張良江，薛彥銳，楊波平，陳樹(shù)嫻

(廣東省潮州市潮安區(qū)人民醫(yī)院兒科，廣東 潮州 515638)

新生兒圍產(chǎn)期不同血糖水平對(duì)HIE預(yù)后的意義

張良江，薛彥銳，楊波平，陳樹(shù)嫻

(廣東省潮州市潮安區(qū)人民醫(yī)院兒科，廣東 潮州 515638)

目的 評(píng)估新生兒缺血缺氧性腦病(HIE)血糖紊亂與遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)聯(lián)性。方法 回顧性分析2010年1月至2014年12月在廣東省潮州市潮安區(qū)人民醫(yī)院住院的HIE患兒114例，以發(fā)病18個(gè)月后貝利嬰兒發(fā)展量表(BSID)<80分為標(biāo)準(zhǔn)分為智能異常組77例和智能正常組37例，分析血糖異常情況與遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果 智能正常組高血糖、低血糖，及反復(fù)高血糖、反復(fù)低血糖比例均低于智能異常組，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為8.274、9.003、4.404、7.881，均P<0.05)，而兩組高血糖合并低血糖、反復(fù)高血糖合并低血糖發(fā)生率組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為0.030、0.720，均P>0.05)；經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果表明高血糖、低血糖、反復(fù)高血糖、反復(fù)低血糖4個(gè)因素均為BSID評(píng)分<80分的危險(xiǎn)因素(χ2值分別為5.571、5.996、7.227、5.179，均P<0.05)。結(jié)論 HIE患兒發(fā)病早期內(nèi)血糖紊亂發(fā)生率較高，而高血糖和低血糖均與遠(yuǎn)期不良預(yù)后存在關(guān)聯(lián)性。

圍產(chǎn)期；缺血缺氧性腦??；血糖；智能；遠(yuǎn)期預(yù)后

新生兒缺血缺氧性腦病(hypoxic ischaemic ence￣phalopathy，HIE)是圍產(chǎn)期最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是新生兒死亡和神經(jīng)功能障礙的主要原因。隨著我國(guó)婦幼保健事業(yè)的發(fā)展，HIE的死亡率已經(jīng)降至1.5‰～3‰，但因窒息造成不同程度傷殘的HIE患兒仍保持在30萬(wàn)左右[1]。目前，亞低溫療法是最常用的治療HIE方法，發(fā)病后6h內(nèi)采用該方法能明顯改善HIE預(yù)后，但仍有部分患兒死亡和遺留神經(jīng)功能障礙[2]；Shankaran等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，更長(zhǎng)或更深度的低溫療法也無(wú)法降低死亡率，因此尋找能影響和判斷預(yù)后的因素有重要的臨床意義。有研究對(duì)血糖異常和HIE預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了探索，其認(rèn)為兩者存在明顯的相關(guān)性[4]；但也有學(xué)者認(rèn)為血糖紊亂并不影響HIE預(yù)后[5]。目前的研究多以HIE短期預(yù)后作為終點(diǎn)指標(biāo)，遠(yuǎn)期預(yù)后評(píng)價(jià)極少涉及，因此兩者的確切聯(lián)系仍不明確。為進(jìn)一步明確血糖異常對(duì)HIE遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，本研究回顧性分析了部分病例，為臨床決策提供更具體、充分的依據(jù)。

1資料和方法

1.1一般資料

回顧性分析2010年1月至2014年12月在廣東省潮州市潮安區(qū)人民醫(yī)院分娩確診為HIE的新生兒，入選標(biāo)準(zhǔn)：①孕周≥36周，單胎妊娠，性別不限；②病史、臨床癥狀和影像學(xué)檢查確診HIE，病程<12h；③住院期間有至少4次血糖監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，監(jiān)測(cè)時(shí)間必須在靜脈補(bǔ)糖后4h；④18個(gè)月后未死亡同時(shí)接受神經(jīng)功能檢測(cè)的患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎、血液系統(tǒng)疾??；②顱內(nèi)出血、低鈣血癥、先天性疾病、遺傳代謝性疾病、產(chǎn)傷、宮內(nèi)感染等引起的腦損傷。

1.2檢查指標(biāo)

患兒病情資料包括：年齡、性別、孕周、體重、分娩方式、Apgar評(píng)分、并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室檢查(本院臨床采集末梢血測(cè)血糖)和影像學(xué)檢查。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

①低血糖：末梢血血糖≤40mg/dL；②高血糖：末梢血血糖>150mg/dL；③神經(jīng)功能評(píng)價(jià)：采用貝利嬰兒發(fā)展量表(Bayley Scales of Infant Development，BSID)，該量表由Bayley于1969年編制，用于評(píng)定2個(gè)月～2.5歲嬰幼兒心理智能發(fā)展，包括運(yùn)動(dòng)量表、智力量表和行為記錄3個(gè)部分，其中智力發(fā)育指數(shù)(MDI)與運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)(PDI)用于評(píng)定運(yùn)動(dòng)和智能的發(fā)展水平，是目前臨床上廣泛應(yīng)用的兒童智能量表之一。本研究采用易受蓉1990年修訂的中國(guó)城市常模計(jì)算MDI和PDI，測(cè)試結(jié)果按發(fā)展指數(shù)等級(jí)的分布進(jìn)行評(píng)分，130分以上為非常優(yōu)秀，120～129分為優(yōu)秀，110～119分為中上，90～109分為中等，80～89分為中下，70～79分為臨界狀態(tài)，69分為發(fā)育遲緩[6]，本研究以BSID評(píng)分<80分為智能發(fā)育異常。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1一般情況

本次共有114例患兒符合入選標(biāo)準(zhǔn)，以發(fā)病18個(gè)月后BSID<80分為標(biāo)準(zhǔn)分為智能異常組和智能正常組，其中智能正常組37例(32.46%)，智能異常組77例(67.54%)，兩組性別、剖宮產(chǎn)率、孕周和并發(fā)癥發(fā)生率組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；而智能異常組出生時(shí)體重、Apgar評(píng)分、輕度HIE發(fā)生率均低于正常組，重度HIE發(fā)生率高于正常組(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

項(xiàng)目智能正常組(n=37)智能異常組(n=77)t/χ2/ZP出生時(shí)體重(kg)3.58±0.633.13±0.65t=4.9340.044性別(男/女)25(67.57)/12(32.43)41(53.25)/36(46.75)χ2=0.0430.836孕周(周)37.25±1.1838.03±0.97t=1.1300.241HIE嚴(yán)重程度 輕13(35.13)11(14.29)χ2=6.5360.011 中17(45.95)29(37.66)χ2=0.7120.522 重7(18.92)37(48.05)χ2=8.9500.003剖宮產(chǎn)27(72.97)56(72.73)χ2=0.0010.978Apgar評(píng)分3(1～4)2(0～4)Z=5.1830.027并發(fā)癥★30(81.08)52(67.53)χ2=2.2720.132

注：★包括胎膜早破、臍帶脫垂、臍帶纏繞、羊水糞染、肩先露、胎盤(pán)早剝、子宮破裂、胎兒窘迫等。

2.2血糖情況

智能正常組高血糖、低血糖，以及反復(fù)高血糖、反復(fù)低血糖發(fā)生率均低于智能異常組，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，而兩組高血糖合并低血糖、反復(fù)高血糖合并低血糖發(fā)生率組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組血糖異常情況比較結(jié)果[n(%)]

Table 2 Comparison of abnormal blood sugar between two groups [n(%)]

注：★指出現(xiàn)了1次高血糖和低血糖；★★指出現(xiàn)了2次及以上的高血糖和低血糖。

2.3智能異常危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

以入組時(shí)作為BSID評(píng)分<80分為自變量，高血糖、低血糖、高血糖合并低血糖、反復(fù)高血糖、反復(fù)低血糖、反復(fù)高血糖合并低血糖作為因變量引入Logistic回歸分析，結(jié)果表明高血糖、低血糖、反復(fù)高血糖、反復(fù)低血糖4個(gè)因素均為BSID評(píng)分<80分的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，而高血糖合并低血糖、反復(fù)高血糖合并低血糖與BSID評(píng)分<80分無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性，見(jiàn)表3。

表3 智能異常危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

Table 3 Logistic regression analysis of risk factors for intelligent abnormality

3討論

3.1血糖與神經(jīng)功能損傷預(yù)后的關(guān)聯(lián)性

葡萄糖是體內(nèi)重要能量的來(lái)源，代謝紊亂可引起明顯的神經(jīng)元損傷，新生兒娩出母體后經(jīng)胎盤(pán)提供的血糖即停止，體內(nèi)的血糖穩(wěn)態(tài)主要依靠?jī)?chǔ)存的肝糖原、激素水平和食物的攝取。由于HIE引起代謝和激素水平的紊亂，低血糖或高血糖在HIE患兒中經(jīng)常發(fā)生，可對(duì)神經(jīng)功能造成不同程度的影響[1]。本研究結(jié)果表明，產(chǎn)后早期血糖紊亂與HIE遠(yuǎn)期預(yù)后有關(guān)。本研究結(jié)果與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，缺氧時(shí)低血糖犬神經(jīng)元無(wú)氧糖酵解比血糖正常犬增強(qiáng)，導(dǎo)致磷酸肌酸、三磷酸腺苷(ATP)等高能磷酸儲(chǔ)備迅速耗竭，低血糖還可以選擇性地抑制豬體內(nèi)腺苷誘導(dǎo)的腦血管擴(kuò)張[7]。高血糖可使缺氧的豬、乳羊和成年大鼠神經(jīng)元氧消耗減少和酸性物質(zhì)生成增多，導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷加重，而創(chuàng)傷出現(xiàn)后的治療已無(wú)明顯效果[8]。由于母體接受激素而出現(xiàn)的高血糖同樣可以加重腦損傷，這也是臨床上糖皮質(zhì)激素催熟后高血糖時(shí)程更長(zhǎng)和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥更多的原因[9]。在大鼠心臟驟停的模型中單純注射葡萄糖可引起神經(jīng)組織損傷，而聯(lián)合胰島素注射時(shí)腦組織病理?yè)p傷明顯減輕[10]。值得注意的是，由于本研究為回顧性分析，無(wú)法確認(rèn)血糖水平與HIE預(yù)后存在因果關(guān)系。同時(shí)，HIE患兒出現(xiàn)低血糖合并高血糖時(shí)與HIE預(yù)后無(wú)關(guān)，表明醫(yī)源性因素可能起主要作用。

HIE患兒由于窒息、缺氧、禁食、合并感染等創(chuàng)傷造成肝糖原儲(chǔ)備衰竭，糖異生功能不成熟，容易出現(xiàn)低血糖，而且發(fā)生率很高[11]。雖然新生兒低血糖的標(biāo)準(zhǔn)目前尚有很大的爭(zhēng)議，但低血糖對(duì)神經(jīng)功能的影響在足月和早產(chǎn)兒均有充分的研究，PET/CT對(duì)HIE患兒腦組織進(jìn)行掃描發(fā)現(xiàn)病灶周?chē)X組織糖代謝嚴(yán)重紊亂，而亞急性期全腦組織糖代謝率與HIE嚴(yán)重程度和短期預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[12]，發(fā)病3天后的MRI也表明低血糖和窒息性腦損傷影像學(xué)表現(xiàn)相互重疊[13]，而Nadeem等[5]對(duì)52例足月HIE患兒進(jìn)行了24個(gè)月的調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低血糖與神經(jīng)功能預(yù)后無(wú)關(guān)，兩者關(guān)系需要更多研究加以明確。

3.2顱腦損傷患兒血糖升高的病理生理機(jī)制

血糖升高的主要原因是機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下兒茶酚胺、胰高血糖素及皮質(zhì)醇等水平上升，增加肝糖原分解及糖異生，同時(shí)機(jī)體存在胰島素分泌相對(duì)減少或胰島素抵抗等。另外，重度缺氧可導(dǎo)致胰島素受體數(shù)量及受體最大特異性結(jié)合率降低，胰島素靶細(xì)胞受體無(wú)法產(chǎn)生預(yù)期的生物效應(yīng)，因此高血糖是嚴(yán)重顱腦損傷的表現(xiàn)[1]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，窒息可導(dǎo)致血糖穩(wěn)態(tài)失衡，最后引起神經(jīng)功能障礙，而誘導(dǎo)性高血糖能降低神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)缺氧的反應(yīng)，增加細(xì)胞間隙過(guò)氧化產(chǎn)物和天冬氨酸鹽的水平，加快神經(jīng)元凋亡[14]。Al Shafouri等[15]認(rèn)為急性腦缺氧之前的高血糖可明顯加重神經(jīng)損傷，Spies等[16]則認(rèn)為早期的高血糖與HIE患兒遠(yuǎn)期的粗大運(yùn)動(dòng)功能障礙有關(guān)。相比于低血糖，對(duì)HIE和醫(yī)源性因素以外的高血糖研究目前比較匱乏，其與HIE的預(yù)后更不明確。

3.3本研究的不足

本研究也存在若干不足之處：①病例為回顧性分析，同時(shí)排除了死亡病例，無(wú)法確定血糖與HIE預(yù)后的因果關(guān)系，確切的證據(jù)需要前瞻性的研究；②由于診療習(xí)慣的原因，無(wú)法收集患兒確診HIE前的血糖數(shù)據(jù)，可能會(huì)低估血糖異常的實(shí)際發(fā)生率；③患兒發(fā)病后的葡萄糖滴注速度和劑量無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，臨床實(shí)踐中患兒補(bǔ)液方法也未作統(tǒng)一規(guī)定，其對(duì)血糖異常的貢獻(xiàn)值難以量化，因此同時(shí)出現(xiàn)高血糖和低血糖的患兒可能受外源性葡萄糖的影響較大；④所收集的血糖值均來(lái)源于末梢血，患兒靜脈血血糖值無(wú)法得到，而且測(cè)量時(shí)間也未統(tǒng)一，后續(xù)的研究需要對(duì)各種影響因素進(jìn)行規(guī)范化。

綜上所述，HIE患兒發(fā)病早期內(nèi)血糖紊亂發(fā)生率較高，而高血糖和低血糖均與遠(yuǎn)期不良預(yù)后存在關(guān)聯(lián)性，后續(xù)的研究應(yīng)該進(jìn)一步確證血糖紊亂對(duì)神經(jīng)功能損傷的預(yù)測(cè)作用。

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[專(zhuān)業(yè)責(zé)任編輯：李占魁]

Prognostic significance of different perinatal blood glucose levels for HIE neonates

ZHANG Liang-jiang, XUE Yan-rui, YANG Bo-ping, CHEN Shu-xian

(DepartmentofPediatrics,People’sHospitalofChaoanDistrictinChaozhou,GuangdongChozhou515638,China)

Objective To evaluate the correlation of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy (HIE) long-term prognosis and blood sugar disorder. Methods From January 2010 to December 2014, 114 patients of HIE hospitalized in People’s Hospital of Chaoan District in Chaozhou were retrospective analyzed. They were divided into abnormal intelligence group (n=77) and normal intelligence groups (n=37) according to Bayley Scales of Infant Development (BSID)<80 in 18 months latter. Correlation of blood glucose abnormalities and long-term prognosis was analyzed. Results Proportions of hyperglycemia, hypoglycemia and repeated hyperglycemia and repeated hypoglycemia in normal intelligence group were lower than those in abnormal intelligence group with significant differences (χ2value was 8.274, 9.003, 4.404 and 7.881, respectively, allP<0.05). There were no significant differences in the incidence of hyperglycemia complicating hypoglycemia and repeated hyperglycemia complicating hypoglycemia between two groups (χ2value was 0.030 and 0.720, respectively, bothP>0.05). Logistic regression analysis showed that hyperglycemia, hypoglycemia, repeated hyperglycemia and repeated hypoglycemia were risk factors for BSID score<80 (χ2value was 5.571, 5.996, 7.227 and 5.179, respectively, allP<0.05). Conclusion The incidence of blood sugar disorder in early stage of HIE is high. Hypoglycemia and hyperglycemia are positively correlated with poor long-term prognosis.

perinatal period; hypoxic ischemic encephalopathy (HIE); blood glucose; intelligence; long-term prognosis

2016-10-11

張良江(1980-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事新生兒疾病臨床診療工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.03.006

R714.7

A

1673-5293(2017)03-0237-03