黨 瑩 孫紅軍 林瑜亮 綜述 荔志云 審校

·綜述·

外泌體與肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

黨 瑩 孫紅軍 林瑜亮 綜述 荔志云 審校

外泌體（extracellular vesicles，EVs）是各類細(xì)胞（尤其是腫瘤細(xì)胞）釋放的一種能介導(dǎo)遺傳物質(zhì)傳遞的磷脂雙層膜的囊泡樣小體。外泌體中含有受體、蛋白質(zhì)和核酸，具有攜帶腫瘤遺傳物質(zhì)，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤血管生成及介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移等功能。目前研究發(fā)現(xiàn)外泌體與肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤關(guān)系密切。外泌體介導(dǎo)的肺癌腦轉(zhuǎn)移主要包括調(diào)節(jié)腦部預(yù)轉(zhuǎn)移巢微環(huán)境，破壞血腦屏障，調(diào)節(jié)瘤細(xì)胞病理特征等過程。外泌體與肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤關(guān)系的研究為肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生發(fā)展、臨床診斷和治療研究提供了更多分子靶點(diǎn)。

肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤外泌體轉(zhuǎn)移巢轉(zhuǎn)移機(jī)制靶向治療

肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤是臨床最常見的腦轉(zhuǎn)移瘤，約占腦轉(zhuǎn)移瘤的19.9%［1］，其中首診的肺癌患者中約10%，在肺癌治療的進(jìn)程中約40%患者繼發(fā)腦轉(zhuǎn)移。肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后較差，其中位生存期為4～5個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)外泌體（extracellular vesicles，EVs）在調(diào)節(jié)腦部預(yù)轉(zhuǎn)移巢微環(huán)境、破壞血腦屏障、調(diào)節(jié)瘤細(xì)胞病理學(xué)等過程中起著重要作用［2］。因此，EVs在肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵性作用，其相關(guān)分子標(biāo)記物可為肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷提供重要信息，是肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的潛在治療靶點(diǎn)。本文將對(duì)EVs與肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 外泌體

EVs具有脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)，直徑為30～100 nm［3］；EVs中含有細(xì)胞特異性的蛋白、脂質(zhì)和核酸，能作為信號(hào)分子靶向特定細(xì)胞并改變其細(xì)胞功能，尤其在腫瘤轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著重要作用。由于EVs含有原癌細(xì)胞遺傳物質(zhì)，且表面含有特異性受體結(jié)構(gòu)，可特異性地與特定組織細(xì)胞結(jié)合后發(fā)生融合，并使其獲得癌細(xì)胞特性［4］。

2 肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤

原發(fā)性肺癌細(xì)胞是肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的起源細(xì)胞，病灶通常位于灰質(zhì)和白質(zhì)的交界處，高達(dá)65%的肺癌患者最終將發(fā)展為腦轉(zhuǎn)移瘤［5］。肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者治療預(yù)后極差，未經(jīng)治療患者的中位生存時(shí)間僅1～2個(gè)月。肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的主要臨床癥狀是神經(jīng)癥狀，包括局灶性神經(jīng)系統(tǒng)的變化和一般繼發(fā)性顱內(nèi)壓增高的癥狀，表現(xiàn)為頭痛、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作、語音障礙等，其相關(guān)的癥狀與轉(zhuǎn)移灶的位置和轉(zhuǎn)移程度有關(guān)。肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤最主要的診斷方式首選增強(qiáng)MRI，另外非增強(qiáng)MRI或CT主要用于顱內(nèi)的轉(zhuǎn)移瘤的鑒別診斷，病灶通常為顱內(nèi)多發(fā)，位于灰質(zhì)和白質(zhì)的交界處，病變周圍伴有大量血管源性水腫帶；如果診斷仍有疑問，應(yīng)考慮活檢。目前肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括最大程度接受全腦放療（EGFR抑制劑±WBRT）和化療，其總體中位生存期為3～5個(gè)月［6］。

3 EVs與肺癌腦轉(zhuǎn)移性的關(guān)系

肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生發(fā)展是多機(jī)制、多環(huán)節(jié)、多步驟的過程，其中EVs介導(dǎo)的機(jī)制是目前研究較多，也是較重要的機(jī)制之一。EVs介導(dǎo)的肺癌腦轉(zhuǎn)移環(huán)節(jié)主要包括肺癌細(xì)胞外泌體的合成、分泌，EVs進(jìn)入肺間質(zhì)、體循環(huán)，并促使腦組織預(yù)轉(zhuǎn)移巢的形成（圖1）。［7］

圖1 EVs介導(dǎo)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的途徑［7］Figure1 The pathway of cancer cell metastasis mediated by extracellular vesiclesr［7］

3.1 破壞血腦屏障

血腦屏障是限制生物大分子被動(dòng)擴(kuò)散的天然屏障，因此肺癌腦轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是破壞血腦屏障。目前研究發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞及EVs能通過血腦屏障，其具體的分子機(jī)制仍然不清楚。Tominaga等［8］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤來源的EVs識(shí)別并結(jié)合至血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)的變化來改變血腦屏障通透性，并促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，EVs中的miRNA-181c通過下調(diào)3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶（PDPK1），PDPK1進(jìn)一步降解導(dǎo)致絲切蛋白（cofilin）的磷酸化的下調(diào)，導(dǎo)致活性絲切蛋白誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白的下調(diào)［8］；另外Zhou等［9］研究發(fā)現(xiàn)，肺癌細(xì)胞來源的EVs中miRNA-105下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白-1（ZO-1）；上述兩種機(jī)制共同解離血腦屏障血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致血腦屏障破壞。

3.2 EVs調(diào)節(jié)腦部預(yù)轉(zhuǎn)移巢微環(huán)境

目前研究證明，EVs在調(diào)節(jié)癌細(xì)胞和微環(huán)境相互作用方面起著重要作用。EVs是介導(dǎo)肺癌腦轉(zhuǎn)移巢微環(huán)境中瘤細(xì)胞間信號(hào)交流，也是促進(jìn)癌細(xì)胞進(jìn)展的重要介質(zhì)之一［10］。另外，癌細(xì)胞分泌的EVs進(jìn)入轉(zhuǎn)移巢微環(huán)境中，誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞向腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞分化并形成腫瘤血管［11］，同時(shí)對(duì)轉(zhuǎn)移巢微環(huán)境進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。

3.2.1 EVs調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移巢基質(zhì)細(xì)胞原發(fā)腫瘤細(xì)胞的EVs進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)預(yù)轉(zhuǎn)移巢，調(diào)節(jié)并重塑預(yù)轉(zhuǎn)移巢中基質(zhì)細(xì)胞及基質(zhì)形成轉(zhuǎn)移巢，最終誘導(dǎo)癌細(xì)胞到微環(huán)境形成轉(zhuǎn)移病灶。EVs對(duì)轉(zhuǎn)移巢基質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)在轉(zhuǎn)移病灶形成過程中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，含microRNA-494和microRNA-542-3p的EVs可上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2、MMP3、MMP9等，降解并重塑預(yù)轉(zhuǎn)移巢基質(zhì)微環(huán)境［12］。EVs含有基質(zhì)金屬蛋白酶，進(jìn)入預(yù)轉(zhuǎn)移巢并啟動(dòng)蛋白水解級(jí)聯(lián)反應(yīng)，降解細(xì)胞外基質(zhì)。Antonyak等［13］發(fā)現(xiàn)，EVs能調(diào)節(jié)正常成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，并通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶活性增強(qiáng)其生存力，其中轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶能使微環(huán)境中纖維黏連蛋白發(fā)生交聯(lián)，另外纖維黏連蛋白能提高整合素的活性和增強(qiáng)下游蛋白激酶活性（如局部黏著斑激酶）。

3.2.2 EVs誘導(dǎo)癌細(xì)胞的血管生成血管生成是腫瘤進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)之一，腫瘤血管網(wǎng)可提供瘤細(xì)胞氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。EVs有助于促進(jìn)腫瘤血管的生成。轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞分泌、釋放的EVs決定腫瘤微環(huán)境的“生態(tài)效益”。Fujita等［14］研究發(fā)現(xiàn)，肺癌干細(xì)胞分泌釋放的EVs能促進(jìn)腦部預(yù)轉(zhuǎn)移巢血管的生成。轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞分泌、釋放的含miR-210的EVs轉(zhuǎn)運(yùn)至預(yù)轉(zhuǎn)移巢微環(huán)境的內(nèi)皮細(xì)胞，并抑制特異性靶基因的表達(dá)，從而增強(qiáng)血管生成。有研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性肺腺癌細(xì)胞分泌的富含miR-210的EVs，通過下調(diào)其目標(biāo)ephrin A3促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）血管的形成［15］；同時(shí)EVs的miR-210可提供中性鞘磷脂酶2（nSMase2）與預(yù)轉(zhuǎn)移巢內(nèi)皮細(xì)胞受體效應(yīng)部分結(jié)合，激活和刺激內(nèi)皮細(xì)胞遷移，促進(jìn)血管生成，此外血管生成有助于癌細(xì)胞進(jìn)一步轉(zhuǎn)移。

3.3 EVs改變腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性

EVs所攜帶的基因在受體細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)、t-RNA以及反義RNA，進(jìn)一步調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的惡性進(jìn)展［16］。EVs可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)展。研究表明，EVs通過暴露跨膜受體激活轉(zhuǎn)移巢內(nèi)瘤細(xì)胞表面受體，使其內(nèi)含的蛋白、核酸進(jìn)入瘤細(xì)胞內(nèi)［17］，參與DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA修飾等表觀遺傳的調(diào)控，從而改變腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為。

3.3.1 EVs與癌細(xì)胞DNA修飾p53是基因組的守護(hù)者，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞監(jiān)視途徑［18］。超過50%的腫瘤中，p53發(fā)生基因突變或者丟失。EVs通過miRNA等表觀遺傳調(diào)控機(jī)制激活瘤細(xì)胞p53，增強(qiáng)p53、CAV1和CHMP4C的表達(dá)，使癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥，同時(shí)p53基因促進(jìn)TSAP6和CHMP4C等重要基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步促進(jìn)靶細(xì)胞生產(chǎn)分泌大量EVs至腫瘤微環(huán)境中［19］。因此，轉(zhuǎn)移巢內(nèi)p53及EVs的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)是觀察腫瘤進(jìn)展的重要指標(biāo)之一。

3.3.3 EVs的非編碼RNA修飾非編碼RNA根據(jù)其長度分為長鏈非編碼RNA（long noncoding RNAs，lncRNAs）和非編碼小RNA（small noncoding RNAs，sncRNAs），其中sncRNAs包括miRNAs。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者循環(huán)中含有由外泌體分泌的腫瘤相關(guān)的非編碼RNA，且性質(zhì)比較穩(wěn)定［24］，因此，非編碼RNAs可作為診斷癌癥的非侵入性的生物標(biāo)志物之一。EVs中的非編碼RNAs是促進(jìn)細(xì)胞間溝通以及改變癌癥微環(huán)境的重要介質(zhì)，EVs中l(wèi)ncRNAs和miRNA可為癌癥診斷與預(yù)后評(píng)估提供生物學(xué)信息。1）EVs通過miRNA調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境：miRNAs是非編碼小分子RNA，為22～25個(gè)核苷酸，與mRNA通過堿基配對(duì)后，引起靶mRNA的降解或翻譯抑制，以對(duì)基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后表達(dá)水平調(diào)控。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，超過50%的miRNA基因定位于腫瘤相關(guān)區(qū)域和脆性位點(diǎn)，提示miRNA與腫瘤的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞相關(guān)的miRNA是EVs的特殊類型：轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細(xì)胞的EVs釋放高水平的prominin-1，促進(jìn)了轉(zhuǎn)移的進(jìn)展［25］；轉(zhuǎn)移性胃癌，EVs中的let-7 miRNA家族選擇性的被分泌到細(xì)胞外環(huán)境中，并在進(jìn)入預(yù)轉(zhuǎn)移巢前誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)移表型［26］；敲除bsp73asml和CD44v4-v7基因的大鼠在轉(zhuǎn)移型肺腺癌中miR-494和miR-542-3p水平明顯低于過表達(dá)bsp73asml大鼠［27］；EVs中的miR-650、miR-151，miR-19b、miR-29c，和miR-151與肺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)，并刺激了肺癌轉(zhuǎn)移病灶的形成［28］。轉(zhuǎn)移巢中miR-105和miR-210破壞細(xì)胞間的緊密連接并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［29］。此外研究發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞可釋放miRNA-181c進(jìn)一步破壞血腦屏障［30］。因此EVs中與轉(zhuǎn)移相關(guān)的miRNAs被推薦用于癌癥診斷及預(yù)后的評(píng)估。2）EVs通過lncRNAs調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境：lncRNAs是長度超過200個(gè)核苷酸、100kb以內(nèi)的內(nèi)源性細(xì)胞內(nèi)RNA，且不編碼蛋白質(zhì)，主要參與基因轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控［31］。越來越多的證據(jù)表明IncRNAs與肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)EVs的miRNAs（LncRNA）是選擇性的分泌。EVs中l(wèi)ncRNA通過細(xì)胞-細(xì)胞間交流調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的微環(huán)境，一方面有利于癌細(xì)胞更好地適應(yīng)動(dòng)態(tài)變化的環(huán)境，另一方面可能會(huì)促進(jìn)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和耐藥［32］。研究發(fā)現(xiàn)來自肝癌細(xì)胞的外泌體lncRNAtuc339與腫瘤的生長、黏附以及細(xì)胞周期進(jìn)程密切相關(guān)［33］。宮頸癌和乳腺癌的EVs中l(wèi)ncRNA MALAT1［18］，與腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲相關(guān)。lncRNA-MALAT1是目前研究用于臨床上診斷非小細(xì)胞肺癌以及肺癌腦轉(zhuǎn)移的重要生物標(biāo)志物之一。

4 問題與展望

全球癌癥流行病學(xué)調(diào)查顯示：8.5%～9.6%的癌癥患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤占腦轉(zhuǎn)移瘤的19.9%［34］。非小細(xì)胞肺癌是肺癌腦轉(zhuǎn)移的主要類型，其中以肺腺癌腦轉(zhuǎn)移為主。目前對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤主要治療以手術(shù)和放療為主，以術(shù)后化療為輔助治療，尚無確切有效的治療方法。因此，研究肺癌腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)機(jī)制，進(jìn)行靶向性治療是目前治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究熱點(diǎn)。

研究證明腫瘤細(xì)胞EVs與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤，顱腦微環(huán)境的改變及其肺癌細(xì)胞EVs的定向遷移非常重要。EVs在腫瘤微環(huán)境中扮演著重要角色，直接或間接參與了腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程。肺癌細(xì)胞分泌的EVs中含有癌基因、能夠調(diào)控表觀遺傳編程分子，并脫落到腫瘤微環(huán)境以促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展［35］。EVs參與了DNA甲基化、組蛋白修飾、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控和RNA調(diào)控。EVs所傳遞的相關(guān)物質(zhì)進(jìn)一步反映了細(xì)胞的狀態(tài)，源于腫瘤細(xì)胞的EVs可能改變腫瘤并促進(jìn)腫瘤抑制基因在受體細(xì)胞中的表達(dá)。因此，體液（包括血液）中的EVs可以作為癌癥的生物標(biāo)志物，這些生物標(biāo)志物的檢測(cè)可能被用于癌癥的診斷或預(yù)后評(píng)估。Fabbri等［36］研究發(fā)現(xiàn)由肺癌細(xì)胞分泌的miR-21及miR-29a作為配體并在免疫細(xì)胞中與Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）家族成員（如鼠TLR7及人TLR8等）結(jié)合，進(jìn)一步引發(fā)由TLR介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長。此外，EVs源性miRNA也作為TLR的旁分泌激動(dòng)劑，是腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，與腫瘤免疫系統(tǒng)的信息交流和腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

EVs作為靶標(biāo)系統(tǒng)將有效推動(dòng)腫瘤醫(yī)學(xué)的發(fā)展，需深入探討EVs與肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤之間的關(guān)系，進(jìn)一步深入理解EVs結(jié)構(gòu)以及與調(diào)控蛋白之間交互作用的內(nèi)在機(jī)制。總之，越來越多EVs結(jié)構(gòu)區(qū)域和修飾方式的確定，EVs在肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤調(diào)控過程中的作用會(huì)越來越明確。隨著對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤過程中EVs的深入研究，EVs的監(jiān)測(cè)可為其易感或高危人群的篩選、臨床診斷、分子分期、預(yù)后評(píng)估、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)判斷、療效評(píng)價(jià)等提供更加有力的證據(jù)，尤其可為肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)防策略的制定和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)體系的建立提供新思路。

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（2017‐01‐20收稿）

（2017‐03‐13修回）

（編輯：楊紅欣校對(duì)：鄭莉）

Research progress on relationship between brain metastasis from lung cancer and extracellular vesicles

Ying DANG,Hongjun SUN,Yuliang LIN,Zhiyun LI

Department of Neurosurgery,Lanzhou General Hospital,Lanzhou 730050,China

Zhiyun LI;E‐mail:lizhiyun456@163.com

Extracellular vesicles(EVs)are vesicles like body of phospholipid bilayer membrane,which are able to mediate the transfer of genetic material.There are receptors,proteins and nucleic acids in the body,with carrying tumor genetic material,regulating tumor microenvironment,promoting tumor angiogenesis and mediating tumor cell metastasis.At present,it is found that there is a close re‐lationship between the secretion and the metastasis of lung cancer.The main aspects of the brain metastasis of the lung cancer medi‐ated by the exocrine body include the regulation of the microenvironment of the brain,the destruction of the blood‐brain barrier,and the regulation of tumor cell pathology.The study on the relationship between the tumor and the metastasis of lung cancer may pro‐vide more molecular targets for the development,diagnosis and treatment of lung cancer.

brain metastases from lung cancer;extracellular vesicle;metastatic niche;transfer mechanism;target therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.08.080

黨瑩專業(yè)方向?yàn)轱B內(nèi)腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：dangy052@163.com

蘭州總醫(yī)院神經(jīng)外科（蘭州市730050）

荔志云lizhiyun456@163.com