盛 勵(lì)， 曹文杰， 黃新梅， 徐 炯， 劉 軍*

1.復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200240 2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200040

·短篇論著·

2型糖尿病患者腦白質(zhì)病變相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

盛 勵(lì)1， 曹文杰2， 黃新梅1， 徐 炯1， 劉 軍1*

1.復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200240 2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200040

目的： 探討2型糖尿病患者腦白質(zhì)病變(white matter lesions,WMLs)與輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)的關(guān)系及WMLs相關(guān)危險(xiǎn)因素分析。方法： 選擇124例2型糖尿病患者，根據(jù)頭顱MRI結(jié)果分為WMLs組及無(wú)WMLs組。124例均接受認(rèn)知功能測(cè)評(píng)。采集一般臨床資料(身高、體質(zhì)量、糖尿病病程、高血壓病史)，檢測(cè)空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、肝腎功能等生化指標(biāo)并留取晨尿。分析WMLs與認(rèn)知功能是否存在相關(guān)性及WMLs相關(guān)危險(xiǎn)因素。結(jié)果： WMLs組MCI的發(fā)生率高于無(wú)WMLs組(P=0.027)。兩組年齡、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)指數(shù)、空腹血糖、肌酐、尿酸、腎小球?yàn)V過(guò)率及高血壓病史差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Logistic回歸分析提示，年齡、肌酐、尿酸、腎小球?yàn)V過(guò)率是2型糖尿病患者WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論： 2型糖尿病患者WMLs與MCI相關(guān)，年齡增加、腎功能損害加重與WMLs獨(dú)立相關(guān)。

2型糖尿病; 腦白質(zhì)病變; 輕度認(rèn)知功能障礙

隨著人口老齡化程度的不斷加重，年齡相關(guān)的輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)的發(fā)病率也在上升。目前，MCI已被公認(rèn)為是癡呆的早期階段，與腦白質(zhì)病變(white matter lesions,WMLs)密切相關(guān)。認(rèn)知功能會(huì)隨著WMLs的惡化而下降[1-3]。2型糖尿病可致大血管及小血管動(dòng)脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮功能障礙和慢性大腦低灌注。研究顯示中年期2型糖尿病的發(fā)生可直接影響患者老年時(shí)的認(rèn)知功能[4]。本研究旨在探討2型糖尿病患者中，MIC與WMLs的關(guān)系及其他危險(xiǎn)因素分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年12月至2014年3月在復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的患者124例。其中，男性71例，女性53例；平均年齡(58.34±10.10)歲。所有入選患者符合世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年關(guān)于2型糖尿病的分型診斷。所有患者均能獨(dú)立完成認(rèn)知功能評(píng)估及配合進(jìn)行頭顱MRI檢查。除外入選前已明確診斷為抑郁或癡呆者，腦外傷、顱內(nèi)感染、急性腦梗死、腦出血及其他局灶性腦損傷者或精神科疾病者，嚴(yán)重心、肺功能衰竭者。

1.2 觀察指標(biāo)及方法

1.2.1 基礎(chǔ)資料的測(cè)定 收集患者的年齡、糖尿病病程、高血壓病史；測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)；患者靜坐5 min后測(cè)量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。 收集空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h-BG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。

血漿血糖采用葡萄糖氧化酶法，TC、TG、Cr采用酶法(Roche公司)；尿微量白蛋白(MAU)采用免疫比濁法(Roche公司)。血糖、血脂采用日本日立公司7170s型全自動(dòng)生化儀檢測(cè)。采用簡(jiǎn)化MDRD公式計(jì)算eGFR[mL/(min·1.73 m2]=186：eGFR(男)=175×血肌酐(mg/dL)-1.154×年齡(歲)-0.203×0.742(女)[5]；留取清晨第1次尿液，檢測(cè)尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)。

1.2.2 WMLs評(píng)分 所有受試者接受頭顱核磁共振檢查(GE Signal 1.5 T)。由1名專業(yè)的神經(jīng)影像醫(yī)師采用“年齡相關(guān)腦白質(zhì)改變(age-related white matter changes，ARWMC)”量表[6]根據(jù)圖像對(duì)WMLs進(jìn)行評(píng)分：每側(cè)大腦半球均劃分為5個(gè)區(qū)域，即額葉、頂枕葉、顳葉、幕下區(qū)域(包括小腦和腦干)、基底節(jié)區(qū)(包括紋狀體、蒼白球、丘腦、內(nèi)囊、外囊、島葉)，每一區(qū)域均單獨(dú)評(píng)分，分為0～3分，共4級(jí)。前4個(gè)區(qū)域：0分，無(wú)損害；1分，局限性損害；2分，初始融合損害；3分，彌漫性融合損害?；坠?jié)區(qū)：0分，無(wú)損害；1分，1個(gè)局限性損害；2分，局限性損害病灶>1個(gè)；3分，融合性損害。最終評(píng)分為雙側(cè)大腦半球各個(gè)腦區(qū)評(píng)分的總和。根據(jù)評(píng)分結(jié)果，將患者分為兩組：WMLs組(>0分)及無(wú)WMLs組(0分)。

1.2.3 認(rèn)知功能評(píng)估 采用蒙特利爾認(rèn)知量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)北京版。該量表包括11項(xiàng)內(nèi)容：交替連線測(cè)驗(yàn)、視空間、執(zhí)行功能、命名、記憶、注意、句子復(fù)述、詞語(yǔ)流暢性、抽象、延遲回憶、定向。其中納入計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)的分別為視空間(5)、命名(3)、注意(6)、語(yǔ)言(3)、抽象(2)、延遲回憶(5)、定向(6)，共計(jì)30分。MoCA英文版的測(cè)試結(jié)果顯示正常值為≥26分，如受教育年限≤12年則加1分[7]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者認(rèn)知功能評(píng)分比較 WMLs組MoCA評(píng)分總分明顯低于無(wú)WMLs組(P=0.027)，且兩組總分均低于26分。WMLs組注意(P=0.028)、延遲回憶(P=0.002)得分低于無(wú)WMLs組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分比較 (，分)

*P<0.05與無(wú)WMLs組相比

2.2 WMLs相關(guān)危險(xiǎn)因素分析 WMLs組MCI發(fā)生率為80.00%，明顯高于無(wú)WMLs組60.75%(P=0.03)；WMLs組患者年齡、SBP、DBP、BMI、Cr、UA、高血壓病史比例高于無(wú)WMLs組(P<0.05)，而eGFR、FBG及HDL-C低于無(wú)WMLs組(P<0.05,表2)。Logistic回歸分析進(jìn)一步提示：MCI與WMLs獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)；年齡、Cr及UA也是2型糖尿病患者WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05,表3)。

表2 兩組間的一般資料比較 (，分)

WMLs：腦白質(zhì)病變；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；BMI：體質(zhì)指數(shù)：HbA1c：糖化血紅蛋白；FBG：空腹血糖；PBG：餐后2 h血糖；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；Cr：肌酐；UA：尿酸；eGFR：估算腎小球?yàn)V過(guò)率；UACR：尿微量白蛋白/肌酐比值；24 h UMA：24 h尿清蛋白.*P<0.05與無(wú)WMLs組相比.1 mmHg=0.133 kPa

表3 2型糖尿病患者WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

3 討 論

WMLs是由加拿大神經(jīng)病學(xué)家Hachinski等[8]于1987年首先提出的影像學(xué)概念，為腦室旁和(或)半卵圓中心的斑片或彌散狀改變，在CT或MRI上有特異性的低密度或高信號(hào)表現(xiàn)。WMLs是腦小血管病變最常見(jiàn)的表現(xiàn)之一，被認(rèn)為與認(rèn)知功能相關(guān)[9]。

一項(xiàng)縱向Meta分析[10]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者M(jìn)CI的發(fā)生率增加21%；但在2型糖尿病患者中，MCI與WMLs的相關(guān)危險(xiǎn)因素受診斷標(biāo)準(zhǔn)及測(cè)評(píng)方法的影響。最近Alagiakrishnan等[11]明確提出，在中老年2型糖尿病患者中，MoCA要優(yōu)于傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(standardized mini-mental status examination ，SMMSE)。本研究對(duì)象為確診的中老年2型糖尿病患者，以MoCA-北京版作為MCI篩查工具，結(jié)果顯示，WMLs組的MoCA總分要低于無(wú)WMLs組，且MCI的發(fā)生率明顯高于無(wú)WMLs組(P<0.05)；兩組的平均得分均小于26分。這提示，2型糖尿病患者普遍存在MCI，其中有WMLs患者M(jìn)CI的發(fā)生率更高。

Hishikawa等[12]發(fā)現(xiàn)，在老年糖尿病患者中，認(rèn)知損害主要表現(xiàn)在注意、定向方面。Wang等[13]則提出，在糖尿病相關(guān)認(rèn)知損害早期，視空間、執(zhí)行力、注意、語(yǔ)言技巧的損害比記憶的損害更突出。本研究中，WMLs組注意、延遲得分明顯低于無(wú)WMLs組，提示W(wǎng)MLs可能加重了糖尿病患者這兩方面的認(rèn)知損害；同時(shí)提示，當(dāng)糖尿病患者出現(xiàn)上述認(rèn)知損害時(shí)，應(yīng)要盡早給予MCI篩查，爭(zhēng)取早診斷早干預(yù)。

最新的研究[14]結(jié)果顯示，高血壓、年齡等被認(rèn)為是WMLs發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果表明，在2型糖尿病患者中，年齡與WMLs獨(dú)立相關(guān)，而高血壓病史與WMLs不相關(guān)，原因可能有：(1)未將患者血壓進(jìn)行細(xì)化分層統(tǒng)計(jì)，而僅根據(jù)入組患者的既往史進(jìn)行了有或無(wú)的高血壓病史分組；(2)受試者為住院接受治療患者，血壓基本已得到控制，很難反映其入院前的血壓水平。雖然多因素回歸分析未顯示高血壓病史是2型糖尿病WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是WMLs組的高血壓病患者比例明顯升高，WMLs組的SBP及DBP均高于無(wú)WMLs組。

關(guān)于WMLs與腎功能的相關(guān)性，有研究[15]認(rèn)為，血UA與WMLs相關(guān)；Ikramm等[16]發(fā)現(xiàn)，隨著GFR下降，腦深部白質(zhì)減少，且WMLs與腔隙性腦梗死病變(LI)增多，推測(cè)GFR 可以預(yù)測(cè)腦小血管的病變情況。楊得獎(jiǎng)[17]等發(fā)現(xiàn)，血UA水平升高和高尿酸血癥是急性缺血性卒中患者伴發(fā)重度WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。WMLs與腎功能相關(guān)可能與腦及腎臟的血流動(dòng)力學(xué)相似有關(guān)。其血管床都具有很低的阻力，對(duì)血壓的波動(dòng)敏感，在某些危險(xiǎn)因素作用下，小血管容易發(fā)生內(nèi)皮功能障礙及脂質(zhì)透明樣變性，而這些病理改變是腎臟小血管損害和腦小血管病變的共同病理基礎(chǔ)[18]。本研究中，WMLs組腎功能減退(UA、Cr升高)較無(wú)WMLs組更明顯。UACR是腎功能早期受損的指標(biāo)，但本研究未顯示其與WMLs之間存在相關(guān)性，可能與糖尿病腎病早期腎功能波動(dòng)較大，且受運(yùn)動(dòng)、飲食、藥物等影響有關(guān)。

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病微血管病變之一。由于血-腦屏障和血-視網(wǎng)膜屏障相似，因此推測(cè)糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)與WMLs可能存在相關(guān)性。既往關(guān)于DR與WMLs的相關(guān)性研究較少。但有研究[19]發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜微血管病變可能與腦MRI圖像中的白質(zhì)高信號(hào)及局灶性病變有關(guān)。也有研究[20]顯示，在中年人中，有WMLs者較無(wú)WMLs者更有可能罹患視網(wǎng)膜病變及卒中。雖然本研究結(jié)果未得到差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，但顯示W(wǎng)MLs組DR發(fā)生率有高于無(wú)WMLs組的趨勢(shì)。未得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果可能是因?yàn)楸狙芯渴且罁?jù)眼底照相的結(jié)果判斷有或無(wú)DR，而沒(méi)有進(jìn)行量化分級(jí)。

綜上所述，2型糖尿病患者普遍有MCI傾向，WMLs組MCI發(fā)生率高于無(wú)WMLs組，且損害更嚴(yán)重，說(shuō)明WMLs可能加重了糖尿病患者的認(rèn)知功能損害。此外，年齡增大、腎功能減退與2型糖尿病患者WMLs相關(guān)。因此，通過(guò)控制血壓、血糖、血脂水平，盡可能避免腎損害，有助于減少WMLs的發(fā)生，從而避免MCI的出現(xiàn)及進(jìn)展。

[ 1 ] TE M, ZHAO E, ZHENG X, et al.Leukoaraiosis with mild cognitive impairment[J].Neurol Res, 2015,37(5):410-414.

[ 2 ] 鄭 玲,徐格林,盧光明, 等.腦白質(zhì)疏松對(duì)輕度認(rèn)知功能損害患者預(yù)后的影響[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué), 2007,14(3): 295-297.

[ 3 ] 李星星，李元海.術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙患者外周血血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平的變化[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué), 2016,23(6):794-797.

[ 4 ] ROBERTS R O, KNOPMAN D S, PRZYBELSKI S A, et al.Association of type 2 diabetes with brain atrophy and cognitive impairment[J].Neurology,2014,82(13):1132-1141．

[ 5 ] LEVEY A S, GREENE T ,KUSEK J W, et a1.A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine[J]．J Am Soc Nephrol,2000,11:A0828.

[ 6 ] WAHLUND L O, BARKHOF F, FAZEKAS F, et al.A new rating scale for age-related white matter changes applicable to MRI and CT[J].Stroke,2001,32(6): 1318-1322.

[ 7 ] NASREDDINE Z S，PHILLIPS N A，BEDIRIAN V，et al．The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: A Brief Screening Tool For Mild Cognitive Impairment[J]．J Am Geriatr Soc, 2005, 53：695-699．

[ 8 ] HACHINSKI V C, POTTER P, MERSKEY H.Leuko-araiosis[J].Arch Neurol, 1987,44(1):21-23.

[ 9 ] BUNCE D, ANSTEY K J, CHERBUIN N, et a1.Cognitive deficits are associated with frontal and temporal lobe white matter lesions in middle-aged adults living in the community[J]．PLoS One, 2010, 5(10)：e13567．

[10] CHENG G, HUANG C, DENG H, et al.Diabetes as a risk factor for dementia and mild cognitive impairment: a meta-analysis of longitudinal studies[J].Intern Med J, 2012, 42(5) :484-491.

[11] ALAGIAKRISHNAN K, ZHAO N, MEREU L, et al.Montreal cognitive assessment is superior to standardized mini-mental status exam in detecting mild cognitive impairment in the middle-aged and elderly patients with type 2 diabetes mellitus[J].Biomed Res Int, 2013,2013:186106.

[12] HISHIKAWA N, YAMASHITA T, DEGUCHI K, et al.Cognitive and affective functions in diabetic patients associated with diabetes-related factors, white matter abnormality and aging[J].Eur J Neurol, 2015, 22(2):313-321.

[13] WANG Y, XU X Y, FENG C H, et al.Patients with type 2 diabetes exhibit cognitive impairment with changes of metabolite concentration in the left hippocampus[J].Metab Brain Dis, 2015, 30(4): 1027-1034.

[14] MUSCARI A, FACCIOLI L, GHINELLI M, et al.Hypertension and other determinants of white matter lesions in stroke patients[J].J Clin Hypertens (Greenwich), 2016 ,18(9):907-912.

[15] SHIH C Y, CHEN C Y, WEN C J, et al.Relationship between serum uric acid and cerebral white matter lesions in the elderly[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2012,22(2):154-159.

[16] IKRAMM A, VERNOOIJ M V, Hofman A, et al．Kidney funtion is related to cerebral small vessel disease[J]Stroke，2008, 39(1)：55-61．

[17] 楊得獎(jiǎng), 譚 彧, 劉興媛, 等.急性缺血性卒中患者血尿酸水平與腦白質(zhì)病變的相關(guān)性研究[J].中國(guó)卒中雜志, 2014,9(2):94-99.

[18] 程 娟，劉曉敏，韓麗珠, 等.腎小球?yàn)V過(guò)率、尿微量蛋白在老年患者腦小血管病中的意義[J].中國(guó)臨床保健雜志,2015,18(3):257-260.

[19] PATTON N, ASLAM T, MACGILLIVRAY T,et al.Retinal vascular image analysis as a potential screening tool for cerebrovascular disease: a rationale based on homology between cerebral and retinal microvasculatures[J].J Anat, 2005, 206(4):319-348.

[20] WONG T Y, KLEIN R, SHARRETT A R, et al.Cerebral white matter lesions, retinopathy, and incident clinical stroke[J].JAMA,2002,288(1):67-74.

[本文編輯] 姬靜芳

Analysis of relevant risk factors of cerebral white matter lesions in patients with type 2 diabetes

SHENG Li1, CAO Wen-jie2, HUANG Xin-mei1, XU Jiong1, LIU Jun1*

1.Department of Endocrinology, the Fifth People’s Hospital of Shanghai Affiliated to Fudan University, Shanghai 200240, China 2.Department of Neurology, Huashan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 200040, China

Objective： To investigate the relationship between cerebral white matter lesions (WMLs) and mild cognitive impairment (MCI) in patients with type 2 diabetes mellitus and analyze the related risk factors.Methods： Totally 124 cases of patients with type 2 diabetes were divided into WMLs group and non-WMLs group according to the results of brain magnetic resonance imaging and accepted the cognitive function assessment.General clinical data (height, weight, duration of diabetes, hypertension history) were collected.Biochemical index such as fasting glucose, glycosylated hemoglobin, blood lipids, and renal function were tested and the first morning urine was collected.Correlation analysis of cerebral white matter lesions and MCI was performed and related risk factors were clarified.Results： The proportion of MCI in group with WMLs was higher than that of non-WMLs group (P=0.027) .The statistical significances of age, systolic pressure, diastolic blood pressure, body mass index, fasting blood glucose, high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), creatinine, uric acid, glomerular filtration rate and hypertension history were found between two groups (P<0.05).Logistic regression analysis showed that age, creatinine, uric acid, glomerular filtration rate were the independent risk factors of WMLs in patients with type 2 diabetes.Conclusions： WMLs is associated with MCI in patients with type 2 diabetes.The increase of age, the deterioration of the renal damage are independently related with WMLs.

type 2 diabetes; white matter lesions; mild cognitive impairment

2016-05-09 [接受日期] 2016-11-12

上海市閔行區(qū)自然科學(xué)研究基金(2012MH077).Supported by Natural Science Foundation of Minhang District of Shanghai(2012MH077).

盛 勵(lì), 主治醫(yī)師.E-mail: 18917107091@163.com

*通信作者(Corresponding author).Tel: 021-24289502, E-mail:liujun@5thhhospital.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20160560

R 587.1

A