10%。MDS-EB2組樣本來(lái)自臨床確診的MDS-EB2患者，骨髓報(bào)告提示原始細(xì)胞數(shù)>10%且<20%。另收集10例健康樣本作為健康對(duì)照組，標(biāo)本來(lái)自我院健康體檢人群。所有入選者均簽署知情同意書。20例MDS-EB患者及10例健康對(duì)照組均依據(jù)受試者臨床特征、外周血象、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)等進(jìn)行統(tǒng)一分組編號(hào)。臨床特點(diǎn)見(jiàn)表1、2。

1.2方法

采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法測(cè)定外周血單個(gè)核細(xì)胞IRF-8 mRNA的表達(dá)水平。

1.2.1總RNA抽提 使用肝素抗凝管采集新鮮外周血，自然沉淀后收集上清液，1000 rpm離心15 min，分裝上清，-80℃凍存。沉淀后的細(xì)胞部分以PBS洗滌，F(xiàn)icoll分離外周血單個(gè)核細(xì)胞后，迅速進(jìn)行總RNA抽提。

1.2.2 OD260/OD280 抽提總RNA后，取2 μL總RNA樣品，測(cè)定260 nm、280 nm的吸光值，計(jì)算OD260/OD280，測(cè)定其純度和濃度。

1.2.3 IRF-8的相對(duì)表達(dá)量 使用SYBR熒光染料試劑盒對(duì)樣本進(jìn)行定量分析，每個(gè)樣本重復(fù)3次。引物由上海生工生物技術(shù)公司合成。IRF-8引物序列：上游引物5-TTGTTGCCAGGAAGATTAG-3，下游引物5-CAAAGGAGAAAGGAGGACA-3。計(jì)算機(jī)自動(dòng)Ct分析法獲得各個(gè)反應(yīng)孔的Ct值，計(jì)算不同樣本的平均Ct值，應(yīng)用△△Ct法計(jì)算表達(dá)量。IRF-8用內(nèi)參基因GAPDH進(jìn)行校正，應(yīng)用Step One Plus 2.2.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，根據(jù)公式2-△△Ct（RQ）計(jì)算IRF-8的相對(duì)表達(dá)量。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用方差分析，再采用LSD-t檢驗(yàn)行兩兩比較，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 總RNA提取濃度檢測(cè)

對(duì)30個(gè)標(biāo)本進(jìn)行總RNA提取后進(jìn)行濃度測(cè)定，各組平均濃度分別為MDS-EB1組（642±199）ng/μL，MDS-EB2組（495±110）ng/μL，健康對(duì)照組（514±88）ng/μL，具體數(shù)值見(jiàn)表3。各標(biāo)本濃度符合進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)要求。

2.2實(shí)時(shí)熒光定量PCR結(jié)果

通過(guò)對(duì)三組樣品進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)，用內(nèi)參基因GAPDH對(duì)結(jié)果進(jìn)行校正。檢測(cè)結(jié)果平均RQ值：MDS-EB1組（0.59±0.08），MDS-EB2組（0.26±0.10），健康對(duì)照組（1.20±0.26），具體數(shù)值及表達(dá)水平見(jiàn)表4和圖1。

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)三組數(shù)據(jù)進(jìn)行成對(duì)樣本檢驗(yàn)，三組實(shí)驗(yàn)樣本間表達(dá)量存在顯著差異（P<0.01）。MDS-EB1組及MDS-EB2組的平均IRF-8表達(dá)水平均顯著低于健康對(duì)照組（P<0.05），且MDS-EB2組的平均表達(dá)水平顯著低于MDS-EB1組（P<0.05）。

3討論

迄今為止，對(duì)于MDS發(fā)病及其演變機(jī)制尚無(wú)明確定論，但一般認(rèn)為骨髓免疫異常、基因水平改變、遺傳學(xué)異常和細(xì)胞凋亡過(guò)度等是導(dǎo)致MDS骨髓造血干細(xì)胞克隆性病變的四大重要因素。近年來(lái)隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于MDS的分子診斷研究已經(jīng)逐漸成為熱點(diǎn)，在WHO最新出版的2016年MDS診斷指南中，提及了9種在MDS中80%～90%常見(jiàn)基因異常，包括SF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A、RUNX1、U2AF1、TP53和EZH2[1]。其中，SF3B1作為骨髓增生異常綜合征伴環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞增多（myelodysplastic syndrome with ring sideroblast，MDS-RS）非常重要的一個(gè)分子突變位點(diǎn)，對(duì)于疾病的診治具有重要意義[8]。但另一方面，與其他血液腫瘤不同，目前臨床上反應(yīng)MDS療效的生物標(biāo)記物還非常有限[9]，尤其在MDS-EB這一亞型方面。

IRF-8是IFN-γ調(diào)控因子家族的成員，對(duì)于髓系細(xì)胞生成非常重要[10]，其作為IFN-γ/STAT1信號(hào)通路的關(guān)鍵分子，參與JAK/STAT的調(diào)控過(guò)程[11]，并介導(dǎo)Fas、Bax、FLIP、JAK1和STAT1的表達(dá)實(shí)現(xiàn)實(shí)體瘤細(xì)胞凋亡[12，13]。Watanabe T等[14]也在IRF-/-的小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，IRF-8在調(diào)節(jié)髓細(xì)胞生成、發(fā)展分化及生長(zhǎng)過(guò)程中起著重要的決定性作用。另外也證實(shí)了IRF-8在急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）、CML中的腫瘤抑制功能，恢復(fù)IRF-8的表達(dá)可拮抗Bcr/Abl的致瘤性作用[15]。

本研究將IRF-8運(yùn)用到MDS-EB中，通過(guò)檢測(cè)其mRNA的表達(dá)水平分析IRF-8的表達(dá)是否異常。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示相較于健康對(duì)照組，MDS-EB組的表達(dá)水平顯著降低，表明IRF-8在MDS-EB發(fā)病過(guò)程中表達(dá)受到明顯抑制，提示IRF-8可能是一種MDS-EB的抑制基因，對(duì)MDS-EB發(fā)病具有抑制作用。另外MDS-EB組間對(duì)比顯示MDS-EB2中IRF-8的表達(dá)水平比MDS-EB1更低，這可能與IRF-8調(diào)節(jié)骨髓細(xì)胞生成、促進(jìn)髓細(xì)胞分化成熟的作用有關(guān)[16]。因此IRF-8的表達(dá)抑制可能會(huì)造成骨髓細(xì)胞的成熟障礙，從而導(dǎo)致原始細(xì)胞數(shù)量增加，而原始細(xì)胞數(shù)量的增加與MDS-EB的發(fā)病和轉(zhuǎn)白都具有密切關(guān)聯(lián)，提示IRF-8的表達(dá)水平對(duì)于MDS-EB的疾病進(jìn)展具有重要提示作用。

本研究中發(fā)現(xiàn)IRF-8在MDS-EB中表達(dá)存在抑制，而這種抑制可能涉及多種分子機(jī)制，并且與腫瘤的發(fā)病發(fā)展相關(guān)。在一些實(shí)體瘤中，異常甲基化是腫瘤發(fā)病的重要原因之一，實(shí)驗(yàn)研究表明，鼻咽癌和消化道腫瘤中，IRF-8啟動(dòng)子的異常甲基化會(huì)導(dǎo)致IRF-8表達(dá)抑制[17]，在腎細(xì)胞癌（RCC）中IRF-8作為功能性腫瘤抑制因子也經(jīng)常發(fā)生甲基化[18]，而婁曄等[19]發(fā)現(xiàn)MDS-EB存在高甲基化狀態(tài)，這可能與IRF-8的表達(dá)抑制相關(guān)。當(dāng)然除甲基化外，組蛋白修飾等表觀遺傳機(jī)制也參與IRF-8的抑制表達(dá)。Banik等[20]研究發(fā)現(xiàn)IRF-8對(duì)組蛋白脫乙酰酶抑制劑的抗腫瘤活性具有重要作用，并且確認(rèn)了IRF-8-MMP3新的腫瘤發(fā)病機(jī)制。Wonyong Lee等[21]研究表明甲基化試劑聯(lián)合組蛋白脫乙酰酶抑制劑才能恢復(fù)IRF-8 mRNA水平的表達(dá)，這說(shuō)明多種IRF-8的抑制機(jī)制可能存在多種控制中心。而在對(duì)IRF8-/-的小鼠模型恢復(fù)IRF-8表達(dá)能力后，證實(shí)IRF-8對(duì)AML和CML具有腫瘤抑制功能。因此，IRF-8對(duì)于MDS-EB也可能具有重要的抑制作用。

目前，一些腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)研究主要用于抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，從而達(dá)到緩解疾病的效果。如華蟾素就具有體內(nèi)外抑制人胰腺癌細(xì)胞增殖作用[22]，而基于多信號(hào)通路報(bào)告基因?qū)τ谶@類藥物抑制腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制研究具有重要作用。IRF-8作為多種細(xì)胞信號(hào)通路當(dāng)中的關(guān)鍵分子，其表達(dá)和抑制對(duì)于腫瘤進(jìn)展及藥物療效都具有重要的提示意義。因此進(jìn)一步研究IRF-8的分子機(jī)制不僅能對(duì)MDS-EB的靶向治療奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，還能對(duì)于華蟾素等腫瘤抑制藥物在抑制腫瘤過(guò)程中的分子作用機(jī)制提供研究?jī)r(jià)值。

另一方面，在MDS-EB的發(fā)病機(jī)制上，除遺傳學(xué)異常以外，骨髓免疫異常也被認(rèn)為是MDS-EB發(fā)病的一個(gè)重要原因。而骨髓免疫異常也是免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少癥（immuno-related pancytopenia，IRP）的主要發(fā)病原因。這兩種疾病都具有骨髓造血異常、貧血等相似的臨床癥狀，因此在臨床鑒別上具有一定難度。IRP的發(fā)病機(jī)制一般認(rèn)為與T淋巴細(xì)胞的調(diào)控異常有關(guān)，并伴有TH1、TH2、TH17陽(yáng)性細(xì)胞比例異常[23，24]。而IRF-8在T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞的誘導(dǎo)分化上具有重要作用[25-28]，并且具有抑制Th17細(xì)胞分化的作用。所以，IRF-8不僅在MDS-EB中存在異常表達(dá)，也可能在IRP中也有異常表達(dá)，因此進(jìn)一步研究IRF-8的作用與功能，對(duì)于這兩種疾病發(fā)病機(jī)制的研究和鑒別均具有重要價(jià)值。

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（收稿日期：2017-02-05）