賴宏智 李史來 陳偉生 黃鑰藩

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·論著·

經(jīng)纖維支氣管鏡局部灌注抗結(jié)核藥物輔助治療空洞性肺結(jié)核的臨床觀察

賴宏智 李史來 陳偉生 黃鑰藩

目的 探討經(jīng)纖維支氣管鏡(簡稱“纖支鏡”)局部灌注給藥治療空洞性肺結(jié)核的臨床價值。方法 選取2011年1月至2014年12月汕頭市第三人民醫(yī)院收治的172例確診為初治空洞性肺結(jié)核的患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組 [采用常規(guī)抗結(jié)核(2H-R-Z-E/4H-R-E)治療方案]和觀察組(在對照組治療方案基礎(chǔ)上加用纖支鏡引導(dǎo)局部灌注抗結(jié)核藥物進行介入治療)各86例。觀察組因1例患者皮膚試驗對對比劑過敏和3例門診治療失聯(lián)而退組，對照組因2例資料不全和2例門診治療失聯(lián)而退組，兩組最終完成療程患者均為82例。采用χ2檢驗比較分析兩組患者治療第1、2、6個月末的結(jié)核病灶吸收率、空洞縮小率、痰結(jié)核分枝桿菌(MTB)陰轉(zhuǎn)率，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果 治療第1個月末，觀察組與對照組的病灶吸收率、空洞縮小率、痰MTB陰轉(zhuǎn)率分別為[61.0%(50/82)，43.9%(36/82)]、[36.6%(30/82)，14.6%(12/82)]、[79.3%(65/82)，61.0%(50/82)]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.79，P=0.035；χ2=40.71，P<0.001；χ2=5.04，P=0.026)；治療第2個月末，觀察組與對照組上述指標(biāo)分別為[70.7%(58/82)，56.1%(46/82)]、[50.0%(41/82)，24.4%(20/82)]、[85.4%(70/82)，65.9%(54/82)]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.85，P=0.048；χ2=43.64，P<0.001；χ2=8.47，P=0.006)；治療第6個月末，觀察組與對照組上述指標(biāo)分別為[85.4%(70/82)，70.7%(58/82)]、[74.4%(61/82)， 42.7%(35/82)]、[93.9%(77/82)，82.9%(68/82)]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.12，P=0.026；χ2=38.31，P<0.001；χ2=4.82，P=0.027)。結(jié)論 空洞性結(jié)核病輔以纖支鏡局部灌注給藥治療的療效明顯優(yōu)于單純化療，有助于病灶吸收和空洞縮小、痰菌陰轉(zhuǎn)，值得在臨床上應(yīng)用。

結(jié)核, 肺； 支氣管鏡檢查； 綜合療法； 投藥, 局部； 評價研究

肺結(jié)核是嚴(yán)重危及全球公共衛(wèi)生問題的慢性傳染性消耗性疾病之一[1]，而空洞性肺結(jié)核是肺結(jié)核中比較嚴(yán)重的疾病類型，長期遷延不愈會導(dǎo)致肺組織廣泛破壞，纖維組織大量增生，進一步導(dǎo)致肺葉或全肺收縮(“毀損肺”)，已成為國際上公認(rèn)的治療難題。空洞性肺結(jié)核多由于干酪樣壞死灶軟化溶解引起，空洞內(nèi)含有大量生長旺盛、代謝活躍的結(jié)核分枝桿菌(MTB)，但抗結(jié)核藥物很難在病灶內(nèi)達到有效的最小抑菌濃度(MIC)，使疾病遷延不愈，成為慢性傳染源[2]。治療空洞性肺結(jié)核，關(guān)鍵要提高肺結(jié)核空洞內(nèi)的藥物濃度，而局部用藥是提高局部藥物濃度的有效方法。至19世紀(jì)80年代，隨著纖維支氣管鏡(簡稱“纖支鏡”)在臨床上的廣泛應(yīng)用，經(jīng)纖支鏡介入治療空洞性肺結(jié)核也逐步成為當(dāng)前應(yīng)用效果良好的醫(yī)療方法[3-5]。為評估纖支鏡介入治療空洞性肺結(jié)核的安全性及療效，汕頭市第三人民醫(yī)院對此進行了專題研究，現(xiàn)分析報告如下。

資料和方法

一、患者資料

1.患者一般情況：汕頭市第三人民醫(yī)院2011年1月至2014年12月收治的確診為初治空洞性肺結(jié)核且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者172例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組 [采用常規(guī)抗結(jié)核藥物化療(2H-R-Z-E/4H-R-E)]和觀察組(在對照組治療方案的基礎(chǔ)上加用纖支鏡引導(dǎo)局部灌注抗結(jié)核藥物凝膠進行介入治療)各86例。觀察組患者中有1例皮膚試驗顯示對對比劑過敏和3例門診失聯(lián)而退組，對照組有2例資料不全和2例門診失聯(lián)而退組，最終完成療程而納入分析的兩組患者均為82例。164例患者中男102例(62.2%)，女62例(37.8%)；年齡24～62歲，平均(36.4±14.2)歲；病程2～17個月，平均(12.6±4.9)個月。觀察組中男49例，女33例，年齡25～60歲，平均(34.1±6.2)歲；病程3～15個月，平均(11.8±3.2)個月。對照組中男51例，女31例，年齡24～62歲，平均(36.5±5.3)歲；病程2～17個月，平均(11.8±3.2)個月。兩組患者的平均病程、年齡和性別等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.78,P=0.326;t=0.53,P=0.615;t=0.87,P=0.324)，兩組患者具有可比性。

2.患者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)[6]:(1)所有患者臨床癥狀穩(wěn)定，臨床表現(xiàn)以消瘦、咳嗽、咯痰、盜汗、午后潮熱或低熱等為主，無咯血、呼吸困難；(2)所有患者均未使用過抗結(jié)核藥物或抗結(jié)核藥物治療<1個月，痰涂片和(或)痰培養(yǎng)抗酸桿菌檢測陽性；(3)均有完整的胸部X線攝影及CT掃描等影像學(xué)資料，單個或多個空洞位于一側(cè)肺內(nèi)(因介入療程觀察時間僅為4～8周，兩側(cè)空洞患者不能夠同時行介入治療，會增加觀察時間，故本研究只選擇單側(cè)空洞性肺結(jié)核)；(4)無并發(fā)嚴(yán)重肝、腎、心臟等重要臟器疾病，無并發(fā)矽肺、糖尿病、癲癇，無精神病史、免疫抑制性疾病等，未使用免疫抑制劑；(5)肺外結(jié)核和毀損肺患者除外；(6)對于治療方式的選擇，患者均簽署了知情同意書，并經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[汕市三院(2010)7號]。

二、研究方法

1.對照組患者的治療方案及使用藥物：對照組患者采用常規(guī)抗結(jié)核藥物化療方案(2H-R-Z-E/4H-R-E)，使用的藥物為: 異煙肼(H：300 mg/次，1次/d，口服；廣東汕頭金石制藥總廠提供，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44021082)；利福平(R：600 mg/次，1次/d，口服；廣東華南藥業(yè)有限公司提供，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44020771)；吡嗪酰胺(Z：750 mg/次，2次/d，口服；廣東華南藥業(yè)有限公司提供，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H51020876)；乙胺丁醇(E：25 mg/kg，1次/d，口服；江蘇普華克勝藥業(yè)有限公司提供，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H2304132)。

2.觀察組患者的治療方案及使用藥物：觀察組患者采用的治療方案為在對照組治療方案的基礎(chǔ)上加用纖支鏡引導(dǎo)局部灌注抗結(jié)核藥物凝膠介入治療(1～2次/周)，抗結(jié)核藥物凝膠組成：每100 ml生理鹽水加入利福霉素鈉注射液(哈藥集團三精制藥股份有限公司提供，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20045893)0.5 μg、異煙肼注射液(天津金耀藥業(yè)有限公司提供，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H12020970)0.6 μg、吡嗪酰胺膠囊(沈陽紅旗制藥有限公司提供，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H21022352)1.0 μg配制成懸濁液凝膠。觀察組行介入治療的療程為4～8周。具體操作方法：患者均進行常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，行咽部、喉部、聲帶麻醉后，平臥于手術(shù)臺。根據(jù)胸部CT掃描圖像大致確定空洞所在葉、段。纖支鏡經(jīng)鼻腔(如鼻腔不能通過可經(jīng)口腔)插入氣管，至靶支氣管段開口，在X線攝影導(dǎo)視下引入導(dǎo)絲、導(dǎo)管并插入空洞內(nèi)，退出導(dǎo)絲、保留導(dǎo)管，從導(dǎo)管中注入泛影葡胺5 ml 進行觀察，證實為靶空洞后注入抗結(jié)核藥物凝膠(根據(jù)CT造影掃描下測量空洞容量大小、計算注入量，注入時還要根據(jù)注入壓力和纖支鏡下觀察凝膠液面調(diào)整注入量，一般每個空洞5～7 ml凝膠)并進行X線攝影以保存資料，再退出導(dǎo)管及纖支鏡。介入治療每1～2周進行1次，如為多發(fā)空洞，盡可能每次對每個空洞均灌注藥物凝膠。

3.觀察指標(biāo)：(1)痰涂片培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)：所有患者均于臨床治療之前留取痰涂片3次、痰培養(yǎng)1次，陽性者均再做MTB體外藥敏試驗1次；治療后每個月復(fù)檢痰涂片3次至療程結(jié)束，分別在第1、2、6個月末檢測痰培養(yǎng)，陽性者均再做MTB體外藥敏試驗，觀察痰菌陰轉(zhuǎn)情況。(2)治療前影像學(xué)檢查：經(jīng)胸部X線攝影和CT掃描，所有患者肺部均有結(jié)核病灶和單個或多個空洞位于一側(cè)肺內(nèi)，治療后第1、2、6個月末進行CT掃描復(fù)查。(3)實驗室診斷：治療的前2個月強化期中，每2周對患者進行血、尿常規(guī)，以及肝腎功能、血紅細(xì)胞沉降率檢查，鞏固期時則每月進行上述指標(biāo)檢查，直至療程結(jié)束。(4)臨床癥狀的變化：觀察并記錄兩組患者常規(guī)治療及介入治療后臨床癥狀的變化情況。

4.療效判定標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2005年中華醫(yī)學(xué)會《臨床診療指南(結(jié)核病分冊)》制定的標(biāo)準(zhǔn)評定療效[6]。(1)細(xì)菌學(xué)判斷標(biāo)準(zhǔn)：痰涂片以連續(xù)2個月痰菌陰性且不再復(fù)陽為陰轉(zhuǎn)；培養(yǎng)1次陰性為陰轉(zhuǎn)。(2)影像學(xué)判斷標(biāo)準(zhǔn)：病變范圍以所有病灶面積相加后占所有肺面積的比例來計算。① 病灶(肺部有實變影或磨玻璃樣影等)吸收情況判斷。顯著吸收：病灶面積吸收≥原病灶面積的1/2；吸收：病灶面積吸收<原病灶面積的1/2；不變：病灶面積無明顯改變；惡化：病灶面積擴大或出現(xiàn)新病灶面積。②治療后空洞轉(zhuǎn)歸情況判斷。閉合：空洞閉合；縮小：空洞縮小≥原空洞直徑的1/2；不變：空洞縮小或增大<原空洞直徑的1/2；增大：空洞增大>原空洞直徑的1/2。病灶吸收：顯著吸收+吸收；空洞縮?。嚎斩撮]合+縮小。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析，兩組間各種率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者的療效比較(表1)

治療后第1、2、6個月末，觀察組的病灶吸收率、空洞縮小率、痰MTB陰轉(zhuǎn)率明顯優(yōu)于對照組(P值均<0.05)。治療后第1、2、6個月末，觀察組結(jié)核病灶吸收有效患者分別為50例(顯著吸收23例+吸收27例)、58例(顯著吸收25例+吸收33例)、70例(顯著吸收27例+吸收43例)；空洞縮小患者分別為30例(空洞閉合22例+縮小8例)、41例(空洞閉合28例+縮小13例)、61例(空洞閉合44例+縮小17例)。對照組的病灶吸收有效患者分別為36例(顯著吸收18例+吸收18例)、46例(顯著吸收26例+吸收20例)、58例(顯著吸收35例+吸收23例)；空洞縮小患者分別為12例(空洞閉合6例+縮小6例)、20例(空洞閉合15例+縮小5例)、35例(空洞閉合23例+縮小12例)。

二、兩組患者治療6個月內(nèi)出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)情況

觀察組和對照組分別有10例(12.2%)和9例(11.0%)出現(xiàn)嘔吐和惡心等胃腸道不良反應(yīng)或一過性丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.09，P=0.763)，均無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。經(jīng)對癥治療后上述不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)，均完成治療療程。

表1 兩組各82例患者治療第1、2、6個月末的療效情況

注 病灶吸收：顯著吸收+吸收；空洞縮小：空洞閉合+縮?。槐碇欣ㄌ柾鈹?shù)值為“患者例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“率(%)”

討 論

全球結(jié)核病疫情呈逐年上升趨勢，每年大約有25萬例患者死于結(jié)核病，肺結(jié)核空洞多為結(jié)核干酪樣壞死病變液化后形成，并與外界相通，形成影像學(xué)上的空洞性改變[6]。空洞性肺結(jié)核MTB生長繁殖活躍，排菌量大，長期排菌的空洞性肺結(jié)核是一個不容忽視的重要慢性傳染源；由于空洞病灶周圍有一層厚薄不均的外壁且被纖維組織包裹，形成空洞壁的屏障作用，導(dǎo)致空洞內(nèi)藥物濃度很低，單純?nèi)砘煂Σ≡钋粌?nèi)的MTB不能充分發(fā)揮殺菌、抑菌作用[1],這是造成肺結(jié)核空洞難以治愈的重要原因[7-8]。如何有效地治療空洞性肺結(jié)核，避免結(jié)核病的蔓延、找尋新的治療方法治愈空洞性肺結(jié)核患者，是目前迫切需要解決的難題。由于支氣管鏡在臨床上廣泛應(yīng)用，利用支氣管鏡介入技術(shù)治療肺結(jié)核也得到較快發(fā)展[9-10]。近年來，有些學(xué)者采用經(jīng)皮肺穿刺注射抗結(jié)核藥物治療空洞性肺結(jié)核，也取得了較滿意的效果[10-11]。雖然經(jīng)皮肺穿刺局部注射抗結(jié)核藥物配合全身化療對于空洞性肺結(jié)核能提高療效，但技術(shù)要求較高，所需費用昂貴，加之創(chuàng)傷較大，其臨床應(yīng)用受到一定的限制[12]。而且有研究表明，支氣管鏡介入比經(jīng)皮肺穿刺技術(shù)治療空洞性肺結(jié)核安全性高，趙麗玲等[13]報道纖支鏡檢查氣胸的發(fā)生率為0.96%；廖美焱等[14]在相關(guān)研究中指出CT 引導(dǎo)肺穿刺的氣胸發(fā)生率為17%?？梢?，利用纖支鏡介入治療空洞性肺結(jié)核比經(jīng)皮肺穿刺局部注射抗結(jié)核藥物治療空洞性肺結(jié)核有一定的優(yōu)勢。

本研究結(jié)果顯示，治療第1個月末、治療第2個月末、治療第6個月末觀察組與對照組的病灶吸收率、空洞縮小率、痰MTB陰轉(zhuǎn)率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)；說明觀察組的病灶吸收率、空洞縮小率、痰MTB陰轉(zhuǎn)率均明顯優(yōu)于對照組。由此可見，觀察組利用纖支鏡局部灌注含有高濃度INH+RFP+PZA抗結(jié)核藥物凝膠對空洞性肺結(jié)核行介入治療，不但使抗結(jié)核藥物與空洞內(nèi)的MTB直接接觸，且能夠提高局部抗結(jié)核藥物的治療濃度，可有效殺滅空洞內(nèi)的MTB；另外，抗結(jié)核藥物凝膠可以緩慢釋放，在空洞內(nèi)停留時間長，可減少介入治療次數(shù)，而療效不受影響。本研究介入治療的時機都選擇至少進行全身化療2周后進行，因為經(jīng)過有效的全身抗結(jié)核藥物治療后可使患者病情穩(wěn)定，再經(jīng)纖支鏡介入治療可防止或減少MTB的播散。本研究說明，采用基礎(chǔ)治療方案輔以纖支鏡局部灌注抗結(jié)核藥物凝膠對初治空洞性肺結(jié)核患者進行介入治療能夠取得明顯的療效。

本研究還顯示，觀察組和對照組分別有10例(12.2%)和9例(11.0%)出現(xiàn)嘔吐和惡心等胃腸道不良反應(yīng)，或一過性丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，均無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。經(jīng)對癥治療后上述不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)，患者均能夠完成療程。提示觀察組的治療方案對抗結(jié)核診療的安全性無明顯影響(χ2=0.09，P=0.763)。

綜上所述,采用基礎(chǔ)化療方案加經(jīng)纖支鏡局部灌注給藥治療初治空洞性肺結(jié)核患者的療效明顯優(yōu)于單純化療，并發(fā)癥發(fā)生少且無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，值得在臨床上應(yīng)用。當(dāng)然，應(yīng)用纖支鏡局部灌注抗結(jié)核藥物凝膠介入治療空洞性肺結(jié)核雖然取得一些進展，但也遇到很多困難和挑戰(zhàn)，如介入治療藥物的選用和劑型、介入治療時機的選擇、介入治療間隔的時間、介入治療的次數(shù)等還需要進行進一步探索。

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(本文編輯：孟莉 薛愛華)

Clinical observation on the adjuvant therapy of cavitary pulmonary tuberculosis by local instillation of antituberculosis drugs via bronchoscopy

LAIHong-zhi,LIShi-lai,CHENWei-sheng,HUANGYao-fan.

SevereWardofInternalMedicine,ThirdPeople’sHospitalofShantouCity,Shantou515073,China

Correspondingauthor：LIShi-lai，Email：2693337055@qq.com

Objective To explore clinical value of the adjuvant therapy of cavitary pulmonary tuberculosis by local instillation of antituberculosis drugs via bronchoscopy. Methods One hundred and seventy-two cases with new cavitary pulmonary tuberculosis admitted in the Third People’s Hospital of Shantou City were randomly divided into control group with routine antituberculosis treatment regimen (2H-R-Z-E/4H-R-E) and observation group based on the basic regimen of control group plus local instillation of antituberculosis drugs via bronchoscope during Jan. 2011 and Dec. 2014. There were 86 cases in each group. In observation group, 4 cases were withdrawn due to allergic to contrast media in one case and lost contact in 3 cases of outpatients. In control group, 4 cases were withdrawn due to incomplete data in two cases and lost contact in 2 cases of outpatients. Eighty-two cases in each group were confirmed finally. The rates of focus absorption, cavity shrinking and sputum negative conversion were compared and tested by Chi-square in the first, second and sixth month.P<0.05 was considered significant difference statistically. Results At the end of the first month, the rates of focus absorption, cavity shrinking and sputum negative conversion were 61.0% (50/82), 36.6% (30/82) and 79.3% (65/82) in the observation group, and 43.9% (36/82), 14.6% (12/82) and 61.0% (50/82) in the control group, respectively. The difference of each rate was significant difference statistically (χ2=4.79，P=0.035；χ2=40.71，P<0.001；χ2=5.04，P=0.026). At the end of the second month, the rates of focus absorption, cavity shrinking and sputum negative conversion were 70.7% (58/82), 50.0% (41/82) and 85.4% (70/82) in the observation group, and 56.1% (46/82), 24.4% (20/82) and 65.9% (54/82) in the control group, respectively. The difference of each rate was significant difference statistically (χ2=3.85，P=0.048；χ2=43.64，P<0.001；χ2=8.47，P=0.006). At the end of the sixth month, the rates of focus absorption, cavity shrinking and sputum negative conversion were 85.4% (70/82), 74.4% (61/82) and 93.9% (77/82) in the observation group, and 70.7% (58/82), 42.7% (35/82) and 82.9% (68/82) in the control group, respectively. The difference of each rate was significant difference statistically (χ2=5.12，P=0.026；χ2=38.31，P<0.001；χ2=4.82，P=0.027). Conclusion The efficacy of the adjuvant therapy of cavitary pulmonary tuberculosis by local instillation of antituberculosis drugs via bronchoscopy is better than that of chemotherapy with antituberculosis drugs only. It is worthy of clinical application due to its helpful for focus absorption, cavity shrinking and sputum negative conversion.

Tuberculosis, pulmonary; Bronchoscopy； Combined modality therapy； Administration, topical； Evaluation studies

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.03.009

廣東省汕頭市醫(yī)療科技計劃項目[汕府科(2014)62號]

515073 廣東省汕頭市第三人民醫(yī)院重癥病區(qū)(賴宏智)，內(nèi)四科(李史來、陳偉生、黃鑰藩)

李史來，Email：2693337055@qq.com

2016-12-13)