李外

解放軍總醫(yī)院門診藥房，北京 100853

壯骨關(guān)節(jié)丸致肝損傷文獻分析

李外

解放軍總醫(yī)院門診藥房，北京 100853

目的 探討壯骨關(guān)節(jié)丸致肝損傷的臨床特點及發(fā)生規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。方法 通過檢索1993－2015年國內(nèi)文獻，收集壯骨關(guān)節(jié)丸致肝損傷15例，應(yīng)用藥物流行病學(xué)方法對資料進行歸納分析。結(jié)果 壯骨關(guān)節(jié)丸致肝損傷的臨床表現(xiàn)多為全身乏力、食欲下降、惡心、厭油膩、皮膚瘙癢，尿色深如濃茶、皮膚及鞏膜黃染。經(jīng)停藥及對癥治療后，患者均痊愈。結(jié)論 壯骨關(guān)節(jié)丸導(dǎo)致肝損傷的因果聯(lián)系確切；該藥處方無配伍禁忌及毒性藥物，其肝損傷是可逆的，預(yù)后良好，建議臨床應(yīng)用該藥應(yīng)嚴(yán)格辨證，控制療程；另外，建議該藥的制劑工藝做適當(dāng)修改，避免將乳香、沒藥等研成粉末，未經(jīng)提取精制而直接做丸劑。

壯骨關(guān)節(jié)丸；肝損傷；文獻分析

壯骨關(guān)節(jié)丸主要成分為狗脊、淫羊藿、獨活、骨碎補等，其功能為補益肝腎、養(yǎng)血活血、舒筋活絡(luò)、理氣止痛，主要用于肝腎不足、血瘀氣滯、脈絡(luò)痹阻所致骨性關(guān)節(jié)炎、腰肌勞損等。近年來，隨著臨床廣泛應(yīng)用，有關(guān)其不良反應(yīng)的報道也逐漸增多。為此，筆者就壯骨關(guān)節(jié)丸致肝損傷的國內(nèi)文獻進行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索中國知識資源總庫（1993年1月－2015年12月）和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（重慶維普，1993年1月－2015年12月），以“壯骨關(guān)節(jié)丸”“肝損傷”等為檢索詞，下載病例報告原文，剔除綜述、重復(fù)病例和年齡、性別、用藥劑量等情況不明的病例報告后，最終獲得有分析價值的文獻11篇，共計15例病例。

統(tǒng)計15例病例報告中患者性別、年齡、原患疾病、藥物過敏史、用藥劑量、合并用藥、發(fā)生肝損傷的時間、臨床表現(xiàn)、恢復(fù)時間及轉(zhuǎn)歸等，對有關(guān)數(shù)據(jù)進行分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

15例肝損傷患者中，男性10例，女性5例；年齡最小32歲，最大73歲。詳見表1。

表1 15例肝損傷患者一般情況（例）

2.2 原患疾病及過敏史

15例肝損傷患者均無藥物過敏史。在原患疾病方面，腰疼5例，頸椎骨質(zhì)增生3例，腰椎骨質(zhì)增生4例，關(guān)節(jié)疼痛、坐骨神經(jīng)疼痛、肋骨骨折各1例。

2.3 給藥劑量及聯(lián)合用藥

15例患者均為口服正常劑量，服藥期間均無聯(lián)合用藥。

2.4 發(fā)生肝損傷的時間

15例肝損傷患者中，服藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)時間最早7 d，最晚2個月。詳見表2。

表2 15例患者肝損傷發(fā)生時間

2.5 肝損傷臨床表現(xiàn)及救治

壯骨關(guān)節(jié)丸致肝損傷的臨床表現(xiàn)多為全身乏力、食欲下降、惡心、厭油膩、皮膚瘙癢、尿色深如濃茶、皮膚及鞏膜黃染。救治方法一般是停用壯骨關(guān)節(jié)丸，對癥采用保肝退黃、預(yù)防感染，常用甘利欣、茵梔黃、肌苷、強的松等藥物，一般經(jīng)過1～3個月治療可痊愈。

3 討論

本次收集的15例患者均無肝炎病史，肝功能正常，在無聯(lián)合用藥情況下服用壯骨增生丸一段時間后，出現(xiàn)肝損傷，除臨床表現(xiàn)的全身乏力、食欲下降、惡心、厭油膩、皮膚瘙癢、尿色深如濃茶、皮膚及鞏膜黃染等，肝功能的生化指標(biāo)均出現(xiàn)異常。說明服用壯骨關(guān)節(jié)丸與肝損傷的因果聯(lián)系非常明確。

壯骨關(guān)節(jié)丸由狗脊、淫羊藿、獨活、骨碎補、續(xù)斷、補骨脂、桑寄生、雞血藤、熟地黃、木香、乳香、沒藥12味中藥組成，根據(jù)2015年版《中華人民共和國藥典》[1]（以下簡稱《中國藥典》），無毒性藥。現(xiàn)代研究顯示，方中獨活的異補骨脂、歐芹屬素乙、花椒毒素有肝損傷作用，可引起肝細(xì)胞濁腫、脂肪變性及急性出血性壞死[2]。盡管單一成分的藥理研究結(jié)果不能等同于方劑的作用，但這些化學(xué)成分可能是其產(chǎn)生肝損傷的物質(zhì)基礎(chǔ)。

壯骨關(guān)節(jié)丸藥品說明書提示，其1個療程為30需長期服用者，建議停藥15～20 d后再繼續(xù)使用。在15例肝損傷患者中，服藥超過30 d的有11例。說明超療程使用該藥可能是導(dǎo)致肝損傷的原因。有報道，口服壯骨關(guān)節(jié)丸不會影響腎虛型骨性關(guān)節(jié)炎模型大鼠的飲食、體質(zhì)量及各主要器官的生長發(fā)育及組織形態(tài)[3]，故而推測壯骨關(guān)節(jié)丸毒性反應(yīng)可能與疾病的證候類型有關(guān)。

根據(jù)《中國藥典》[1]，壯骨關(guān)節(jié)丸劑型為水丸或濃縮型水丸，但制劑處方中無12味中藥的具體劑量。在制劑生產(chǎn)過程中，乳香、沒藥等12味中藥粉碎成粉末制成水丸，或部分乳香和沒藥粉碎成粉末，與其余藥物的提取浸膏一起制成濃縮型水丸。不論是水丸還是濃縮型水丸，在其生產(chǎn)過程中，難免有些乳香和沒藥未經(jīng)過提取而直接粉碎成粉末混在制劑中。乳香和沒藥為樹脂類藥材，其化學(xué)成分主要為樹脂、樹膠、揮發(fā)油等，并?；煊心嗤?、沙石、無機物等，一旦混入制劑，無疑是一種隱患。這可能是壯骨關(guān)節(jié)丸導(dǎo)致肝損傷的重要原因。對壯骨關(guān)節(jié)丸進行的肝毒性成分篩選研究顯示，引起膽汁淤積的主要是乳香和沒藥，補骨脂對肝功能也有輕微影響[4]。

4 結(jié)語

綜上所述，壯骨關(guān)節(jié)丸導(dǎo)致肝損傷的因果聯(lián)系是明確的，但其損傷是可逆的，且預(yù)后良好。用中醫(yī)藥理論分析，其處方無配伍禁忌及毒性藥物。故建議臨床應(yīng)用應(yīng)嚴(yán)格辨證，控制療程，不宜長期使用，尤其肝腎功能不全患者更應(yīng)慎用。另外，建議藥典對該藥的制劑工藝做適當(dāng)修改，避免將乳香、沒藥等藥物未經(jīng)提取精制而混入制劑中。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2015：863.

[2]苗明三,朱飛鵬,朱平生.實用中藥毒理學(xué)[M].上海：第二軍醫(yī)大學(xué)出版社,2007：287,599.

[3]荊生龍,徐彭,趙宏艷,等.壯骨關(guān)節(jié)丸對腎虛型骨性關(guān)節(jié)炎大鼠臟器系數(shù)及總膽紅素的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2012,18(10)：1087-1097.

[4]周昆,代志,柳占彪,等.壯骨關(guān)節(jié)丸中肝毒性藥材的篩選研究[J].中國藥物警戒,2009,6(11)：641-648.

（修回日期：2016-04-09；編輯：梅智勝）

Literature Analysis on Liver Damage Induced by Zhuanggu Guanjie Pills

LI Wai
(Outpatient Pharmacy,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

Objective To investigate clinical features and regularity of liver damage induced by Zhuanggu Guanjie Pills;To provide references for rational medication.Methods By searching for domestic papers from 1993 to 2015,15 cases of liver damage caused by Zhuanggu Guanjie Pills were collected.The data were analyzed by the method of medicine epidemiology.Results The main clinical manifestations of liver injury caused by Zhuanggu Gujie Pills were general malaise,loss of appetite,nausea,aversion to greasy food,pruritus,deep dark urine like tea,yellow skin and sclera.After withdrawal and symptomatic treatment,patients were cured.Conclusion It is clear that Zhuanggu Guanjie Pills would lead to liver damage.The prescription of Zhuanggu Guanjie Pills is safe,without incompatibility and toxicity.The liver damage was converse,and the patients were recovered.It is suggested that Zhuanggu Guanjie Pills should be taken differencially and according to course of treatment.It is suggested that the preparation process of Zhuanggu Guanjie Pills should be modified.Olibanum and myrrha should be extracted and refined,and should not be made pills directly.

Zhuanggu Guanjie Pills;liver damage;literature analysis

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.05.030

R288

：A

：1005-5304(2017)05-0122-02

2016-02-26）