張 莎 陳自平 杜文軍 熊宏超 徐昌青

·臨床研究與應(yīng)用·

DNA修復(fù)基因XPD XPC XRCC4基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)聯(lián)性研究*

張 莎①陳自平①杜文軍①熊宏超②徐昌青①

目的：探討DNA修復(fù)基因XPD rs13181（codon751A/C，Lys751Gln）、rs238406（codon156C/A，Arg156Arg）、XPC rs2279017（i11C/A）和XRCC4 rs3734091（codon247T/C，Ala247Ser）的單核苷酸多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系。方法：采用TaqMan技術(shù)對(duì)2013年4月至2016年1月北京腫瘤醫(yī)院收治的338例結(jié)直腸癌患者（病例組）和315例健康者（對(duì)照組）進(jìn)行多態(tài)位點(diǎn)基因型的檢測(cè)。結(jié)果：XPD rs13181基因型GT和等位基因G增加個(gè)體結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（GT＞TT，adjusted OR=1.69，95%CI：1.15～2.47，P= 0.007；G＞T，adjusted OR=1.77，95%CI：1.19～2.64，P=0.005）；XRCC4 rs3734091基因型GT和等位基因T增加個(gè)體結(jié)直腸癌的易感性（GT＞GG，adjusted OR=9.02，95%CI：5.61～14.50，P＜0.001；T＞G，adjusted OR=4.06，95%CI：2.49～6.61，P＜0.001）；XPD rs13181和rs238406的單倍體型GT顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（adjusted OR=0.39，95%CI：0.18～0.85，P=0.018）。XPCrs2279017等位基因G和XRCC4 rs3734091等位基因T的聯(lián)合效應(yīng)（adjusted OR=28.43，95%CI：6.85～117.95，P＜0.001）以及XPD rs13181等位基因G和XRCC4 rs3734091等位基因T的聯(lián)合效應(yīng)（adjusted OR=10.24，95%CI：4.69～22.35，P＜0.001）顯著增加個(gè)體結(jié)直腸癌的易感性。結(jié)論：XPD rs13181和XRCC4 rs3734091位點(diǎn)的多態(tài)性與結(jié)直腸癌的易感性相關(guān)。

XPDXPCXRCC4單核苷酸多態(tài)性結(jié)直腸癌TaqMan技術(shù)

結(jié)直腸癌發(fā)病率在全球居第3位［1］，在中國(guó)居第4位，且發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)［2］。多項(xiàng)研究表明，結(jié)直腸癌家族史患者的結(jié)直腸癌發(fā)病率較高［3-5］，因此，基因方面的影響不容忽視。DNA修復(fù)基因?qū)τ诜乐笵NA雙鏈突變起著至關(guān)重要的作用。DNA修復(fù)基因的單核苷酸多態(tài)性可能會(huì)影響DNA修復(fù)基因的修復(fù)能力，使其不能及時(shí)修復(fù)在DNA復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生的突變，并最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。有研究表明，DNA的修復(fù)能力在多種癌癥患者中降低，其中包括結(jié)直腸癌［6］。DNA的修復(fù)能力部分存在于DNA修復(fù)系統(tǒng)的管家基因中，包括XPD、XPC和XRCC4等。因此，DNA修復(fù)基因XPD、XPC、XRCC4的單核苷酸多態(tài)性可能是導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的原因之一。

XPD基因，也被稱(chēng)為ERCC2（excision repair crosscomplementation rodent repair deficiency group 2），位于第19號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上，包含23個(gè)外顯子［7］，參與核苷酸切除修復(fù)（NER）。XPD基因編碼一種依賴(lài)ATP的5'→3'解螺旋酶，是基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子IIH（TFIIH）的亞單位［8］。TFIIH復(fù)合體負(fù)責(zé)調(diào)控NER修復(fù)機(jī)制的精確性［9］。作為T(mén)FIIH復(fù)合體的一部分，XPD主要有核苷酸切除修復(fù)和基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄兩個(gè)作用［10］。XPC基因位于第3號(hào)染色體的長(zhǎng)臂，包含16個(gè)外顯子和15個(gè)內(nèi)含子［11］。XPC與HR23B形成的XPC-HR23B復(fù)合體主要參與修復(fù)早期對(duì)DNA損傷的識(shí)別以及修復(fù)的啟動(dòng)，是NER通路的限速步驟［12］。XRCC4位于第5號(hào)染色體上，通過(guò)非同源末端連接（NHEJ）來(lái)修復(fù)受損的DNA雙鏈。在NHEJ修復(fù)通路中，DNA損傷末端與被XRCC5和XRCC6蛋白異二聚體（KU70/80）激活的DNA依賴(lài)蛋白酶（DNA-PKcs）結(jié)合［13］，隨后LIG4-XRCC4異二聚體完成最終的末端再連接，XRCC4是連接LIG4和DNA-PKcs的核心磷蛋白，穩(wěn)定并促進(jìn)LIG4的活性［14］。

有研究報(bào)道XPD基因多態(tài)性與包括非小細(xì)胞肺癌、食管鱗癌、胃癌、膀胱癌等［15-20］的易感性關(guān)系尚無(wú)一致結(jié)論。多態(tài)性對(duì)腫瘤易感性的微弱影響和種族差異性可能對(duì)研究結(jié)果有所影響。因此，需要更多的研究加以證實(shí)。另外，與一個(gè)SNP位點(diǎn)的多態(tài)性產(chǎn)生的效應(yīng)相比，多個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性的聯(lián)合效應(yīng)對(duì)癌癥易感性的影響更顯著［21］。

本研究選取XPD rs13181、rs238406，XPC rs2279017和XRCC4 rs3734091四個(gè)位點(diǎn)，采用TaqMan技術(shù)檢測(cè)上述位點(diǎn)的基因型，并分析其單核苷酸多態(tài)性及其聯(lián)合效應(yīng)對(duì)結(jié)直腸癌易感性的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年4月至2016年1月在北京腫瘤醫(yī)院住院的結(jié)直腸癌患者338例（病例組），所有患者均經(jīng)過(guò)病理組織學(xué)檢查確診為結(jié)直腸腺癌，并排除其他惡性腫瘤病史。臨床資料不完整及已經(jīng)過(guò)化療和放療的患者均已剔除。年齡、性別、吸煙及飲酒史等人口學(xué)資料均從病歷資料中獲得。對(duì)照組為315例于北京腫瘤醫(yī)院同時(shí)期健康體檢者。

1.2 方法

DNA提取和基因型檢測(cè)抽取5 mL外周血于EDTA抗凝管中，4℃短期保存，采用DNeasy?Blood& Tissue Kit（250）（購(gòu)自上海玉博生物科技有限公司）試劑盒提取全基因組DNA，-80℃冰箱長(zhǎng)期保存。采用TaqMan基因型檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)XPD rs13181、rs238406，XPC rs2279017及XRCC4 rs3734091多態(tài)性位點(diǎn)基因型。在Agilent Mx3005P QPCR系統(tǒng)中按照說(shuō)明書(shū)（購(gòu)自德國(guó)Agilent Technologies公司）進(jìn)行檢測(cè)。引物和探針均由Applied Biosystems設(shè)計(jì)。熱循環(huán)條件為：95℃10 min、95℃30 s、60℃1 min共40個(gè)循環(huán)。采用Agilent Mx3005P QPCR系統(tǒng)進(jìn)行熒光信號(hào)的實(shí)時(shí)探測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用Stata 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。用擬合優(yōu)度χ2檢驗(yàn)檢測(cè)每個(gè)位點(diǎn)的基因型頻率是否符合Har?dy-Weinberg平衡定律。用PHASE軟件構(gòu)建單倍體型并計(jì)算單倍體型頻率。運(yùn)用Logistic回歸模型計(jì)算比值比（crude ORs）和95%的可信區(qū)間（95%CIs）來(lái)分析基因型、等位基因及單倍體型與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)聯(lián)性。校正了年齡、性別、吸煙、飲酒等因素的調(diào)整比值比（adjusted ORs）以及95%的可信區(qū)間（95%CIs）采用1 000次取樣（1 000 resamples）［22］的方法獲得。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1XPD、XPC、XRCC4基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)聯(lián)性分析

XPD rs13181、rs238406，XPC rs2279017和XRCC4 rs3734091位點(diǎn)基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律（P＞0.05）。XPD rs13181位點(diǎn)基因型GT增加了結(jié)直腸癌易感性（GT＞TT，adjusted OR=1.69，95%CI：1.159～2.47，P=0.007）；攜帶等位基因G的個(gè)體患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)約為非攜帶者的2倍（G＞T，adjusted OR=1.77，95% CI：1.19～2.64，P=0.005）。XRCC4 rs3734091位點(diǎn)基因型GT和等位基因T明顯增加個(gè)體患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)（GT＞GG，adjusted OR=9.02，95%CI：5.61～14.50，P＜0.001；T＞G，adjusted OR=4.06，95%CI：2.49～6.61，P＜0.001）。XPD rs238406和XPC rs2279017位點(diǎn)基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性無(wú)顯著相關(guān)性（表1）。

2.2 單倍體型與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)聯(lián)性分析

根據(jù)XPD rs238406 and rs13181位點(diǎn)基因型，共構(gòu)建出四種單倍體型。攜帶單倍體型GT的個(gè)體患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低（adjusted OR=0.39，95%CI：0.18～0.85，P=0.018，表2、3）。

表1XPD、XPC、XRCC4基因多態(tài)性位點(diǎn)基因型與等位基因分布及其與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)聯(lián)性分析Table1 Distribution of XPD,XPC,and XRCC4 polymorphisms and CRC risk

表2 XPDrs238406和rs13181位點(diǎn)單倍體型頻率分布Table2 Haplotype frequencies of XPD in patients and controls

2.3 XPD、XPC、XRCC4基因的聯(lián)合效應(yīng)與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)聯(lián)性分析

根據(jù)基因型頻率分布情況，將XPD rs13181和XPC rs2279017位點(diǎn)的等位基因T與XRCC4 rs3734091位點(diǎn)的等位基因G作為無(wú)風(fēng)險(xiǎn)參考對(duì)象，本研究中，由于沒(méi)有研究對(duì)象在XPDrs13181、XPCrs2279017、XRCC 4rs3734091位點(diǎn)同時(shí)存在這三種等位基因，因此進(jìn)行基因的兩兩關(guān)聯(lián)比較。結(jié)果表明同時(shí)在XPC rs2279017位點(diǎn)含有等位基因G和在XRCC4 rs3734091位點(diǎn)含有等位基因T的個(gè)體患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（adjusted OR=28.43，95%CI：6.85～117.95，P＜0.001）。同樣，同時(shí)在XPD rs13181位點(diǎn)含有等位基因G和在XRCC4 rs3734091位點(diǎn)含有等位基因T的個(gè)體患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（adjusted OR=10.24，95%CI：4.69～22.35，P＜0.001，表4）。

表3 XPD rs238406和rs13181單倍體型分布與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)聯(lián)性分析Table3 Association between XPD haplotypes and CRC risk

表4 XPD、XPC、XRCC4基因多態(tài)性的聯(lián)合效應(yīng)與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)聯(lián)性分析Table4 Combined effects of XPD,XPC,and XRCC 4 and CRC risk

3 討論

全球結(jié)直腸癌的發(fā)病率在男性中居第3位，女性中居第2位，雖然發(fā)展中國(guó)家結(jié)直腸癌的發(fā)病率低于發(fā)達(dá)國(guó)家［23］，但結(jié)直腸癌在中國(guó)的發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢(shì)［24］。結(jié)直腸癌的發(fā)生與飲食習(xí)慣、環(huán)境、遺傳等因素有關(guān)，但最終取決于機(jī)體對(duì)腫瘤的易感性。DNA修復(fù)基因的基因多態(tài)性可能會(huì)影響其所編碼的蛋白的結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)，從而無(wú)法及時(shí)識(shí)別并修復(fù)突變的DNA，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生。

本研究結(jié)果表明，XPD rs13181位點(diǎn)的基因型GT及等位基因G增加個(gè)體結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。XPD rs13181位點(diǎn)堿基T→G的顛換會(huì)導(dǎo)致氨基酸序列中賴(lài)氨酸被谷氨酸替換，引起氨基酸序列的改變，從而影響螺旋酶的活性［9］。這種改變可能會(huì)減弱XPD的修復(fù)能力，使其不能及時(shí)修復(fù)突變的DNA而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。Chang等［25］的研究未發(fā)現(xiàn)XPD rs13181基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性相關(guān)，與本研究結(jié)果不一致?？赡芘c以下因素有關(guān)：1）該研究以中國(guó)臺(tái)灣人群為研究對(duì)象，本研究的研究對(duì)象為中國(guó)內(nèi)地人群，不同人群在生活環(huán)境、飲食習(xí)慣、遺傳因素等方面存在差異，基因-環(huán)境、基因-基因的交互作用共同影響著癌癥的發(fā)生和發(fā)展。2）兩個(gè)研究均為以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例-對(duì)照研究，存在選擇偏倚也可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的不一致。因此，需要多中心及更大樣本量的研究加以證實(shí)。

本研究發(fā)現(xiàn)，XPC rs2279017位點(diǎn)基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性無(wú)顯著相關(guān)性。XPC-HR23B主要參與早期損傷的探測(cè)及使NER修復(fù)通路中的其他功能分子聚集在受損的DNA部位［26］。XPC rs2279017位點(diǎn)基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性無(wú)顯著相關(guān)，可能是因?yàn)閄PC rs2279017位點(diǎn)位于內(nèi)含子區(qū)域，堿基的改變不會(huì)直接引起氨基酸序列的變化，進(jìn)而不會(huì)影響XPC蛋白的功能。Gil等［27］在一個(gè)相對(duì)較大的樣本中研究XPC rs2279017位點(diǎn)基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)兩者無(wú)顯著相關(guān)性，與本研究得出的結(jié)論一致。

本研究表明，XRCC4 rs3734091位點(diǎn)的基因型GT能增加個(gè)體患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。攜帶等位基因T的個(gè)體患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)為非攜帶者的4倍。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)XRCC4的損傷會(huì)引起機(jī)體對(duì)放射線高敏感、V（D）J基因重排的缺失以及染色體不穩(wěn)定［28］。實(shí)驗(yàn)表明，小鼠XRCC4的缺失能引起大量的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡進(jìn)而引起胚胎死亡，并且XRCC4與p53在調(diào)控細(xì)胞凋亡過(guò)程中相互影響，這些證據(jù)都表明XRCC4在保持基因組穩(wěn)定及腫瘤抑制中起著至關(guān)重要的作用［29］。

本研究單倍體型的分析表明，XPD rs238406和rs13181位點(diǎn)的單倍體型GT可降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前，關(guān)于XPD rs238406和rs13181位點(diǎn)的單倍體型與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系尚缺乏報(bào)道。Zhao等［30］在非西班牙裔白人健康人群中研究發(fā)現(xiàn)XPD rs13181，rs1799793 and rs238406三個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)構(gòu)建的單倍型能增加體外二羥環(huán)氧苯并芘（BPDE）所誘導(dǎo)的DNA加合物水平。DNA加合物被認(rèn)為與患癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，因此，該研究與本研究所得結(jié)論不一致?？赡芘c以下因素有關(guān)：1）該研究對(duì)象為健康非西班牙裔白人，不同人種在環(huán)境、生活習(xí)慣及遺傳上差異較大，可能造成結(jié)果的不一致。2）該研究為三個(gè)多態(tài)位點(diǎn)構(gòu)建的單倍型，而本研究為兩個(gè)多態(tài)位點(diǎn)構(gòu)建的單倍型。3）該研究探討的是單倍型與體外化學(xué)物所誘導(dǎo)的DNA加合物水平的關(guān)系，并沒(méi)有直接對(duì)單倍型與癌癥易感性的關(guān)系進(jìn)行研究，雖然DNA加合物被認(rèn)為與患癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但兩者不能等同。

同時(shí)攜帶XPC rs2279017位點(diǎn)等位基因G和XRCC4 rs3734091位點(diǎn)等位基因T或XPD rs13181等位基因G和XRCC4 rs3734091位點(diǎn)等位基因T的個(gè)體結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，表明基因-基因的聯(lián)合效應(yīng)在分析基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的相關(guān)分析中具有顯著作用。本研究將XPD、XPC和XRCC4的聯(lián)合效應(yīng)與結(jié)直腸癌的易感性關(guān)系進(jìn)行分析，以期為結(jié)直腸癌的早期診斷提供新的標(biāo)志物。

綜上所述，XPD rs13181位點(diǎn)基因型GT和等位基因G與XRCC4 rs3734091位點(diǎn)基因型GT和等位基因T增加結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，攜帶這些基因型和等位基因的個(gè)體應(yīng)定期進(jìn)行消化道內(nèi)鏡的檢查，以實(shí)現(xiàn)對(duì)結(jié)直腸癌的早診早治，提高患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

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（2016‐12‐01收稿）

（2017‐03‐07修回）

（編輯：武斌校對(duì)：楊紅欣）

Genetic polymorphisms of DNA repair genes XPD,XPC,and XRCC4 in relation to colorectal cancer susceptibility

Sha ZHANG1,Ziping CHEN1,Wenjun DU1,Hongchao XIONG2,Changqing XU1

1Department of Gastroenterology,Shandong Provincial Qianfoshan Hospital,Shandong University,Jinan 250014,China;2Department of Thoracic Surgery,Beijing Cancer Hospital,Beijing 100142,China

Ziping CHEN;E‐mail:chenzipingqy@163.com

Objective:To investigate the association of XPD rs13181(codon751A/C,Lys751Gln),rs238406(codon156C/A,Arg156Arg), XPC rs2279017(i11C/A),and XRCC4 rs3734091(codon247T/C,Ala247Ser)polymorphisms with colorectal cancer(CRC)susceptibility. Methods:A total of 338 patients with CRC who were treated at the Beijing Cancer Hospital from April 2013 to January 2016(case group)and 315 healthy controls(control group)were genotyped using TaqMan technology.Results:The genotype GT and G alleles of XPD rs13181 increased the risk of CRC(GT＞TT,adjusted OR=1.69,95%CI=1.15‐2.47,P=0.007;G＞T,adjusted OR=1.77,95%CI=1.19‐2.64, P=0.005).The genotype GT and T alleles of XRCC4 rs3734091 increased the susceptibility of CRC(GT＞GG,adjusted OR=9.02,95%CI= 5.61‐14.50,P＜0.001;T＞G,adjusted OR=4.06,95%CI=2.49‐6.61,P＜0.001).Analyses of XPD rs13181 and rs238406 indicated that the haplotype GT significantly decreased the risk of CRC(adjusted OR=0.39,95%CI=0.18‐0.85,P=0.018).Moreover,the combinations of the XPC rs2279017 G allele and the XRCC4 rs3734091 T allele(adjusted OR=28.43,95%CI=6.85‐117.95,P＜0.001)and the XPD rs13181 G allele and the XRCC4 rs3734091 T allele(adjusted OR=10.24,95%CI=4.69‐22.35,P＜0.001)exhibited significantly increased CRC risk. Conclusion:The polymorphisms of XPD rs13181 and XRCC4 rs3734091 increased the risk of CRC.

XPD,XPC,XRCC4,single‐nucleotide polymorphism,colorectal cancer,TaqMan technology

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.08.385

張莎專(zhuān)業(yè)方向?yàn)橄到y(tǒng)腫瘤標(biāo)志物的研究等。E-mail：zhangshagz123@126.com

①山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院消化內(nèi)科（濟(jì)南市250014）；②北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸外科*本文課題受山東省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2013G0021823）資助

陳自平chenzipingqy@163.com

This work was supported by the Program of Shandong Province Science and Technology Development Plans(No.2013G0021823)