趙永峰，王 仙，朱慧娟（. 荊州市第一人民醫(yī)院血液科，湖北 荊州 434000; . 荊州市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 荊州 434000）

·臨床評價·

改變美羅培南輸注方式對惡性血液病伴發(fā)熱患者臨床療效的研究

趙永峰1，王 仙2，朱慧娟2（1. 荊州市第一人民醫(yī)院血液科，湖北 荊州 434000; 2. 荊州市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 荊州 434000）

目的：探討美羅培南不同輸注時間對惡性血液病伴發(fā)熱患者臨床療效的影響。方法： 分析2014年1月– 2015年12月血液科病區(qū)使用美羅培南兩種給藥方案治療的惡性血液病伴發(fā)熱患者的臨床療效，從臨床有效性、細菌學(xué)療效以及炎癥指標(biāo)3個方面進行評價。結(jié)果：延長輸注組患者體溫降為正常的時間平均（3.00 ± 1.12）d，較普通輸注組（3.91 ± 1.04）d明顯縮短，P＜ 0.05；總有效率為88.23%，較普通輸注組（64.41%）顯著提高，P＜ 0.05；治療第5 d C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平下降為（36.25 ± 24.49）mg·L-1，較普通輸注組（63.80 ± 28.50）mg·L-1明顯下降，P＜ 0.05；降鈣素原（PCT）水平下降為（0.11 ± 0.06）ng·mL-1，較普通輸注組（0.30 ± 0.81）ng·mL-1明顯下降，P＜ 0.05；痰標(biāo)本的細菌學(xué)清除率中，兩組患者對于銅綠假單胞菌的清除率存在顯著差異，P＜ 0.05。而美羅培南總治療時間，其他細菌學(xué)清除率兩組患者無顯著差異，P＞ 0.05。結(jié)論：延長美羅培南輸注時間對提高惡性血液病伴發(fā)熱患者臨床治療效果可能具有促進作用。

惡性血液??；發(fā)熱；美羅培南；延長輸注

惡性血液病包括白血病、骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤，感染是其最常見的并發(fā)癥之一，常為患者死亡的重要原因之一。根據(jù)抗菌藥物PK/PD參數(shù)，優(yōu)化給藥方案，是提高抗菌藥物臨床療效的重要措施。碳青霉烯類藥物抗菌譜廣，為惡性血液病伴發(fā)熱患者常用的抗感染藥物之一。PK/PD研究是把藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics，PK）與藥物效應(yīng)動力學(xué)（pharmacodynamics，PD）結(jié)合起來研究藥物劑量相對應(yīng)的時間-濃度-效應(yīng)關(guān)系，運用PK/ PD參數(shù)優(yōu)化抗菌藥物的合理用藥，可提高臨床治療有效率，減少抗菌藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。美羅培南為時間依賴型抗菌藥物，T1/2較短，但該藥具有較長的抗生素后效應(yīng)（postantibiotic effect，PAE），因此通過延長給藥時間，提高給藥間隔內(nèi)T ＞ MIC的百分比，可能對提高臨床治療效果具有促進作用[1]。筆者對血液科病區(qū)2014年1月– 2015年12月使用美羅培南兩種給藥方案治療的惡性血液病伴發(fā)熱患者的臨床療效進行分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例納入和排除標(biāo)準

納入標(biāo)準：所有入選患者均按《血液病診斷及療效標(biāo)準》（3版）[2]診斷為惡性血液病，包括急性白血病、慢性白血病、骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤；所有患者均合并感染性發(fā)熱；所有患者在抗感染治療過程中均使用美羅培南治療。

排除標(biāo)準：使用美羅培南治療7 d仍有發(fā)熱的患者，對美羅培南過敏者，既往有癲癇病史或意識障礙的患者，存在艾滋病等免疫缺陷性疾病、結(jié)核及其他傳染性極強的疾病，存在嚴重真菌或病毒感染的患者。

1.2 治療方案

延長輸注組治療方案為：美羅培南1 g、q 8 h，1 g使用100 mL 0.9%氯化鈉注射液溶解，靜脈泵入給藥，給藥時間4 h。普通輸注組治療方案為：美羅培南1 g、q 8 h，1 g使用100 mL 0.9%氯化鈉注射液溶解，0.5 h內(nèi)給藥完畢。

1.3 療效判定

1.3.1 臨床療效 臨床有效性判定以《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》[3]為標(biāo)準評價療效：1）臨床治愈：癥狀、體征、實驗室檢查結(jié)果和病原學(xué)檢查結(jié)果4項恢復(fù)正常；2）有效：如病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項有1項未完全恢復(fù)正常，細菌轉(zhuǎn)為定植，無癥狀，視為有效；3）臨床無效：患者在治療結(jié)束后癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化，或需要其他的抗菌治療措施。并比較患者體溫恢復(fù)正常的時間以及美羅培南總治療時間差異。

1.3.2 細菌學(xué)療效 按照《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》[3]評估細菌學(xué)療效：1）細菌清除：療程結(jié)束后細菌培養(yǎng)陰性；2）假定清除：癥狀、體征消失后使得原感染部位材料無法獲取或獲取材料對于康復(fù)的患者侵襲性過強；3）未清除：療程結(jié)束后細菌培養(yǎng)仍培養(yǎng)出原病原菌；4）假定未清除：判定為臨床無效患者、其培養(yǎng)未做或不可能做；5）部分清除：培養(yǎng)出多種病原菌有一種被清除。清除和假定清除合并計算清除率。

1.3.3 炎癥指標(biāo)變化 分析患者使用美羅培南治療后第5天血降鈣素原（PCT）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理；計量資料采用表示，采用獨立樣本t檢驗進行分析；計數(shù)資料采用χ2檢驗進行分析。P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料特征

使用美羅培南治療共127例惡性血液病伴發(fā)熱患者；隨機進入各研究組，延長輸注組68例，普通輸注組59例。年齡31 ～ 77歲，平均年齡58歲。急性白血病、慢性白血病共53例、骨髓增生異常綜合征16例、淋巴瘤27例和多發(fā)性骨髓瘤31例。延長輸注組有1例患者因出現(xiàn)嚴重皮疹而退出研究。延長輸注組68例患者檢出細菌71株，普通輸注組59例患者檢出細菌63株。從表1可以看出，兩組患者在基本特征（中位年齡、性別、平均白細胞水平、基礎(chǔ)疾?。o顯著差異，P＞ 0.05。

表1 兩組患者基本特征Tab 1 The characteristics of patients between two groups

2.2 臨床療效評價

延長輸注組患者體溫降為正常的時間平均（3.00 ± 1.12）d，較普通輸注組（3.91 ± 1.04） d明顯縮短，P＜ 0.05；總有效率為88.23%，較普通輸注組（64.41%）顯著提高，P＜ 0.05；而美羅培南總治療時間兩組患者無顯著意義的差別，P＞0.05。詳見表2、表3。

2.3 細菌學(xué)療效評價

延長輸注組68例患者檢出細菌71株（3例患者檢出2種不同菌株），普通輸注組59例患者檢出細菌63株（4例患者檢出2種不同菌株）。共檢出細菌134株，革蘭陰性桿菌120株，檢出率占89.6%，革蘭陽性球菌14株，檢出率占10.4%。其中肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希氏菌、洋蔥伯克霍爾德菌為最常見的3種革蘭陰性桿菌；而革蘭陽性球菌主要為金黃色葡萄球菌及肺炎鏈球菌。

從表3中可以看出延長輸注組患者的細菌學(xué)總清除率提高，但與普通輸注組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。從表4中可以看出，兩組患者在不同細菌之間的細菌清除率方面，除痰標(biāo)本中兩組患者對于銅綠假單胞菌的清除率存在顯著差異（P＜ 0.05），其他細菌學(xué)清除率雖延長輸注組細菌清除率較高，但兩組之間無顯著差異，P＞0.05。

表2 兩組患者治療時間及炎癥指標(biāo)的差異Tab 2 The differences of treatment time and inf l ammation indexes between two groups

表3 兩組患者臨床有效性及細菌清除率的差異Tab 3 The differences of clinical recovery rates and bacterial eradication rates between two groups

表4 兩組患者各種病原菌清除率的差異Tab 4 The differences of various bacterial eradication rates between two groups

2.4 炎癥指標(biāo)的變化

PCT與CRP均為較敏感的反映感染的相關(guān)指標(biāo)，但PCT在反映細菌感染方面優(yōu)于CRP[4]。從表2可以看出，治療第5天患者CRP水平下降為（36.25 ± 24.49）mg·L-1，較普通輸注組（63.80 ± 28.50）mg·L-1明顯下降，P＜ 0.05；PCT水平下降為（0.11 ± 0.06）ng·mL-1，較普通輸注組（0.30 ± 0.81）ng·mL-1明顯下降，P＜ 0.05。

3 討論

細菌感染是白血病、多發(fā)性骨髓瘤等惡性血液病患者面臨的重要問題之一，隨著抗菌藥物預(yù)防性使用、經(jīng)驗性治療及目標(biāo)性治療的廣泛應(yīng)用，多重耐藥病原菌的出現(xiàn)已成為目前抗感染治療的主要難題，包括耐碳青霉烯銅綠假單胞菌、耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌[5]的出現(xiàn)。研發(fā)新型抗菌藥物歷時較久，而通過抗菌藥物聯(lián)合使用，或改變抗菌藥物輸注方式提高病原菌對抗菌藥物的敏感性是目前對抗細菌耐藥的重要措施之一。

碳青霉烯類抗菌藥物，抗菌譜較廣，且對多數(shù)革蘭陰性桿菌仍保持較好的敏感性，為惡性血液病伴發(fā)熱患者常用的經(jīng)驗性抗感染藥物之一。研究[6]發(fā)現(xiàn)，亞胺培南西司他丁2 h輸注給藥方式對重癥肺炎的療效優(yōu)于0.5 h輸注給藥方式，炎癥指標(biāo)下降明顯，臨床有效率及細菌清除率顯著提高。來自大樣本的美羅培南/亞胺培南延長或持續(xù)靜脈輸注與間隔給藥比較治療嚴重感染的Meta分析發(fā)現(xiàn)，延長靜脈輸注時間能提高病原學(xué)清除率，但兩組在臨床有效率、生存率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，認為延長輸注時間的給藥方案可能對較高MIC值的革蘭陰性桿菌感染獲益更大[1]。在臨床治療過程中，我們將部分患者美羅培南的單次劑量輸注時間由0.5 h調(diào)整為4 h，并保證在藥品說明書規(guī)定的6 h內(nèi)使用。我們對兩種給藥方案治療患者的臨床療效、細菌學(xué)療效及炎癥指標(biāo)的變化進行了評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)美羅培南延長輸注時間可提高患者臨床總有效率，顯著縮短發(fā)熱時間，但美羅培南總治療時間無差異；而且治療第5天患者血PCT及CRP水平存在顯著性差異。對所有患者的病原學(xué)標(biāo)本分析發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性桿菌為最常見的病原菌，而肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希氏菌、洋蔥伯克霍爾德菌為最常見的3種細菌，而肺炎鏈球菌及金黃色葡萄球菌為最常見的革蘭陽性球菌，與國內(nèi)研究者的結(jié)果基本一致[7-8]。通過比較兩組患者細菌清除率，除痰標(biāo)本中兩組患者對于銅綠假單胞菌的清除率存在顯著差異，其他細菌學(xué)清除率雖延長輸注組細菌清除率較高，但兩組之間無顯著差異。也就是說，對于銅綠假單胞菌引起的肺部感染，延長美羅培南的使用時間可能會提高該藥物的抗菌活性，但是該研究納入病例銅綠假單胞菌的檢出率較低，樣本量較少，可信度降低。

美羅培南是首個1β-甲基碳青霉烯類抗生素，使其對腎脫氫肽酶-1（DHP-1）的穩(wěn)定性提高，且其第2位側(cè)鏈導(dǎo)入二甲基氨基甲烯吡咯烷，增強了對抗假單胞菌的抗菌活性[9]。美羅培南延長靜脈輸注時間主要基于該藥的PK/PD特征，其為時間依賴性抗菌藥物，評價其療效的主要參數(shù)為%T ＞ MIC；縮短給藥間隔、延長輸注時間是提高抗菌藥物T ＞ MIC的重要途徑。國外研究發(fā)現(xiàn)，美羅培南持續(xù)輸注3 h可顯著提高%T ＞ MIC，尤其是在MIC為4 ～ 8 mg·L-1時可提高藥效學(xué)達標(biāo)百分比，可使%T ＞ MIC接近90%或以上，持續(xù)輸注給藥優(yōu)于短時輸注[10-11]。延長美羅培南的輸注時間對于提高耐藥性增加的細菌菌株抗菌活性具有促進作用，而不會增加細菌耐藥的風(fēng)險。

綜上所述，美羅培南延長靜脈輸注時間與常規(guī)給藥方案相比，對于惡性血液病伴發(fā)熱患者具有較好的臨床有效率，可縮短發(fā)熱時間，降低PCT及CRP的水平，可作為治療該類患者抗感染方案的選擇。

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Research on the efficacy of meropenem with changed infusion in patients with hematologic malignancies and fever

ZHAO Yong-feng1, WANG Xian2, ZHU Hui-juan2(1. Department of Hematology, the First People's Hospital of Jingzhou City, Jingzhou 434000, China; 2. Department of Pharmacy, the First People's Hospital of Jingzhou City, Jingzhou 434000, China)

Objective: To investigate the efficacy of meropenem on different infusion time in the treatment of hematologic malignancies patients with fever. Methods: The therapeutic effects of two kinds of meropenem regimen in patients with hematologic malignancies and fever were analyzed from January 2014 to December 2015. Clinical efficacy, effects in bacteriology, and inf l ammation biomarkers were evaluated. Results: The time from fever to normothermia was (3.00 ± 1.12)d in the prolonged infusion group, which was significantly shorter than normal infusion group (3.91 ± 1.04)d, P ＜ 0.05; the total clinical effective rate in the prolonged infusion group was 88.23%, which was significantly higher than normal infusion group (64.41%), P ＜ 0.05; the level of CRP decreased to (36.25 ± 24.49) mg·L-1in the prolonged infusion group on the 5thday, which was significantly less than normal infusion group (63.80 ± 28.50) mg·L-1, P ＜ 0.05; the level of PCT decreased to (0.11 ± 0.06) ng·mL-1in the prolonged infusion group on the 5thday, which was significantly less than normal infusion group (0.30 ± 0.81) ng·mL-1, P ＜ 0.05; removing rates of pseudomonas aeruginosa in the sputum samples were significantly different between the two groups, P ＜ 0.05. However, the course of treatment time of meropenem therapy and the removing rates on other bacteriology had no significant differences between the two groups, P ＞ 0.05. Conclusion: Prolonging the infusion time of meropenem could improve the efficacy in patients with hematologic malignancies and fever.

R978.1

A

1672 – 8157(2017)01– 0006 –04

朱慧娟，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)相關(guān)工作。E-mail：623842373@qq.com

趙永峰， 男，主治醫(yī)師，主要從事惡性血液病診治的相關(guān)工作。E-mail：253034391@qq.com