沈斐斐 徐銘益 曲 穎 董志霞 蔡曉波 宛新建 陸倫根

上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院消化科(200080)

瞬時彈性成像技術對慢性肝病肝纖維化分期診斷價值的meta分析

沈斐斐 徐銘益 曲 穎 董志霞 蔡曉波 宛新建 陸倫根*

上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院消化科(200080)

背景：早期診斷肝纖維化并對其進行正確的分期，對評估患者的預后和生存具有極為重要的意義。目的：系統(tǒng)評價瞬時彈性成像技術(TE)對慢性肝病肝纖維化分期的診斷價值。方法：系統(tǒng)檢索2001年1月—2015年12月PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，納入TE診斷慢性肝病患者肝纖維化分期的文獻，對納入文獻進行數(shù)據(jù)提取，采用診斷準確性研究的質量評價工具2(QUADAS2)行文獻質量評價，并應用Stata 12.0軟件行meta分析。結果：納入20篇文獻共5 748例患者。Meta分析顯示，TE診斷顯著肝纖維化(≥F2)的合并敏感性、特異性和AUC分別為0.78(95% CI: 0.73～0.82)、0.85(95% CI: 0.80～0.88)和0.88(95% CI: 0.85～0.91)，診斷進展期肝纖維化(≥F3)的合并敏感性、特異性和AUC分別為0.89(95% CI: 0.86～0.91)、0.88(95% CI: 0.85～0.91)和0.94(95% CI: 0.92～0.96)，診斷肝硬化(F4)的合并敏感性、特異性和AUC分別為0.91(95% CI: 0.86～0.95)、0.89(95% CI: 0.87～0.92)和0.95(95% CI: 0.93～0.97)。結論：TE對于評估慢性肝病顯著肝纖維化、進展期肝纖維化以及肝硬化具有較好的診斷價值，尤其適用于進展期肝纖維化以及肝硬化的診斷。

瞬時彈性成像技術； 纖維化； Meta分析； 診斷

慢性肝病是目前威脅人類健康并引起死亡的常見疾病之一。肝纖維化是指由多重致病因子引起的肝內(nèi)彌漫性細胞外基質(ECM)異常沉積導致的慢性肝臟損傷[1]，是機體對肝臟的修復反應[2]。肝纖維化是個動態(tài)過程，如接受合理治療(如病毒性肝炎引起的肝纖維化給予相應的抗病毒治療、自身免疫性肝病引起的肝纖維化給予免疫抑制治療等)，肝纖維化甚至早期肝硬化的病程是可逆轉的。因此，早期診斷肝纖維化并對其進行正確的分期，對判斷患者病情的可逆性、優(yōu)化治療方案、評估預后和生存具有極為重要的意義。瞬時彈性成像技術(transient elastography, TE)自2001年問世以來，廣泛應用于臨床。與肝臟穿刺活檢相比，TE無創(chuàng)、安全且更易于操作，并能快速獲得較為精確的肝纖維化診斷結果；相較于其他無創(chuàng)診斷手段如血清學指標、血清學模型來說，TE在肝纖維化診斷和分期、預測疾病進程以及預后等方面具有更好的效果。本研究通過比較TE與臨床金標準肝穿刺活檢對慢性肝病患者肝纖維化分期診斷的準確性，旨在分析TE對慢性肝病肝纖維化的診斷價值。

資料與方法

一、文獻檢索策略

英文檢索詞：liver, hepatic, fibrosis, cirrhosis, noninvasive assessment, FibroScan, transient elasto-graphy, elastography imaging techniques；中文檢索詞：肝纖維化，肝硬化，肝硬度，慢性肝病，彈性超聲，F(xiàn)ibroScan，TE，無創(chuàng)診斷。采用主題詞+自由詞的檢索策略系統(tǒng)檢索2001年1月—2015年12月PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫中的相關文獻。并對已納入文獻的參考文獻進行手工檢索。

二、文獻納入和排除標準

1. 納入標準：①研究對象為各類病因導致的慢性肝病患者，且使用TE檢測肝纖維化分期；②以肝穿刺活組織檢查作為診斷金標準，活檢肝臟組織長度≥10 mm，包含至少6個以上門管區(qū)；③使用了可比較的肝纖維化分期評價系統(tǒng)，如Metavir、Ishak、Batts-Ludwing等。Metavir、Batts-Ludwing和Scheuer評價系統(tǒng)纖維化分期一致，均分為F0～F4。F0為無肝纖維化，F(xiàn)1為門管區(qū)纖維化但無纖維間隔，F(xiàn)2為門管區(qū)纖維化伴少量間隔，F(xiàn)3為間隔纖維化，F(xiàn)4為早期肝硬化。由于Ishak評分系統(tǒng)將肝纖維化分為F0～F6，為方便統(tǒng)計分析，將其與Metavir評分系統(tǒng)進行轉換，Metavir F≥2相當于Ishak F≥3，Metavir F≥3相當于Ishak F≥4，Metavir F4相當于Ishak F≥5；④評價參數(shù)含有各個分期診斷的敏感性、特異性、ROC曲線下面積(AUC)；⑤中英文原始論著或摘要。

2. 排除標準：①未使用TE；②未行肝活檢或TE與肝活檢的間隔>6個月；③未使用可與Metavir匹配的肝纖維化分期評價系統(tǒng)；④無法提取原始數(shù)據(jù)獲得四格表；⑤重復發(fā)表的文獻。

三、資料提取

繪制資料提取表格，包括作者、文獻發(fā)表時間、國家、病因、數(shù)據(jù)來源、納入例數(shù)、年齡、BMI、肝活檢的病理評價標準、標本長度、門管區(qū)數(shù)目、TE與肝穿刺間隔時間、纖維化分期各期的臨界值、AUC等；以及診斷纖維化各期的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值等。由2位研究者獨立按納入與排除標準篩選文獻并提取數(shù)據(jù)，交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷。

四、文獻質量評價

采用診斷準確性研究的質量評價工具2(QUADAS2)對入選文獻質量進行評價，共計11項內(nèi)容。每一項內(nèi)容包含“是”、“否”和“不清楚”3個評價結果，分別記為1分、0分和0分?？偡值陀?分的文獻予以排除。

五、統(tǒng)計學分析

使用Stata 12.0軟件中“midas”命令擬合雙變量混合效應模型，對相關參數(shù)進行估計。以線性回歸法判斷Deek’s漏斗圖的對稱性以評估是否存在發(fā)表偏倚。納入研究間的異質性分析采用Q檢驗。繪制SROC曲線，并計算AUC及其95% CI。

結 果

一、文獻篩選結果

最終納入20篇文獻共5 748例慢性肝病患者，其中中文文獻4篇[3-6]，英文文獻16篇[7-22]。慢性肝病患者的病因包括CHB、CHC、慢性丙型肝炎合并HIV感染、自身免疫性肝病(包括AIH、PBC、PSC)、NASH、NAFLD和酒精性肝病等。大多患者在6個月內(nèi)接受了肝臟穿刺活檢與TE檢查。肝纖維化活檢評價標準包括Metavir、Scheuer、Batts-Ludwing等，對于NASH和NAFLD患者使用Brunt或Kleiner評價系統(tǒng)評估肝纖維化情況。納入文獻的基本特征見表1。

二、TE診斷的敏感性、特異性和AUC

納入的TE診斷顯著肝纖維化(≥F2)和肝硬化(F4)的研究間存在異質性。而TE診斷進展期肝纖維化(≥F3)的研究間存在輕度異質性(I2=24%，P=0.134)，考慮可能由抽樣誤差造成。閾值效應檢驗結果顯示納入的顯著肝纖維化(≥F2)、進展期肝纖維化(≥F3)以及肝硬化(F4)的研究不存在閾值效應，可對敏感性、特異性等指標進行合并。故采用雙變量混合效應模型。

表1 納入文獻的基本特征

TE診斷顯著肝纖維化(≥F2)、進展期肝纖維化(≥F3)和肝硬化(F4)的合并敏感性和特異性分別為0.78(95% CI: 0.73～0.82)和0.85(95% CI: 0.80～0.88)、0.89(95% CI: 0.86～0.91)和0.88(95% CI: 0.85～0.91)、0.91(95% CI: 0.86～0.95)和0.89(95% CI: 0.87～0.92)(圖1～2)。

TE診斷顯著肝纖維化(≥F2)、進展期肝纖維化(≥F3)以及肝硬化(F4)的合并AUC分別為 0.88(95% CI: 0.85～0.91)、0.94(95% CI: 0.92～0.96)和0.95(95% CI: 0.93～0.97)(圖3～5)。

三、敏感性分析

將納入的20項研究逐一排除后對剩余的研究行meta分析，其合并效應量均在總合并效應量的95% CI內(nèi)，說明納入研究的穩(wěn)定性較好。

圖1 TE診斷進展期肝纖維化(≥F3)的合并敏感性和特異性的森林圖

圖2 TE診斷肝硬化(F4)的合并敏感性和特異性的森林圖

四、發(fā)表偏倚

漏斗圖分析顯示納入的20項研究不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖3 TE診斷顯著肝纖維化(≥F2)的SROC曲線

圖4 TE診斷進展期肝纖維化(≥F3)的SROC曲線

圖5 TE診斷肝硬化(F4)的SROC曲線

傳統(tǒng)診斷準確性的meta分析使用SROC法，單獨考慮合并敏感性和特異性等指標，通過將每一對敏感性和特異性轉換成診斷比值比(DOR)的方法作為診斷準確性的惟一度量指標，但該法忽略了研究組內(nèi)的負相關效應。為提高診斷試驗的準確性，國內(nèi)外學者提出了層次SROC曲線與雙變量混合效應模型等的新策略。雙變量混合效應模型同時可保留敏感性和特異性等指標的性質，采用隨機效應模型估計各研究組內(nèi)負相關的綜合效應值，準確性較傳統(tǒng)SROC法更高。本meta分析納入的研究間存在較高的異質性，可能與各研究質量高低不等、研究對象的種族、年齡不同、金標準的評價標準不一致、纖維化各期的診斷界值不統(tǒng)一等有關。因此，采用雙變量混合效應模型行meta分析。

納入的20項研究的TE診斷顯著肝纖維化(≥F2)的AUC為0.73～0.94，合并效應量后得到的合并AUC為0.88(95% CI: 0.85～0.91)，敏感性為0.78(95% CI: 0.73～0.82)，特異性為 0.85(95% CI: 0.80～0.88)。TE診斷進展期肝纖維化(≥F3)的AUC為0.82～0.98，合并AUC為0.94(95% CI: 0.92～0.96)，敏感性為0.89(95% CI: 0.86～0.91)，特異性為0.88(95% CI: 0.85～0.91)。TE診斷肝硬化(F4)的AUC為0.80～0.99，合并AUC為0.95(95% CI: 0.93～0.97)，敏感性和特異性分別為0.91(95% CI: 0.86～0.95)和 0.89(95% CI: 0.87～0.92)。由此可見，TE診斷慢性肝病肝纖維化具有較好的敏感性和特異性。對于進展期肝纖維化(≥F3)和肝硬化(F4)的診斷具有高度的準確性，對顯著肝纖維化(≥F2)的診斷有中度準確性，可認為TE對慢性肝病肝纖維化的診斷具有一定的價值，尤其適用于進展期肝纖維化(≥F3)和肝硬化(F4)的診斷。與多項研究[23-26]結果相似。

本meta分析存在一些不足之處。首先，TE的準確性受多種因素影響，如操作者本身的差異和操作者之間的差異。肥胖、腹水、肋間隙狹窄等亦會對測量結果產(chǎn)生影響，TE操作失敗率為2.4%～9.4%。BMI、年齡、性別同樣是影響測量結果的因素。Verveer等[27]發(fā)現(xiàn)，在慢性肝炎急性發(fā)作期，天冬氨酸氨基轉移酶(ALT)升高可使肝臟硬度值(LSM)增加。肝外膽汁淤積、總膽紅素、γ-谷氨酰轉移酶、甲胎蛋白和右心衰竭導致的肝臟淤血等因素均會對測量結果產(chǎn)生影響[28]。此外，行TE前是否攝入食物對LSM可產(chǎn)生影響，進食將增加肝臟血流量，從而導致測量結果增高[29-30]。因此在臨床實踐中，需結合患者個體因素、臨床癥狀和其他血清學指標、腹部超聲影像等資料來對TE結果進行綜合判斷，從而更為準確地評估患者肝纖維化情況。

其次，本meta分析盡管嚴格按照QUADAS2質量評價標準對納入文獻進行質量評估，但多數(shù)文獻回答“不清楚”的條目占20%，可能存在一定偏倚風險。此外，本meta分析通過納入文獻提供的敏感性、特異性、樣本量等統(tǒng)計指標推算獲得原始四格表，這可能在一定程度上對研究結果產(chǎn)生影響。

最后，納入的文獻間存在較高的異質性，盡管采用了雙變量混合效應模型對數(shù)據(jù)進行處理，但仍有可能對研究結果產(chǎn)生一定影響。

綜上所述，TE對于評估慢性肝病顯著肝纖維化、進展期肝纖維化以及肝硬化具有較好的診斷價值。尤其是對于進展期肝纖維化以及肝硬化，其AUC分別可達0.94和0.95。盡管存在不足之處，TE具有無創(chuàng)性、可重復性等優(yōu)點，可在臨床上作為連續(xù)性觀察指標。未來應繼續(xù)開展高質量、大樣本的研究來進一步評價TE對肝纖維化的診斷價值。

1 Friedman SL. Liver fibrosis -- from bench to bedside[J]. J Hepatol, 2003, 38 Suppl 1: S38-S53.

2 Albanis E, Friedman SL. Hepatic fibrosis. Pathogenesis and principles of therapy[J]. Clin Liver Dis, 2001, 5 (2): 315-334, v-vi.

3 劉丹陽, 楊晴, 張明香, 等. Fibroscan 診斷慢性乙型肝炎肝纖維化的價值[J]. 中國實用醫(yī)藥, 2015, 10 (8): 6-8.

4 楊惠安, 陳明勝, 劉寶榮. Fibroscan無創(chuàng)性評估慢性乙型肝炎肝纖維化的應用價值[J]. 福建醫(yī)藥雜志, 2015, 37 (5): 97-99.

5 劉京. 慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化影像學及血清學無創(chuàng)診斷的比較研究[D]. 衡陽: 南華大學, 2014.

6 張健, 李冰, 李梵, 等. FibroScan檢測慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度的準確性[J]. 傳染病信息, 2013, 26 (3): 146-148.

7 Wong VW, Vergniol J, Wong GL, et al. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Hepatology, 2010, 51 (2): 454-462.

8 Nitta Y, Kawabe N, Hashimoto S, et al. Liver stiffness measured by transient elastography correlates with fibrosis area in liver biopsy in patients with chronic hepatitis C[J]. Hepatol Res, 2009, 39 (7): 675-684.

9 Kim BK, Kim SU, Kim HS, et al. Prospective validation of FibroTest in comparison with liver stiffness for predicting liver fibrosis in Asian subjects with chronic hepatitis B[J]. PLoS One, 2012, 7 (4): e35825.

10 Kim SU, Jang HW, Cheong JY, et al. The usefulness of liver stiffness measurement using FibroScan in chronic hepatitis C in South Korea: a multicenter, prospective study[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26 (1): 171-178.

11 Seo YS, Kim MY, Kim SU, et al; Korean Transient Elastography Study Group. Accuracy of transient elastography in assessing liver fibrosis in chronic viral hepatitis: A multicentre, retrospective study[J]. Liver Int, 2015, 35 (10): 2246-2255.

12 Ganne-Carrié N, Ziol M, de Ledinghen V, et al. Accuracy of liver stiffness measurement for the diagnosis of cirrhosis in patients with chronic liver diseases[J]. Hepatology, 2006, 44 (6): 1511-1517.

13 Cassinotto C, Lapuyade B, Mouries A, et al. Non-invasive assessment of liver fibrosis with impulse elastography: comparison of supersonic shear imaging with ARFI and FibroScan?[J]. J Hepatol, 2014, 61 (3): 550-557.

14 Corpechot C, Gaouar F, El Naggar A, et al. Baseline values and changes in liver stiffness measured by transient elastography are associated with severity of fibrosis and outcomes of patients with primary sclerosing cholangitis[J]. Gastroenterology, 2014, 146 (4): 970-979.

15 Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C[J]. Hepatology, 2005, 41 (1): 48-54.

16 Floreani A, Cazzagon N, Martines D, et al. Performance and utility of transient elastography and noninvasive markers of liver fibrosis in primary biliary cirrhosis[J]. Dig Liver Dis, 2011, 43 (11): 887-892.

17 Ferraioli G, Tinelli C, Dal Bello B, et al. Performance of liver stiffness measurements by transient elastography in chronic hepatitis[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19 (1): 49-56.

18 Rizzo L, Calvaruso V, Cacopardo B, et al. Comparison of transient elastography and acoustic radiation force impulse for non-invasive staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C[J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106 (12): 2112-2120.

19 Sánchez-Conde M, Montes-Ramírez ML, Miralles P, et al. Comparison of transient elastography and liver biopsy for the assessment of liver fibrosis in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients and correlation with noninvasive serum markers[J]. J Viral Hepat, 2010, 17 (4): 280-286.

20 Lupsor Platon M, Stefanescu H, Feier D, et al. Performance of unidimensional transient elastography in staging chronic hepatitis C. Results from a cohort of 1,202 biopsied patients from one single center[J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2013, 22 (2): 157-166.

21 Lupsor M, Badea R, Stefanescu H, et al. Performance of unidimensional transient elastography in staging non-alcoholic steatohepatitis[J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2010, 19 (1): 53-60.

22 Myers RP, Elkashab M, Ma M, et al. Transient elastography for the noninvasive assessment of liver fibrosis: a multicentre Canadian study[J]. Can J Gastroenterol, 2010, 24 (11): 661-670.

23 Pavlov CS, Casazza G, Nikolova D, et al. Systematic review with meta-analysis: diagnostic accuracy of transient elastography for staging of fibrosis in people with alcoholic liver disease[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 43 (5): 575-585.

24 Friedrich-Rust M, Ong MF, Martens S, et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis[J]. Gastroenterology, 2008, 134 (4): 960-974.

25 Talwalkar JA, Kurtz DM, Schoenleber SJ, et al. Ultrasound-based transient elastography for the detection of hepatic fibrosis: systematic review and meta-analysis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5 (10): 1214-1220.

26 Stebbing J, Farouk L, Panos G, et al. A meta-analysis of transient elastography for the detection of hepatic fibrosis[J]. J Clin Gastroenterol, 2010, 44 (3): 214-219.

27 Verveer C, Zondervan PE, ten Kate FJ, et al. Evaluation of transient elastography for fibrosis assessment compared with large biopsies in chronic hepatitis B and C[J]. Liver Int, 2012, 32 (4): 622-628.

28 Marín-Gabriel JC, Solís-Herruzo JA. Noninvasive assessment of liver fibrosis. Serum markers and transient elastography (FibroScan) [J]. Rev Esp Enferm Dig, 2009, 101 (11): 787-799.

29 Arena U, Lupsor Platon M, Stasi C, et al. Liver stiffness is influenced by a standardized meal in patients with chronic hepatitis C virus at different stages of fibrotic evolution[J]. Hepatology, 2013, 58 (1): 65-72.

30 Berzigotti A, De Gottardi A, Vukotic R, et al. Effect of meal ingestion on liver stiffness in patients with cirrhosis and portal hypertension[J]. PLoS One, 2013, 8 (3): e58742.

(2016-08-01收稿；2017-03-03修回)

Diagnostic Value of Transient Elastography for Staging of Liver Fibrosis in Patients with Chronic Liver Disease: A Meta-analysis

SHENFeifei,XUMingyi,QUYing,DONGZhixia,CAIXiaobo,WANXinjian,LULungen.

DepartmentofGastroenterology,ShanghaiFirstPeople’sHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai(200080)

LU Lungen, Email: lungenlu1965@163.com

Transient Elastography; Fibrosis; Meta-Analysis; Diagnosis

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.04.006

*本文通信作者，Email: lungenlu1965@163.com

Background: Early diagnosis and staging of liver fibrosis are important for the prognosis and evaluating the survival of patients. Aims: To systematically assess the diagnostic value of transient elastography (TE) for staging of liver fibrosis in patients with chronic liver disease. Methods: PubMed, Embase, Cochrane Library, CNKI, Wanfang and VIP from Jan. 2001 to Dec. 2015 were retrieved to collect the articles with staging of liver fibrosis in patients with chronic liver disease by TE. Data extraction was conducted. Article quality was evaluated by quality assessment of diagnostic accuracy studies 2 (QUADAS2). Meta-analysis was conducted by Stata 12.0 software. Results: Twenty articles involving 5 748 patients were included. Meta-analysis showed that the combined sensitivity, specificity and AUC of TE for diagnosing significant fibrosis (≥F2) were 0.78 (95% CI: 0.73-0.82), 0.85 (95% CI: 0.80-0.88) and 0.88 (95% CI: 0.85-0.91), respectively. The combined sensitivity, specificity and AUC for advanced fibrosis (≥F3) were 0.89 (95% CI: 0.86-0.91), 0.88 (95% CI: 0.85-0.91) and 0.94 (95% CI: 0.92-0.96), respectively. The combined sensitivity, specificity and AUC for cirrhosis (F4) were 0.91 (95% CI: 0.86-0.95), 0.89 (95% CI: 0.87-0.92) and 0.95 (95% CI: 0.93-0.97), respectively. Conclusions: TE technique has a good diagnostic value in assessing significant fibrosis, advanced fibrosis and cirrhosis in patients with chronic liver disease, especially for advanced fibrosis and cirrhosis.