王莉智 和榮麗 楊桂姣 張楠 劉成芳

山西醫(yī)科大學(xué)人體解剖學(xué)教研室（山西太原030001）

自主跑輪運(yùn)動(dòng)對(duì)阿爾茨海默病模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力和海馬內(nèi)炎性細(xì)胞因子表達(dá)的影響

王莉智 和榮麗 楊桂姣 張楠 劉成芳

山西醫(yī)科大學(xué)人體解剖學(xué)教研室（山西太原030001）

目的：探討自主跑輪運(yùn)動(dòng)對(duì)阿爾茨海默病（AD）模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力和海馬內(nèi)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素10（IL-10）、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）表達(dá)的影響。方法：將45只跑輪合格的3月齡雄性昆明小鼠隨機(jī)分為二甲基亞砜（DMSO）對(duì)照組（n=15）和Aβ1-42寡聚體注射組（n=30），分別于側(cè)腦室注射DMSO和Aβ1-42寡聚體，Aβ1-42寡聚體注射1周后兩組小鼠進(jìn)行Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)，通過(guò)比較兩組小鼠的逃避潛伏期和穿越平臺(tái)次數(shù)，檢測(cè)Aβ1-42寡聚體注射組與DMSO對(duì)照組小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，證實(shí)側(cè)腦室注射Aβ1-42寡聚體能夠有效模擬AD模型。之后將Aβ1-42寡聚體注射組小鼠隨機(jī)分成AD運(yùn)動(dòng)組（n=15）和AD安靜組（n=15），AD運(yùn)動(dòng)組進(jìn)行為期6周的自主跑輪運(yùn)動(dòng)，AD安靜組和DMSO對(duì)照組正常飼養(yǎng)6周，不運(yùn)動(dòng)。AD運(yùn)動(dòng)組跑輪結(jié)束后，3組小鼠采用Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)，通過(guò)比較3組小鼠的逃避潛伏期和穿越平臺(tái)次數(shù)，檢測(cè)3組小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。運(yùn)動(dòng)后的3組小鼠均采用免疫熒光染色方法觀(guān)察小鼠海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)TNF-α、IL-10、NF-κB陽(yáng)性表達(dá)率變化。結(jié)果：（1）Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，側(cè)腦室注射藥物1周后，Aβ1-42寡聚體注射組小鼠的逃避潛伏期明顯高于DMSO對(duì)照組（P＜0.05），穿越平臺(tái)所在區(qū)域的次數(shù)顯著低于DMSO對(duì)照組（P＜0.05）；跑輪結(jié)束后，AD安靜組小鼠的逃避潛伏期明顯高于AD運(yùn)動(dòng)組和DMSO對(duì)照組（P＜0.05），穿越平臺(tái)所在區(qū)域的次數(shù)明顯低于AD運(yùn)動(dòng)組和DMSO對(duì)照組（P＜0.05）。（2）免疫熒光結(jié)果顯示，NF-κB和促炎細(xì)胞因子TNF-α在海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)的表達(dá)趨勢(shì)均一致，AD安靜組的陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于AD運(yùn)動(dòng)組和DMSO對(duì)照組（P＜0.05），而IL-10的陽(yáng)性表達(dá)率則顯著低于AD運(yùn)動(dòng)組和DMSO對(duì)照組（P＜0.05），各檢測(cè)指標(biāo)在AD運(yùn)動(dòng)組和DMSO對(duì)照組的陽(yáng)性表達(dá)率無(wú)顯著差異（P＞0.05）。結(jié)論：（1）自主跑輪運(yùn)動(dòng)可有效改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力；（2）自主跑輪運(yùn)動(dòng)一方面通過(guò)抑制NF-KB的過(guò)度活化減少促炎細(xì)胞因子TNF-α的表達(dá)，另一方面促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)。

阿爾茨海默病；海馬；自主跑輪運(yùn)動(dòng)；學(xué)習(xí)記憶；TNF-α；IL-10；NF-κB

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是由漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙等神經(jīng)精神癥狀為特征的慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性導(dǎo)致的癡呆，嚴(yán)重影響老年群體的生存質(zhì)量。AD的病因有多種學(xué)說(shuō)，但近些年研究發(fā)現(xiàn)AD發(fā)病伴隨著各種促炎細(xì)胞因子的大量分泌[1]。腦內(nèi)β淀粉樣蛋白（amyloid-beta，Aβ）沉積可激活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)，導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，損傷神經(jīng)元。核轉(zhuǎn)錄因子κB（nucle?ar factor Kappa B，NF-κB）作為一個(gè)對(duì)基因轉(zhuǎn)錄具有調(diào)控作用的重要核轉(zhuǎn)錄因子，參與了小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和炎癥性腦損傷的誘導(dǎo)[2，3]。腫瘤壞死因子-α（tu? mor necrosis factor-α，TNF-α）是促炎細(xì)胞因子，促炎細(xì)胞因子的釋放均受到NF-κB的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。白介素10（interleukin 10，IL-10）作為一個(gè)經(jīng)典的抗炎細(xì)胞因子，能夠有效抑制促炎細(xì)胞因子的過(guò)度釋放。

適宜的運(yùn)動(dòng)可對(duì)抗炎癥應(yīng)激的發(fā)生[4]，并促進(jìn)腦衰老、AD等認(rèn)知功能的恢復(fù)[5，6]。NF-κB不僅可調(diào)控各種炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，同時(shí)又是一個(gè)運(yùn)動(dòng)敏感因子。研究表明，體育鍛煉能夠抑制NF-κB的過(guò)度激活，調(diào)控各種炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[7]。本研究通過(guò)對(duì)Aβ1-42寡聚體注射小鼠進(jìn)行自主跑輪運(yùn)動(dòng)干預(yù)，觀(guān)察其學(xué)習(xí)記憶能力的改變及海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)TNF-α、IL-10和NF-κB表達(dá)的變化，探討有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD的干預(yù)作用。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物分組與處理

3月齡雄性昆明小鼠50只，體重30～35g，由山西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。將小鼠放入帶有跑輪的鼠籠中進(jìn)行初篩，剔除跑輪不合格小鼠。選定45只跑輪合格的小鼠，隨機(jī)分為二甲基亞砜（DMSO）對(duì)照組（n=15）和Aβ1-42寡聚體注射組（n=30），根據(jù)小鼠腦圖譜，采用腦立體定位儀，進(jìn)行側(cè)腦室注射，注射用時(shí)8 min，注射完畢留針5 min，促進(jìn)注射物的吸收。DMSO對(duì)照組給予側(cè)腦室（以前囟為0點(diǎn)，前囟后0.5mm，旁開(kāi)1mm，硬腦膜下2.3mm）一次性注射DMSO 4 μl；Aβ1-42寡聚體注射組在相同部位一次性注射Aβ1-42寡聚體4 μl（2.25 μg/μl，購(gòu)自abcam公司），模擬AD模型[8-11]。

側(cè)腦室注射藥物1周后，通過(guò)Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)比較兩組小鼠的逃避潛伏期和穿越平臺(tái)次數(shù)，檢測(cè)Aβ1-42寡聚體注射組與DMSO對(duì)照組小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，證實(shí)側(cè)腦室注射Aβ1-42寡聚體能夠有效模擬AD模型。之后將Aβ1-42寡聚體注射組小鼠隨機(jī)分成AD運(yùn)動(dòng)組（n=15）和AD安靜組（n=15），AD運(yùn)動(dòng)組進(jìn)行為期6周的自主跑輪運(yùn)動(dòng)，AD安靜組和DMSO對(duì)照組正常飼養(yǎng)6周，不運(yùn)動(dòng)。AD運(yùn)動(dòng)組跑輪結(jié)束后，3組小鼠采用Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)，通過(guò)比較3組小鼠的逃避潛伏期和穿越平臺(tái)次數(shù)，檢測(cè)3組小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

1.2 Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)

水迷宮實(shí)驗(yàn)周期為6天，前5天為定位航行實(shí)驗(yàn)，第6天為空間探索實(shí)驗(yàn)。定位航行實(shí)驗(yàn)：每天特定時(shí)間1次，將小鼠依次從4個(gè)象限的任意點(diǎn)面朝池壁放入水中，記錄小鼠在60 s內(nèi)找到并爬到平臺(tái)停留5 s所用的時(shí)間；如果小鼠在60 s內(nèi)未能找到平臺(tái)，則將小鼠引導(dǎo)至平臺(tái)停留10 s，并將其用時(shí)記錄為60 s。小鼠到達(dá)平臺(tái)的時(shí)間即為逃避潛伏期，逃避潛伏期越短，說(shuō)明小鼠的空間學(xué)習(xí)能力越強(qiáng)，以此評(píng)估Aβ1-42寡聚體注射小鼠的空間學(xué)習(xí)能力?？臻g探索實(shí)驗(yàn)：第6天將平臺(tái)撤離，將小鼠依次從4個(gè)象限的任意點(diǎn)面朝池壁放入水中，記錄小鼠在60 s內(nèi)穿越平臺(tái)所在區(qū)域的次數(shù)，穿越平臺(tái)次數(shù)越多，說(shuō)明小鼠的空間探索能力越強(qiáng)，以此評(píng)估Aβ1-42寡聚體注射小鼠的空間記憶能力。

1.3 免疫熒光染色

1.3.1 灌注取材和冰凍切片

經(jīng)6周自主跑輪運(yùn)動(dòng)結(jié)束并進(jìn)行水迷宮實(shí)驗(yàn)后第2天，所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物采用3.5%水合氯醛（0.1 ml/10 g）腹腔注射麻醉，開(kāi)胸，經(jīng)心-升主動(dòng)脈依次灌注0.9%生理鹽水、4%多聚甲醛溶液，之后開(kāi)顱取腦，將腦組織放入4%多聚甲醛溶液中再次固定，然后依次經(jīng)過(guò)15%和30%蔗糖充分梯度脫水后，進(jìn)行腦組織包埋，參照小鼠腦圖譜，確定海馬位置，于冰凍切片機(jī)（徠卡CM1850-1-1）上進(jìn)行切片，片厚約16 μm，隔五取一，風(fēng)干后進(jìn)行免疫熒光染色。

1.3.2 免疫熒光染色步驟

按照常規(guī)免疫熒光染色步驟進(jìn)行染色。所有切片經(jīng)丙酮固定、漂洗、封閉后，于一抗（大鼠單克隆抗體IL-10、山羊抗兔TNF-α多克隆抗體，均購(gòu)自Abcam公司；兔單克隆抗體NF-κB，購(gòu)自Cell Singaling公司）4℃過(guò)夜，二抗（FITC標(biāo)記山羊抗大鼠IgG由北京中杉金橋提供、山羊抗兔IgG，Cy3由康為世紀(jì)提供）避光在37℃孵箱孵育2 h，封片劑封片后于熒光顯微鏡下觀(guān)察TNF-α、IL-10、NF-κB在海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)的表達(dá)和分布情況。

1.3.3 圖像分析與數(shù)據(jù)處理

采用Olympus BX51型熒光顯微鏡觀(guān)察TNF-α、IL-10和NF-κB在海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)的表達(dá)和分布情況，每只小鼠選取5張腦片，每張腦片隨機(jī)選取相應(yīng)腦區(qū)的4～6個(gè)視野觀(guān)察檢測(cè)指標(biāo)的表達(dá)及分布情況，采用DP71照相系統(tǒng)于鏡下40倍進(jìn)行拍照，通過(guò)Meta?morph軟件計(jì)數(shù)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，并計(jì)算上述指標(biāo)在所在區(qū)域的陽(yáng)性表達(dá)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 學(xué)習(xí)記憶能力的檢測(cè)

2.1.1 定位航行實(shí)驗(yàn)

水迷宮檢測(cè)結(jié)果顯示，側(cè)腦室注射藥物1周后，Aβ 1-42寡聚體注射組與DMSO對(duì)照組小鼠的逃避潛伏期在前3天均無(wú)顯著差異（P＞0.05），第4天、第5天出現(xiàn)明顯差異（P＜0.05），表現(xiàn)為Aβ1-42寡聚體注射組小鼠的逃避潛伏期（33.70±2.31）明顯高于DMSO對(duì)照組（24.54±2.85），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（圖1A）。

6周跑輪運(yùn)動(dòng)結(jié)束后，AD運(yùn)動(dòng)組的逃避潛伏期（12.10±1.26）顯著低于AD安靜組（27.75±3.88），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（圖1B）。

圖1 Aβ1-42寡聚體注射1周后（A）、運(yùn)動(dòng)6周后（B）各組逃避潛伏期

2.1.2 空間探索實(shí)驗(yàn)

撤去平臺(tái)后，所有小鼠的游動(dòng)軌跡均具有目標(biāo)趨向性（圖2、圖3）。造模1周后，Aβ1-42寡聚體注射組在60 s內(nèi)穿越平臺(tái)所在區(qū)域的次數(shù)（5.13±3.72）明顯少于DMSO對(duì)照組（8.50±4.17），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

6周自主跑輪運(yùn)動(dòng)結(jié)束后，AD安靜組在60 s內(nèi)穿越平臺(tái)所在區(qū)域的次數(shù)（6.25±2.63）明顯少于AD運(yùn)動(dòng)組（10.86±3.94）和DMSO對(duì)照組（9.67±3.32），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而AD運(yùn)動(dòng)組和DMSO對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖2 Aβ1-42寡聚體注射1周后小鼠游動(dòng)軌跡

圖3 自主跑輪運(yùn)動(dòng)6周后各組小鼠游動(dòng)軌跡

2.2 免疫熒光染色結(jié)果

免疫熒光染色結(jié)果顯示，TNF-α、IL-10和NF-κB在DMSO對(duì)照組、AD安靜組和AD運(yùn)動(dòng)組的海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)均有表達(dá)，且各自在兩區(qū)表達(dá)趨勢(shì)一致。在海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)，促炎細(xì)胞因子TNF-α和NF-κB表達(dá)趨勢(shì)一致，AD安靜組的陽(yáng)性表達(dá)率均明顯高于其他兩組（P＜0.05）（見(jiàn)圖4、圖5，圖6、圖7）；而IL-10在AD安靜組的陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于AD運(yùn)動(dòng)組和DMSO對(duì)照組（P＜0.05）（圖8、圖9）；上述檢測(cè)指標(biāo)在AD運(yùn)動(dòng)組和DMSO對(duì)照組的陽(yáng)性表達(dá)率無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

圖4 TNF-α在各組小鼠海馬CA1、CA3區(qū)免疫熒光染色結(jié)果

圖5 TNF-α在各組小鼠海馬CA1、CA3區(qū)陽(yáng)性表達(dá)率

圖6 NF-κB在各組小鼠海馬CA1、CA3區(qū)免疫熒光染色結(jié)果

圖7 NF-κB在各組小鼠海馬CA1、CA3區(qū)陽(yáng)性表達(dá)率

圖8 IL-10在各組小鼠海馬CA1、CA3區(qū)免疫熒光染色結(jié)果

圖9 1L-10在各組小鼠海馬CA1、CA3區(qū)陽(yáng)性表達(dá)率

3 討論

老年斑的形成是AD患者的主要病理特征之一，Aβ是老年斑的主要成分[12]。Aβ1-42是AD發(fā)病過(guò)程中最主要的神經(jīng)毒性物質(zhì)，目前，側(cè)腦室注射Aβ1-42是國(guó)內(nèi)外較常用的制備AD模型的方法[8-11]。記憶缺失是AD最早期的臨床癥狀，也是其最主要的認(rèn)知障礙。本實(shí)驗(yàn)造模7天后水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，側(cè)腦室注射Aβ 1-42寡聚體小鼠與DMSO對(duì)照組相比，逃避潛伏期延長(zhǎng)，撤去平臺(tái)后穿越平臺(tái)次數(shù)明顯降低，說(shuō)明存在顯著的學(xué)習(xí)記憶障礙，證實(shí)在本實(shí)驗(yàn)中，側(cè)腦室注射Aβ1-42寡聚體有效模擬了AD動(dòng)物模型。

NSE/htau23[13]和Tg-NSE/hPS2m[14]轉(zhuǎn)基因小鼠均通過(guò)6周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)證實(shí)其學(xué)習(xí)記憶能力的改善。本實(shí)驗(yàn)水迷宮結(jié)果也證實(shí)，經(jīng)過(guò)6周自主跑輪運(yùn)動(dòng)的干預(yù)，AD運(yùn)動(dòng)組與AD安靜組相比，逃避潛伏期明顯縮短，到達(dá)平臺(tái)所在區(qū)域的次數(shù)明顯多于AD安靜組，提示6周的自主跑輪運(yùn)動(dòng)能夠明顯改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

“炎癥學(xué)說(shuō)”被認(rèn)為是AD的重要發(fā)病機(jī)制。NF-κB是小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，也是炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)因子，在促成AD患者大腦中免疫炎癥反應(yīng)的形成和炎性產(chǎn)物分泌水平持續(xù)升高的過(guò)程中起到關(guān)鍵性作用。在AD、中風(fēng)、帕金森病等神經(jīng)性疾病的致病過(guò)程中，NF-κB均呈現(xiàn)過(guò)度活化的狀態(tài)。在AD患者尸檢過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，腦組織Aβ斑塊沉積的周?chē)?，神?jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中NF-κB的免疫反應(yīng)異常活躍[15]。Eslam? izade[16]的研究表明，經(jīng)Aβ造模的大鼠模型，NF-κB在海馬CA1區(qū)的表達(dá)水平顯著升高。TNF-α是促炎細(xì)胞因子，是Aβ誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和認(rèn)知障礙的傳遞者[17]，在AD發(fā)病過(guò)程中起著調(diào)節(jié)炎癥表達(dá)的作用，能削弱AD發(fā)病過(guò)程中的保護(hù)性因素，誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷，增強(qiáng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Wu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Aβ在大腦沉積，海馬神經(jīng)元表面的TLP4/NF-κB通路被激活，促炎因子TNF-α、IL-1β的表達(dá)水平隨之上升，隨著炎性因子表達(dá)的變化，Aβ1–42表達(dá)量也不斷增多。IL-10作為一個(gè)經(jīng)典的抗炎細(xì)胞因子，能夠有效抑制促炎細(xì)胞因子的分泌。Mohd等[19]研究顯示，與正常人相比，AD患者的外周血清中IL-10、IL-13的表達(dá)明顯低于正常人，而TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12的表達(dá)顯著高于正常人。

近幾年，為了降低AD的發(fā)病率，臨床采用了多種藥物緩解和延遲AD的發(fā)生發(fā)展，但是這些藥物的療效都是暫時(shí)的。在近期的研究中，體育鍛煉得到更多的關(guān)注。體育鍛煉已成為一種干預(yù)神經(jīng)退行性疾病的有效措施，能達(dá)到延緩或限制疾病發(fā)展的目的[20]。Sun[21]提到，運(yùn)動(dòng)能夠減弱腦損傷和延遲各種因素引起的神經(jīng)退化。本課題組前期研究已證實(shí)[22，23]，持續(xù)有效的有氧游泳運(yùn)動(dòng)不僅可以改善衰老模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，而且改善了海馬區(qū)和下丘腦區(qū)炎癥反應(yīng)失衡的現(xiàn)象，延緩了衰老進(jìn)程。Choi等[24]研究表明，6周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)使AD大鼠大腦皮質(zhì)中促炎細(xì)胞因子TLR4、TNF-α、IL-1α、NF-κB的表達(dá)水平明顯降低。Souza[14]研究中發(fā)現(xiàn)，8周的游泳運(yùn)動(dòng)能夠抑制AD小鼠海馬和皮質(zhì)中TNF-α和IL-1β的表達(dá)，并提高IL-10的表達(dá)。

本研究免疫熒光染色結(jié)果顯示，給予AD模型小鼠6周自主跑輪運(yùn)動(dòng)干預(yù)，在海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)，NF-κB和促炎細(xì)胞因子TNF-α在AD安靜組的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于AD運(yùn)動(dòng)組和DMSO對(duì)照組，表明自主跑輪運(yùn)動(dòng)有效抑制了NF-κB的過(guò)度活化和TNF-α的表達(dá)；而IL-10的表達(dá)與其相反，在AD安靜組的陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于AD運(yùn)動(dòng)組和DMSO對(duì)照組，說(shuō)明自主跑輪運(yùn)動(dòng)上調(diào)了IL-10的表達(dá)。

4 總結(jié)

自主跑輪運(yùn)動(dòng)可有效改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力；自主跑輪運(yùn)動(dòng)一方面通過(guò)抑制NF-KB的過(guò)度活化減少促炎細(xì)胞因子TNF-α的表達(dá)，另一方面促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)。

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2016.09.13

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第1作者：王莉智，Email：790793352@qq.com；

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