王英偉（綜述） 葉慧義（審校）

動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像藥代動(dòng)力學(xué)分析在肝細(xì)胞癌中的應(yīng)用

王英偉（綜述） 葉慧義（審校）

癌，干細(xì)胞；磁共振成像；圖像增強(qiáng)；藥代動(dòng)力學(xué)；綜述

肝細(xì)胞癌（hepatocelluar carcinoma，HCC）是一種常見的惡性腫瘤，在全球腫瘤相關(guān)病死率中居第2位[1]。我國(guó)是HCC的高發(fā)國(guó)家，其發(fā)病率和病死率居世界首位[2]。HCC腫瘤組織血供豐富，其微血管生成情況與腫瘤的惡性程度和生物學(xué)進(jìn)展相關(guān)[3-5]；故針對(duì)腫瘤微血管循環(huán)的評(píng)估對(duì)于HCC預(yù)后評(píng)價(jià)、治療方案制訂及療效評(píng)估有著重要意義。MRI是HCC診斷與監(jiān)測(cè)的重要手段，為早期發(fā)現(xiàn)和診斷HCC及腫瘤分期和療效評(píng)價(jià)提供重要信息[6-8]。隨著快速成像技術(shù)的發(fā)展和圖像校準(zhǔn)技術(shù)的應(yīng)用，動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）在提供常規(guī)影像學(xué)信息之外，能夠應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetic，PK）模型提取反映組織微血管生物學(xué)特征的定量參數(shù)，無創(chuàng)性地評(píng)估組織微血管情況[9-11]。目前，應(yīng)用DCE-MRI在肝臟彌漫性病變和腫瘤灌注成像方面的研究已取得一定進(jìn)展[12-14]；尤其作為生物學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)在HCC療效評(píng)估方面的作用獲得了一致肯定[15]。本文回顧既往基于PK模型分析的DCE-MRI在HCC中的應(yīng)用研究，介紹常用的PK模型及相關(guān)參數(shù)，對(duì)相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，并討論目前存在的問題和未來的發(fā)展方向。

1 DCE-MRI基本原理

小分子對(duì)比劑經(jīng)靜脈團(tuán)注后可快速到達(dá)組織微血管循環(huán)并擴(kuò)散至細(xì)胞外間隙，然后再吸收入血管，并經(jīng)腎小球?yàn)V過從尿液排出。對(duì)比劑通過縮短組織弛豫時(shí)間從而引起T1信號(hào)增高，這種信號(hào)增高的幅度與組織內(nèi)對(duì)比劑的濃度呈線性關(guān)系。因此通過對(duì)比劑注射后，組織T1信號(hào)強(qiáng)度-時(shí)間變化曲線能夠得到組織內(nèi)對(duì)比劑濃度時(shí)間-變化曲線，見公式（1）。

其中，R1為注射對(duì)比劑后的組織弛豫速率常數(shù)，即組織T1值的倒數(shù)；R10為注射對(duì)比劑前組織的弛豫速率常數(shù)；r為對(duì)比劑的弛豫率；Ctissue為組織內(nèi)對(duì)比劑濃度，其變化主要取決于血流灌注、微血管通透性、血管外細(xì)胞外間隙（extracellular and extravascular space，EES）。將Ctissue的動(dòng)態(tài)變化應(yīng)用不同的PK模型進(jìn)行分析，即可得到反映組織微血管生物學(xué)特征的量化參數(shù)。

2 PK模型及相關(guān)參數(shù)

作為DCE-MRI常用的PK模型，隔室模型是指對(duì)比劑注射后，在血漿和組織間形成的一個(gè)雙向同質(zhì)的交換復(fù)合狀[9]。在肝臟灌注研究中常用的模型為雙室模型和單室模型。

2.1 雙室模型 在雙室模型中，假設(shè)受觀察組織中血漿和EES為2個(gè)獨(dú)立的空間，對(duì)比劑注入后快速到達(dá)兩者內(nèi)并進(jìn)行雙向交換，兩者間的滲透性不會(huì)隨時(shí)間改變。作為對(duì)比劑到達(dá)的第一個(gè)隔室，血漿中對(duì)比劑濃度的動(dòng)態(tài)變化可以由組織供血?jiǎng)用}中對(duì)比劑濃度（Ca）變化替代；而對(duì)比劑經(jīng)過交換后，可以得到第2個(gè)隔室即EES中對(duì)比劑濃度（Ce）的動(dòng)態(tài)變化。受觀察組織的對(duì)比劑濃度-時(shí)間變化見公式（2）。

其中vp和ve分別代表血漿和EES中對(duì)比劑濃度在組織對(duì)比劑濃度中所占的比例，vp、ve值范圍0～1。

常用的兩室模型包括TK模型和ETK模型。TK模型是目前應(yīng)用最為廣泛的PK模型，此模型假設(shè)組織內(nèi)血漿對(duì)比劑濃度所占容積比例很小，即ve＞vp≈0，從而將組織內(nèi)對(duì)比劑濃度變化等同于EES內(nèi)對(duì)比劑濃度變化，即Ctissue（t）= ve×Ce（t），對(duì)應(yīng)的藥物代謝數(shù)學(xué)模型見公式（3）。

模型中?為卷積算法標(biāo)識(shí)符，對(duì)Ctissue（t）和Ca（t）數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合計(jì)算，可分別得到2個(gè)擬合參數(shù)：對(duì)比劑從血漿滲漏到EES的轉(zhuǎn)運(yùn)系數(shù)（Ktrans），單位為/min；對(duì)比劑從EES返回血漿的速率常數(shù)（kep），單位為/min。通過計(jì)算兩者比值可得到代表EES容積比例分?jǐn)?shù)，即

在TK模型中，受觀察組織被假設(shè)為乏血管化，即vp≈0，這并不符合某些富血供器官以及腫瘤組織微血管結(jié)構(gòu)特征，且忽略vp會(huì)導(dǎo)致ve和Ktrans估算結(jié)果偏高[17]。因此，Tofts[18]對(duì)TK模型做出了改進(jìn)，將血漿中對(duì)比劑濃度變化因素加入了模型中，即ETK模型：

通過數(shù)據(jù)擬合計(jì)算，在Ktrans、kep和ve3個(gè)參數(shù)外可以得到反映血漿容積比例的參數(shù)vp。

生理學(xué)層面上，Ktrans是兩室模型中與組織微血管特征相關(guān)性最高的參數(shù)。在血流量較低或受限的情況下，Ktrans約等于單位體積組織內(nèi)的血漿流量；在毛細(xì)血管滲透性較低或受限的情況下，Ktrans約等于單位體積組織的滲透性面積乘積；而在大多數(shù)情況下，Ktrans受血漿流量和組織滲透性的共同影響，反映了組織中兩者的綜合信息。Chen等[19]和Moon等[20]在家兔VX腫瘤模型實(shí)驗(yàn)中分別應(yīng)用TK和ETK模型，將DCE-MRI灌注參數(shù)與腫瘤組織微血管標(biāo)志物進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果顯示Ktrans與腫瘤組織活性部分的微血管密度（microvessel density，MVD）呈顯著正相關(guān)（r=0.6382、0.8124）；臨床研究也顯示Ktrans與腫瘤MVD具有良好的相關(guān)性[21-22]，表明雙室模型分析所得參數(shù)能夠準(zhǔn)確、無創(chuàng)性評(píng)價(jià)組織微血管情況（圖1）。

圖1 男，64歲，中高分化肝細(xì)胞癌。雙室模型參數(shù)Ktrans偽彩圖顯示腫瘤呈青黃色（紅色手繪感興趣區(qū)），腫瘤Ktrans值約0.365/min，肝實(shí)質(zhì)呈深藍(lán)色，Ktrans值約0.134/min（A）；CD34染色（×400）顯示腫瘤組織中可見大量呈棕黃色染色的微血管，MVD計(jì)數(shù)約為78（B）；肝臟正常組織可見微少輕度染色小血管（C）

模型中ρ代表組織密度，取值1/（g·ml）。通過數(shù)據(jù)擬合所得到的3個(gè)參數(shù)包括肝臟總血流量（total hepatic blood fl ow，F(xiàn)t），單位為ml/（min·g）；平均通過時(shí)間（mean transit time，MTT），代表對(duì)比劑通過組織所用的時(shí)間，單位為s；肝臟灌注指數(shù)（hepatic perfusion index，HPI）又稱為動(dòng)脈分?jǐn)?shù)（arterial fraction，ART），代表組織中動(dòng)脈血供所占比例，通常以（%）標(biāo)識(shí)。此外，通過數(shù)學(xué)運(yùn)算還可得到下列參數(shù)：分布容積（distribution volume，DV），代表對(duì)比劑在組織內(nèi)分布容積的比例，運(yùn)算式為Ft×MTT/60；肝動(dòng)脈血流量（arterial blood fl ow，F(xiàn)a），運(yùn)算式為Ft×HPI；門靜脈血流量（portal venous blood fl ow，F(xiàn)p），運(yùn)算式為Ft×（1－HPI）。

2.2 雙輸入血供函數(shù)單室模型 此模型假設(shè)肝臟毛細(xì)血管具有高度的通透性。對(duì)比劑隨血漿流入后快速進(jìn)入EES并達(dá)到穩(wěn)態(tài)。該過程非常迅速，以至于不能分別描述測(cè)量血漿體積和EES體積，故將整個(gè)肝臟的微血管、血管外間隙和細(xì)胞作為一個(gè)功能性隔室[23]。此外為表述肝臟具有肝動(dòng)脈和門靜脈雙重血供的特點(diǎn)，模型中引入了2個(gè)血流輸入函數(shù)，見公式（5）。

Materne等[23]在家兔活體實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)用雙輸入單室模型，將DCE-MRI所得參數(shù)Ft、Fa和Fp與放射性標(biāo)記微球測(cè)量相應(yīng)肝臟灌注參數(shù)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩組對(duì)應(yīng)參數(shù)結(jié)果高度相關(guān)（r=0.79～0.93），表明單室模型分析所得參數(shù)能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)肝臟血流灌注改變。

3 臨床應(yīng)用

3.1 HCC的定性診斷 HCC是富血供腫瘤，具有較為特征性的血流動(dòng)力學(xué)模式，即“快進(jìn)快出”。依靠形態(tài)學(xué)和強(qiáng)化方式的差異，MRI常規(guī)增強(qiáng)掃描能夠?qū)⒌湫偷腍CC同其他肝臟惡性腫瘤進(jìn)行鑒別；但對(duì)于不典型的HCC、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌及轉(zhuǎn)移瘤等，單純依靠形態(tài)學(xué)觀察和對(duì)強(qiáng)化方式的主觀判斷進(jìn)行鑒別診斷有時(shí)仍存在一定困難。通過對(duì)腫瘤組織血流動(dòng)力學(xué)、微血管生物學(xué)特征進(jìn)行量化比較，可為HCC同其他惡性腫瘤鑒別診斷提供幫助。Rao等[24]研究顯示，Ktrans在HCC和結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移瘤間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.017），表明DCE-MRI能夠可靠地量化分析HCC和轉(zhuǎn)移瘤的微血管生物學(xué)特征差異，為兩者的鑒別診斷提供幫助。Lin等[25]研究顯示HCC的Ktrans值顯著低于肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（0.46±0.35比1.89±1.13，P=0.001）。當(dāng)Ktrans值≥1/min時(shí)，診斷肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的敏感度為100%、特異度為92.9%。Abdullah等[26]研究顯示HCC和結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤兩者間血流灌注特征有明顯差異，HCC的Fa、Fp、Ft和DV顯著高于轉(zhuǎn)移瘤；而MTT明顯低于轉(zhuǎn)移瘤。

3.2 HCC的療效評(píng)估 與正常血管相比，腫瘤新生微血管發(fā)育不成熟，內(nèi)皮細(xì)胞間隙增寬、基底膜不完整，血管排列分布結(jié)構(gòu)異常，從而導(dǎo)致腫瘤微血管滲透性增加，EES容積和血流量發(fā)生變化。上述微血管生物學(xué)特征的改變與腫瘤的惡性程度和生物學(xué)進(jìn)展密切相關(guān)。研究顯示，通過DCE-MRI藥代動(dòng)力學(xué)模型評(píng)價(jià)腫瘤組織微血管的生物學(xué)特征能夠早期預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)，對(duì)臨床預(yù)后做出預(yù)判[27-28]。

Taouli等[29]研究顯示HCC的Fa和HPI明顯高于肝實(shí)質(zhì)（P＜0.0001）；而DV和Fp明顯低于肝實(shí)質(zhì)（P＜0.0001～0.0230）。與未經(jīng)治療的HCC相比，經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療后的HCC病灶Fa減低、Fp增高（P＜0.04），表明DCE-MRI能夠反映HCC與肝實(shí)質(zhì)微血管特征的差異，可以評(píng)價(jià)HCC經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療后微循環(huán)灌注的變化。Yopp等[30]報(bào)道了肝臟原發(fā)惡性腫瘤接受聯(lián)合化療后，腫瘤Ktrans值顯著減低；Jarnagin等[31]研究顯示肝臟原發(fā)性惡性腫瘤治療后Ktrans和kep的下降程度可以預(yù)測(cè)生存時(shí)間。Zhu等[32]應(yīng)用舒尼替尼治療進(jìn)展期HCC的研究顯示，治療后腫瘤Ktrans和kep顯著下降（P＜0.0001），與治療后腫瘤進(jìn)展和在二周期化療中死亡的病例相比，治療后腫瘤部分緩解和疾病穩(wěn)固的患者Ktrans值下降幅度明顯增高。在舒尼替尼對(duì)進(jìn)展期HCC的療效評(píng)估中，代表腫瘤微血管滲透性特征的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化程度可能是判斷臨床療效的潛在決定性因素。Hsu等[33]應(yīng)用索拉菲尼聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物治療局部進(jìn)展期HCC的研究顯示，治療后14 d腫瘤Ktrans值下降幅度≥40%，與更長(zhǎng)的腫瘤無進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS） 和 總 生 存 時(shí) 間（overall survival，OS）相關(guān)（P=0.016～0.033），治療前后Ktrans下降的比例是評(píng)價(jià)腫瘤治療反應(yīng)、PFS和OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

Sahani等[34]研究顯示23例局部進(jìn)展期HCC經(jīng)舒尼替尼治療2周后，腫瘤Ktrans值較術(shù)前出現(xiàn)顯著下降（P=0.0001），而腫瘤大小未出現(xiàn)明顯變化（P＞0.05）。治療2周后腫瘤Ktrans和kep的下降幅度與外周血生物學(xué)標(biāo)志物下降幅度呈正相關(guān)（P=0.030～0.044），Ktrans和kep更大的下降幅度與良好的治療反應(yīng)相關(guān)，術(shù)前高基線Ktrans和治療后ve明顯下降與更長(zhǎng)的PFS相關(guān)（P＜0.05）。與實(shí)體腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)相比，DCE-MRI灌注成像參數(shù)能夠早期且更為敏感地評(píng)判腫瘤的治療反應(yīng)和預(yù)測(cè)患者的生存時(shí)間。

4 DCE-MRI PK分析的優(yōu)勢(shì)和局限性

DCE-MRI PK分析可以量化評(píng)價(jià)HCC微血管生物學(xué)特征，反映腫瘤微循環(huán)狀態(tài)，有助于提高對(duì)HCC診斷的客觀性和可靠性，能夠更早、更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)和評(píng)判治療效果，為個(gè)體化治療方案的選擇提供重要參考。此外，DCE-MRI可以提供腫瘤乃至全肝的灌注相關(guān)參數(shù)信息，通過選擇多個(gè)感興趣區(qū)測(cè)量，能夠獲得反映整個(gè)腫瘤微血管特征的信息，從而排除病理穿刺抽樣誤差的影響。

與單室模型相比，雙室模型更多地反映了組織微血管滲透性的信息，更符合HCC組織微血管變化特征；另外由于進(jìn)展期HCC血供主要以肝動(dòng)脈為主，故既往學(xué)者多應(yīng)用單輸入血供函數(shù)雙室模型對(duì)HCC進(jìn)行研究[12-13]。為更好地評(píng)價(jià)HCC的微血管特征，有部分學(xué)者將雙輸入血供函數(shù)和更為復(fù)雜的PK模型應(yīng)用于HCC的研究，得到更多反映腫瘤微血管特征和細(xì)胞代謝的參數(shù)[35-36]。但越復(fù)雜的模型和越多的參數(shù)需要更為繁復(fù)的數(shù)據(jù)擬合計(jì)算，要求更多、更精準(zhǔn)的圖像數(shù)據(jù)和更高的時(shí)間分辨率等，這增加了其在臨床上的應(yīng)用難度，而復(fù)雜模型參數(shù)測(cè)量的準(zhǔn)確性或穩(wěn)定性尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前在HCC PK分析中，對(duì)于PK模型的選擇尚無統(tǒng)一意見；而諸如MR場(chǎng)強(qiáng)的高低[37]、不同對(duì)比劑的選擇[38]、掃描方式和時(shí)間分辨率的差異[28]以及模型分析時(shí)所使用軟件的不同[39]等因素均對(duì)PK模型的參數(shù)有著明顯影響，這導(dǎo)致不同機(jī)構(gòu)間的研究結(jié)果通常無法相互比較和借鑒，從而限制了PK模型DCE-MRI在臨床上的推廣。因此，一種適用于臨床并受研究者廣泛接受的PK模型，加以標(biāo)準(zhǔn)化的掃描方案和數(shù)據(jù)處理流程需要進(jìn)一步開發(fā)和驗(yàn)證。

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在談及意境的時(shí)候，往往不可忽略一種關(guān)系，即身心關(guān)系。自王國(guó)維始，關(guān)于意境的定義就一直存有爭(zhēng)論，但主導(dǎo)性的意見依然存在，即境由心造。徐上瀛先生在“遠(yuǎn)”況中提及：“遠(yuǎn)以神行”。而在中國(guó)古代的心理結(jié)構(gòu)中，神一方面是與心相連，一方面又與身體的形相聯(lián)，神是關(guān)聯(lián)著整體心身的。在其與心相聯(lián)來說，可以就是心，在其與身的關(guān)聯(lián)來說，又大于心。由于有了理性之心，神就有了超于心的意義，由心而神。既然，神是與心相連的部分，那么，境由心造，也可以在徐上瀛先生這里體現(xiàn)為：境由神造。因而，“遠(yuǎn)”可以說就是意境。那么，意境究竟是什么呢？

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10.3969/j.issn.1005-5185.2017.04.020

2017-02-06

2017-03-17

（本文編輯 聞 浩）

解放軍總醫(yī)院放射診斷科 北京 100853

葉慧義 E-mail: yehuiyi301@163.com