范雋++++++趙昌敏++++++劉兆芳++++++胡文婷++++++逄明杰

[摘要]目的 觀察p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）在慢性鼻-鼻竇炎（CRS）不伴鼻息肉（CRSsNP）、CRS伴鼻息肉（CRSwNP）以及正常鉤突黏膜組織中表達(dá)程度的差異以及不同類型的CRS中細(xì)胞因子白介素6（IL-6）、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，探討并分析p38MAPK信號(hào)通路在CRS中可能的作用機(jī)制。方法 選取2015年7 月～2016年7月青島市市立醫(yī)院耳鼻喉科行鼻內(nèi)鏡手術(shù)患者，32例CRSsNP患者竇口組織、30例CRSwNP患者鼻息肉組織和24例正常鉤突黏膜組織，分別采用蛋白質(zhì)印跡法（Western Blot）檢測(cè)p38MAPK在三組中的蛋白表達(dá)量、用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法（RT-PCR）檢測(cè)IL-6、HIF-1α 和VEGF在三組中的信使核糖核酸（mRNA）的表達(dá)水平。結(jié)果 p38MAPK在CRSsNP、CRSwNP中的表達(dá)均高于正常黏膜組織，而兩組實(shí)驗(yàn)組間的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.143）；IL-6在CRSsNP、CRSwNP中的表達(dá)均高于正常黏膜組織，而兩組實(shí)驗(yàn)組間的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.082）；HIF-1α 和VEGF在CRSwNP中表達(dá)均明顯高于正常組織（P<0.05），而VEGF在CRSsNP組織和正常組織中的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.075）。結(jié)論 p38MAPK在CRSsNP和CRSwNP中呈現(xiàn)出與炎性因子IL-6不同的相關(guān)性；IL-6在CRSsNP和CRSwNP中表達(dá)優(yōu)勢(shì)不同，在CRSsNP組織中表達(dá)量更顯著，與其關(guān)系更密切；HIF-1a及VEGF在CRSwNP組織中同時(shí)呈高表達(dá)，可能與息肉的產(chǎn)生相關(guān)。

[關(guān)鍵詞]p38絲裂原激活的蛋白激酶；白細(xì)胞介素-6；缺氧誘導(dǎo)因子1α；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；慢性鼻-鼻竇炎

[中圖分類號(hào)] R765.21 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）03（c）-0008-05

[Abstract]Objective To observe the difference of the degree of expression of p38 mitogen-activated protein kinase （p38 MAPK） in chronic rhinosinusitis （CRS） without nasal polyps （CRSsNP），CRS with nasal polyps （CRSwNP） and normal uncinate process，and the expression of interleukin-6 （IL-6），hypoxia-inducible factor 1 alpha （HIF-1α ） and vascular endothelial growth factors （VEGF） in different types of CRS.And explore the possible mechanism of p38MAPK signaling pathway in CRS.Methods Patients with nasal endoscopic surgery in department of otolaryngology of Qingdao Municipal Hospital were selected from July 2015 to July 2016 in Qingdao municipal hospital otolaryngology.32 cases of patients with CRSsNP sinus tissue，30 cases of CRSwNP patients with nasal polyps and 24 cases of with normal uncinate mucosa were selected for the study.The protein expression of p38 MAPK in three groups was detected by Western blotting.And the mRNA expression levels of IL-6， HIF-1α and VEGF in three groups were detected by reverse transcriptase-polymerase chain reaction （RT-PCR）.Results The expression of p38MAPK in CRSsNP and CRSwNP was higher than that in normal mucosa， but there was no significant difference between the two groups （P=0.143）.The expression of IL-6 in CRSsNP and CRSwNP was higher than that in normal mucosa，but there was no significant difference between two groups （P=0.082）.The expression of HIF-1α and VEGF in CRSwNP was significantly higher than that in normal tissues （P<0.05）.While there was no significant difference in the expression of VEGF in CRSsNP and normal tissues （P=0.075）.Conclusion p38 MAPK in CRSsNP and CRSwNP shows a different correlation with inflammatory factor IL-6，and the advantage of the expression of IL-6 in CRSsNP and CRSwNP is different，and the expression of IL-6 in CRSsNP is more significant and more closely related.HIF-1a and VEGF are also highly expressed in CRSwNP tissues，which may be related to the production of polyps.

[Key words]p38 mitogen-activated protein kinase；Interleukin-6；Hypoxia-inducible factor 1 alpha；Vascular endothelial growth factor；Chronic rhinosinusitis

慢性鼻-鼻竇炎（chronic rhinosinusitis，CRS）是鼻竇及鼻腔的慢性炎性疾病。其特點(diǎn)是病程較長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，經(jīng)久難愈。常見(jiàn)臨床癥狀有流膿涕、鼻塞、嗅覺(jué)障礙，甚至頭痛等[1-2]。據(jù)2012年昆明標(biāo)準(zhǔn)[3]，CRS分為兩種類型：①CRS不伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP）；②CRS伴有鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP）。炎癥產(chǎn)生離不開(kāi)炎性因子的激活、誘導(dǎo)。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通過(guò)三級(jí)激酶模式依次激活后，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、炎癥反應(yīng)等，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。p38MAPK是第1個(gè)被證實(shí)的作為抗炎藥物的靶向目標(biāo)，對(duì)前炎癥細(xì)胞因子，如白介素6（interleukin-6，IL-6）起重要調(diào)節(jié)作用。而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是由于缺氧誘導(dǎo)因子-1α （hypoxia inducible factor-1-alpha，HIF-1α）的高表達(dá)誘導(dǎo)產(chǎn)生的[4]，同時(shí)又加重炎癥及息肉的形成[5-6]。本課題組前期研究表明[7]，p38MAPK信號(hào)通路能夠?qū)ψ儜?yīng)性超敏反應(yīng)及炎性反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，但在CRSsNP及CRSwNP的不同炎性反應(yīng)中，p38MAPK是否對(duì)IL- 6、HIF-1α和VEGF具有調(diào)節(jié)作用以及調(diào)節(jié)表達(dá)的差異性尚不清楚。本研究擬探討在不同類型CRS患者炎性組織中，P38MAPK是否對(duì)上述細(xì)胞因子起調(diào)控作用，通過(guò)各自表達(dá)的差異性，進(jìn)一步闡明CRS的發(fā)病機(jī)制。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者在術(shù)前同意參與本次研究并簽署知情同意書，所有受試對(duì)象均來(lái)源于2015年7 月～2016年7月青島市市立醫(yī)院耳鼻喉科行鼻內(nèi)鏡手術(shù)患者，按照慢性鼻竇炎診療評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（昆明標(biāo)準(zhǔn)）[2]，受試者均無(wú)變應(yīng)性鼻炎、支氣管哮喘、阿司匹林耐受不良和其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾患。典型鼻竇炎癥狀持續(xù)≥12周，術(shù)前1個(gè)月內(nèi)未行激素和抗組胺藥物治療。實(shí)驗(yàn)共分為3組，CRSsNP組32例，其中男15例，女17例；平均年齡（41.00±17.39）歲；鼻內(nèi)鏡檢查無(wú)息肉形成，副鼻竇CT示竇腔有軟組織密度影，取竇口黏膜組織。CRSwNP組30例，男17例，女13例；平均年齡（39.00±19.45）歲；鼻內(nèi)鏡檢查有息肉形成，術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為黏膜息肉，取息肉組織；對(duì)照組24例，男14例，女10例；平均年齡（33.00±13.09）歲；鼻竇CT示竇腔無(wú)軟組織影，中鼻道無(wú)贅生物，取單純鼻中隔偏曲矯正術(shù)中的正常鉤突黏膜組織。所有組織標(biāo)本取出后經(jīng)PBS液（上海碧云天生物技術(shù)公司）清洗后一部分置于RNA保存液（北京天根生化科技有限公司）用于mRNA的提取及RT-PCR的分析，一部分置于-80℃超低溫冰箱（青島海爾集團(tuán)）中保存用于Western blot檢測(cè)蛋白含量。

1.2研究方法

1.2.1 RT-PCR檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)IL-6、HIF-1α和VEGF mRNA表達(dá)量 根據(jù)動(dòng)物組織總RNA提取試劑盒說(shuō)明書（北京天根生化科技公司）提取細(xì)胞總RNA，從總RNA提取出2 μg，按照cDNA第一鏈合成試劑盒說(shuō)明書（北京天根生化科技有限公司）合成cDNA第一鏈，進(jìn)行g(shù)DNA去除反應(yīng)，逆反應(yīng)體系1為：5×g DNA Buffer 2 μl，Total RNA 500 ng，RNase-Free ddH2O 補(bǔ)足至10 μl；反應(yīng)結(jié)束后于42℃水浴孵育3 min。在冰上進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)2，反應(yīng)體系為：10×Fast RT Buffer 2 μl，RT Enzyme Mix 1 μl，F(xiàn)Q-RT Primer Mix 2 μl，RNase-Free ddH2O 補(bǔ)足至10 μl，將體系2轉(zhuǎn)移至已孵育完成的體系1中，42℃孵育15 min，95℃孵育3 min，冰浴5 min，得到cDNA。經(jīng)PCR儀（賽默飛世爾科技）進(jìn)行PCR擴(kuò)增，引物及GAPDH（北京天根生化科技公司）序列如表1。配制1.5%瓊脂糖（西班牙進(jìn)口）凝膠電泳，凝膠成像儀（美國(guó)BIO-RAD公司）下觀察條帶照相，Image J圖像分析軟件分析電泳條帶灰度值，各組與GAPDH灰度值比表示該組mRNA相對(duì)表達(dá)量。

1.2.2 Western blot檢測(cè)細(xì)胞核內(nèi)p-p38蛋白表達(dá)量 根據(jù)細(xì)胞核蛋白質(zhì)提取試劑盒說(shuō)明書（上海生工生物工程公司）提取細(xì)胞核蛋白，BCA蛋白定量方法測(cè)定細(xì)胞核濃度，配制SDS-PAGE凝膠（上海碧云天生物公司），上電泳儀（美國(guó)BIO-RAD公司）行凝膠電泳分離蛋白質(zhì)，轉(zhuǎn)膜，封閉1 h，加入稀釋度為1∶500的p-p38兔抗人單克隆抗體及稀釋度為1∶500的p38兔抗人單克隆抗體（美國(guó)Millipore公司）孵育?；厥找豢购螅尤際RP（美國(guó)Millipore公司）標(biāo)記稀釋濃度為1∶1000的二抗鼠抗兔IgG多克隆抗體（美國(guó)Millipore公司）孵育，TBST液洗滌，ELC顯色。掃描儀（賽默飛世爾科技）掃描，用Image J分析軟件分析蛋白條帶灰度值，以各組與總p38的蛋白條帶灰度值比值表示p-p38蛋白相對(duì)活化水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所得數(shù)據(jù)輸入SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用單因素方差（one-way ANOVA）分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，滿足方差齊性，采用Tukey檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 IL-6、HIF-1α和VEGF mRNA的表達(dá)

CRSsNP組、CRSwNP組和對(duì)照組中的IL-6、HIF-1α和VEGF mRNA表達(dá)量見(jiàn)表2。IL-6 mRNA在CRSsNP組、CRSwNP組中的表達(dá)量高于對(duì)照組，而兩組實(shí)驗(yàn)組中的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=64.73，P=0.082）（圖1-a）；HIF-1α mRNA的表達(dá)量在CRSsNP組、CRSwNP組明顯高于對(duì)照組，三組之間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=256.39，P<0.05）（圖1-b）；VEGF mRNA的表達(dá)量在CRSwNP組明顯高于CRSsNP組和對(duì)照組，但CRSsNP組中的表達(dá)與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=58.95，P=0.075）（圖1-c）。

2.2 p38MAPK蛋白表達(dá)水平

總p38及磷酸化p38凝膠電泳結(jié)果如圖2。磷酸化p38在CRSsNP組、CRSwNP組以及對(duì)照組灰度的相對(duì)值分別為：0.6641±0.0461，0.7464±0.0914，0.2816±0.04002。三組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=76.32，P<0.05）。CRSsNP組與CRSwNP組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.143）；兩組實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（圖2）。

3討論

炎性細(xì)胞的刺激分泌是CRS的反復(fù)發(fā)作的主要原因之一，而刺激炎癥細(xì)胞分泌是多種因素共同作用的結(jié)果，其中一種就是p38MAPK信號(hào)通路的激活。p38MAPK信號(hào)通路在未受刺激時(shí)主要分布于胞漿中，胞核區(qū)很少分布，經(jīng)三級(jí)酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)后形成磷酸化p38，可進(jìn)入細(xì)胞核中傳遞信息，進(jìn)而作用于多種其他轉(zhuǎn)錄因子[8]，促進(jìn)促炎因子的產(chǎn)生[9]。曾有研究表明：p38MAPK信號(hào)通路對(duì)鼻息肉的發(fā)生發(fā)展可能有一定的耦聯(lián)作用[10]，本次研究中，p-p38MAPK在CRSwNP中的高表達(dá)也證實(shí)了此說(shuō)法。但同時(shí)在本研究中，CRSsNP與CRSwNP中p-p38MAPK的蛋白含量無(wú)明顯差異，IL-6在兩者中的表達(dá)也無(wú)明顯差異，可推斷，炎癥的發(fā)生與p38MAPK及IL-6均有關(guān)。IL-6通過(guò)局部炎癥微環(huán)境調(diào)控，在鼻黏膜炎性反應(yīng)過(guò)程中起重要作用[11]，當(dāng)鼻腔的炎癥細(xì)胞受某種因素刺激后，以自分泌或旁分泌形成產(chǎn)生，并作用于產(chǎn)生細(xì)胞自身，加重機(jī)體炎性反應(yīng)[12-13]。

在臨床上，CRSsNP患者黏膜組織充血水腫，淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，炎性因子分泌，纖維組織增生致使血管堵塞，從而腺體萎縮，故表現(xiàn)為下鼻甲萎縮而中鼻甲反而明顯水腫，中鼻道變狹窄，鼻腔通氣較差。而鼻通氣障礙使鼻腔局部氧含量的降低，形成缺氧狀態(tài)，誘導(dǎo)缺氧因子的分泌，尤其是轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α的分泌，又促進(jìn)了VEGF生成血管，為缺氧組織提供血供，水腫的黏膜組織呈息肉樣變。VEGF 作為最強(qiáng)有力的血管通透因子，具有增加微血管通透性的功能，在體內(nèi)可誘導(dǎo)血管的發(fā)生[14]。本研究中，CRSwNP患者息肉組織中的HIF-1α和 VEGF mRNA均呈高表達(dá)，這是因?yàn)楫?dāng)鼻腔狹窄，局部氧濃度降低，鼻黏膜細(xì)胞相互連接為“擬態(tài)血管”[15]，能為息肉早期供氧及促進(jìn)生長(zhǎng)速度。國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)，在低氧或缺血條件下，HIF-1α能增加 VEGF mRNA 的轉(zhuǎn)錄，缺血或缺氧組織可以通過(guò)釋放旁分泌因子或調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后機(jī)制上調(diào) VEGF 受體的表達(dá)，從而啟動(dòng)血管新生[16]。低氧可以誘導(dǎo)mRNA 編碼 VEGF 穩(wěn)定性增加[17]。缺乏 HIF-1α的表達(dá)，VEGF mRNA 水平顯著降低，即使在低氧條件下，VEGF mRNA 也未被誘導(dǎo)表達(dá)[18]。

綜上所述，當(dāng)鼻腔受到外界炎性反應(yīng)刺激時(shí)，p38MAPK活化形成p-p38MAPK，誘導(dǎo)炎性因子IL-6的高表達(dá)。鼻黏膜炎癥持續(xù)發(fā)展，沒(méi)有得到有效控制時(shí)，促炎癥細(xì)胞因子如IL-1、IL-6和TNF等在維持炎癥過(guò)程中起了重要作用，又由于解剖結(jié)構(gòu)的差異性以及鼻黏膜水腫持續(xù)存在，鼻腔通氣引流較差，又誘導(dǎo)了缺氧因子HIF-1α在巨噬細(xì)胞的高表達(dá)，而VEGF對(duì)毛細(xì)血管和小靜脈的特異性通透性，使血管通透性增加，使大分子物質(zhì)易于穿透血管壁，導(dǎo)致血漿外滲，細(xì)胞外液增多，使組織發(fā)生水腫。水腫鼻黏膜組織的上皮層不斷增殖增厚，逐漸形成生長(zhǎng)性組織即鼻息肉，又反過(guò)來(lái)刺激VEGF的分泌來(lái)提供血管[19]。

但是，有關(guān)CRS不同類型患者組織中IL-6表達(dá)的結(jié)果并不一致，如肖志超[20]的研究顯示，IL-6在單純CRS患者及CRSwNP患者黏膜中的表達(dá)量無(wú)明顯差異性。在黃正華等[21]的研究中HIF-1α mRNA與VEGF mRNA 的表達(dá)水平在鼻息肉組與對(duì)照組中無(wú)明顯差異性。不同結(jié)果的產(chǎn)生可能是由于實(shí)驗(yàn)方法不同，也可能由于病情差異而表現(xiàn)不同，因此還有待進(jìn)一步研究和證實(shí)。同時(shí)，研究p38MAPK信號(hào)通路對(duì)IL-6、HIF-1α與VEGF的影響及其相互關(guān)系，也在難治性CRS復(fù)發(fā)的控制與治療中有一定的臨床意義。

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