陳敏，鐘建國

陣發(fā)性交感神經過度興奮的診斷及治療進展

陳敏，鐘建國

陣發(fā)性交感神經過度興奮(PSH)于1929年首次被Wilder Penfiel描述，是一組以陣發(fā)性高熱、高血壓、心動過速、呼吸急促、大汗、肌張力障礙等自主神經功能紊亂為主要表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。其名稱一直多變，亦稱陣發(fā)性自主神經過度興奮、陣發(fā)性交感風暴、陣發(fā)性自主肌張力障礙性神經功能失調、間腦發(fā)作等。2011年Perkes 等[2]建議使用“PSH” 一詞，得到多數(shù)認可。

PSH常發(fā)生于腦損傷患者，在腦損傷后發(fā)生率為15%～33%，與腦損傷嚴重程度無相關性[3-5]。多類型腦損傷可導致PSH發(fā)生，最常見為創(chuàng)傷性腦外傷(79%)，其次為腦缺氧(10%)，第三為腦卒中(5%)[6-9]，其他病因罕見，如腦炎、腦膜腦炎、白血病化療后及急性播散性腦脊髓炎等[8,10-12]，患者處于持續(xù)性植物狀態(tài)時更易發(fā)病[13]。PSH患者臨床癥狀嚴重，多數(shù)需行氣管切開、留置胃管等，預后多不佳，可增加醫(yī)療資源損耗，延長住院時長、增加死亡率[8,13-14]。PSH為繼發(fā)性腦損傷的潛在危險因素，及時診斷及治療可改善預后[14]。

1 機制

PSH的發(fā)病機制尚不清楚。早期Penfiel等提出丘腦癲癇樣放電的假設，但缺乏證據(jù)支持。目前得到較多支持的機制為交感神經抑制和興奮通路的失平衡，提出腦干和間腦中存在脊髓傳入抑制中樞，當該抑制解除時，微小刺激即可誘使交感神經過度興奮，導致PSH[15]。PSH患者MRI存在腦深部結構、腦干、腦彌漫性軸索損傷[4,16-17]，為影像學依據(jù)。Hinson等[18]提出PSH患者腦白質束彌漫性損傷中斷了中樞自主神經傳出可能在其發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，并指出其中一條被中斷的通路可能為正常的腦島纖維通過同側損傷的內囊后肢，可建立相關模型，為臨床研究提供可能的試驗基礎。

另外，Renner[9]提出PSH可能與神經內分泌紊亂有關。有學者[9]認為交感神經興奮狀態(tài)可排除垂體功能不全。腎上腺皮質激素、促腎上腺皮質激素分泌減少的情況下釋放因子分泌增加可能會導致高腎上腺素應激反應。尚需前瞻性研究來闡明PSH、神經內分泌紊亂和下丘腦-垂體功能的相互關系[9]。

2 診斷

大多數(shù)PSH在腦損傷后2周內發(fā)生，但臨床醫(yī)師對其認識不足，需更多時間來確診[19]。由于目前不存在被普遍認同的診斷標準，加大了PSH的診斷難度，使診斷往往延遲至康復階段，影響預后[20]。在臨床中PSH患者有可能被誤診為癲癇[21]。創(chuàng)傷性腦外傷及蛛網膜下腔出血患者血清中兒茶酚胺和腎上腺素水平升高[22]，可視為PSH的指標之一。但許多因素均可引起兒茶酚胺濃度變化，故不能作為特異性實驗室標準。

PSH的第1個診斷標準發(fā)表于1993年，其后相繼出臺了8個標準，其中引用最多的為Blackman等[23]及Rabinstein[24]的診斷標準。Blackman等[23]的診斷標準，要求有嚴重腦損傷[Rancho Los Amigos認知功能分級(RLA)≤Ⅳ]、體溫≥38. 5℃、脈搏≥130次/min、呼吸≥20次/min、躁動、多汗、肌張力障礙，且每天最少發(fā)作1次、持續(xù)最少3 d，并排除其他疾病。2007年Rabinstein[24]認為過于嚴苛的標準不利于診斷和治療，提出了新的診斷標準：腦損傷后患者在排除其他原因的情況下，滿足下列6項標準中4項，這6項標準分別是：體溫>38.3℃、心動過速(心率>120次/min或使用β受體阻滯劑的患者心率>100次/min)、高血壓(收縮壓>160 mmHg或脈壓差>80 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)、呼吸急促(呼吸頻率>30次/min)、多汗和伸肌強直或嚴重肌張力障礙。而Heffernan等[25]認為高血壓腦出血患者多應用強效降壓藥控制血壓，此時血壓不能真實反映PSH發(fā)作情況，提出了適合于高血壓腦出血后PSH的診斷標準。該標準沒有考慮血壓變化的因素，包括嚴重的腦損傷后、體溫≥38. 5℃、脈搏≥130次/min、呼吸頻率≥20次/min、躁動、多汗及肌張力障礙(僵硬和去腦強直姿勢)。

雖存在上述多種診斷標準，但文獻[2]報道的大部分PSH病例(67%)并未應用診斷標準，可見這些診斷標準尚未被普遍認同。2014年Baguley等[14]國際專家小組利用德爾菲方法簡化了9個診斷標準，提出了新的診斷方法，即PSH-AM，包括兩個組成：一是評估診斷可能性的評分工具(DLT)，二是評估臨床表現(xiàn)嚴重程度的臨床特征量表(CFS)。

CFS對心動過速、呼吸急促等6個主要癥狀進行評估，并據(jù)文獻總結出各個癥狀的特點及評分值(表1)，評分越低越接近正常，評分越高臨床表現(xiàn)越嚴重。DLT含11個特點(臨床癥狀同時發(fā)生，突發(fā)性，輕微刺激引起交感神經過度反應，發(fā)作癥狀持續(xù)≥3 d，腦損傷持續(xù)≥2周，其他治療后癥狀無緩解，藥物可緩解交感神經癥狀，發(fā)作≥2次/d，無副交感神經癥狀，排除其他原因，獲得性腦損傷史)，每個特點存在時即為1分，不存在則為0分，評分越高，則PSH可能越大。結合CFS和DLT結果，對PSH進行分級診斷：不可能(<8分)，可能(8～16分)，很可能(>17分)。兒科醫(yī)生進行增補，提出兒科患者可僅表現(xiàn)為舒張壓或收縮壓升高，且可每天發(fā)作1次，連續(xù)1周以上，因此這兩個參數(shù)需單獨評估[26]。

研究[10]顯示，PSH-AM提高了臨床醫(yī)師尤其是ICU醫(yī)師對PSH的診斷水平，有利于對康復期間可能發(fā)生PSH的腦創(chuàng)傷患者作出預估，但進一步的認識目前仍需大樣本的臨床研究證實。

表1 PSH診斷標準———CFS主要癥狀0123心率(次/min)<100100～119120～139≥140呼吸頻率(次/min)<1818～2324～29≥30收縮壓(mmHg)<140140～159160～179≥180體溫(℃)<37.037.0～37.938.0～38.9≥39.0出汗無輕度中度重度肌張力障礙無輕度中度重度

3 治療

PSH的治療包括一般治療、藥物治療及其他治療。目的是控制癥狀，減少相關不良事件，如心臟肥大、脫水、肌肉萎縮和復蘇等[27]。

3.1 一般治療 主要是營養(yǎng)支持。腦損傷時患者大腦功能亢進，能量需求增加，且PSH發(fā)作時能量需求更高，監(jiān)測患者營養(yǎng)、水分和電解質，保持內環(huán)境穩(wěn)定，可減少疾病發(fā)生。臨床研究[5,19]提倡早期腸內營養(yǎng)，常用喂養(yǎng)方法包括經皮胃造口術、胃管、空腸喂養(yǎng)管等。

3.2 藥物治療 涉及三方面：(1)抑制傳入異常性疼痛的感覺神經；(2)抑制中樞交感神經傳出；(3)阻斷交感神經系統(tǒng)終末器官的反應。藥物主要作用于靶特異性細胞表面蛋白，包括電壓門控鈣通道，GABA-A和GABA-B受體，α-腎上腺素能受體和β-腎上腺素能受體，多巴胺受體和阿片受體等[1]。治療前提是藥物盡量不影響腦損傷的治療。

3.2.1 GABA受體激動劑

3.2.1.2 巴氯芬 巴氯芬為GABA衍生物，具骨骼肌松弛作用，通過刺激GABA-B受體，抑制興奮性氨基酸釋放。口服巴氯芬對PSH無效，但鞘內注射巴氯芬可抑制脊髓中間神經元活性，具有抗肌痙攣、止痛作用，對痙攣狀態(tài)可起到戲劇性效果[28]。然鞘內注射巴氯芬增加了CSF漏及感染風險，偶有解剖異常或脊椎融合等可影響操作，腦室內注射巴氯芬為其較安全的替代療法[29]。由于其風險性，一般情況下，首先應給予其他常規(guī)治療(如鎮(zhèn)靜劑和α-和β-拮抗劑等)。

3.2.1.3 加巴噴丁 加巴噴丁為GABA類似物，最初被作為抗驚厥藥研究，后發(fā)現(xiàn)其對神經痛、痙攣和震顫的效果較好，主要作用于脊髓后角突觸后電壓依賴鈣通道亞基，抑制脊髓內神經元興奮傳出，減輕癥狀、減少發(fā)作。Baguley等[30]發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁可減少自主神經異常、減輕疼痛，并起到一些鎮(zhèn)靜作用。該研究[30]顯示，加巴噴丁聯(lián)合其他藥物，如普萘洛爾、拉貝洛爾、芬太尼等，能有效控制癥狀，并可作為長期用藥。該報道[30]稱鞘內注射巴氯芬聯(lián)合口服加巴噴丁同時作用于脊髓后角細胞靶點，調節(jié)傳入刺激，增加脊髓內細胞間抑制性作用，降低興奮性，可減少二者用藥劑量。

3.2.2 非選擇性β-受體阻滯劑 非選擇性β-受體阻滯劑通過阻斷中樞β受體，降低外周交感神經活性而起作用。常用藥物為普萘洛爾，其有較好的親脂性和滲透性，易通過血-腦屏障，有效減少血中兒茶酚胺水平，降低新陳代謝率[1]。尤其適用于高血壓和心動過速的控制，被證明可減少PSH超熱狀況對腦的損傷[29]。此外，普萘洛爾可與可樂定、利多卡因、芬太尼、腎上腺素、β受體激動劑等相互作用，但需注意相互不良反應，如聯(lián)合可樂定可嚴重影響心臟功能[31]。拉貝洛爾為兼具α受體及β受體阻滯劑作用的降壓藥，研究[29]顯示其可控制PSH癥狀。選擇性β-受體阻滯劑，如美托洛爾或阿替洛爾，則對PSH無明顯療效[29,32]。

3.2.3 α2 受體激動劑 α2 受體激動劑通過激活α2 腎上腺素受體，使中樞交感沖動傳出減少，周圍血管阻力降低及兒茶酚胺釋放減少，從而減慢心率及降低血壓?？蓸范ū徽J為是用于治療高血壓和心動過速控制的首選[33]。但單一用藥時，對PSH其他癥狀效果不佳[1]?？蓸范ㄍㄟ^負反饋機制起到一定鎮(zhèn)靜作用[32]。右美托咪啶是一類屬于α2受體激動劑的靜脈注射鎮(zhèn)靜劑，具有抑制交感神經、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，廣泛用于重癥監(jiān)護病房，可替代可樂定用于靜脈給藥[29]。

3.2.4 多巴胺受體激動劑 溴隱亭為多肽麥角類生物堿，是一種合成多巴胺激動劑，對其抑制高熱及自主神經功能異常的機制尚不清楚[29]，可能為選擇性地激動多巴胺受體，抑制交感興奮。它對中樞性高熱和肌張力障礙效果最佳。但其可降低癲癇發(fā)作閾值，且忌與降壓藥物合用，使高血壓治療受限，這些均限制了它的使用[1]。常作為二線藥物與其他藥物聯(lián)用。

3.2.5 阿片類受體激動劑 阿片類受體激動劑的作用機制可能是從中樞抑制交感神經興奮，抑制沖動傳出。最常用的藥物為嗎啡，其次為美沙酮、芬太尼等[10-11]。嗎啡具有鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、降低血壓和減慢心率的作用，常作為控制PSH發(fā)作的終止性藥物[29]。Raithel等[34]提出，早期靜脈注射嗎啡是控制急性發(fā)作安全有效的藥物。文獻[1,31]顯示，嗎啡對疼痛控制極為有效，較其他阿片類藥物更能有效控制PSH發(fā)作，但存在劑量依賴性，某些情況下可能需要相對較大劑量；其不良反應也不容忽視，如鎮(zhèn)靜，呼吸抑制，低血壓，組胺釋放，腸梗阻和惡心、嘔吐等。但在其他藥物效果不佳時，嗎啡應使用至康復階段[15]。

3.2.6 肌松藥 丹曲林直接作用于骨骼肌，通過抑制肌漿網釋放鈣離子而減弱肌肉收縮，對肌張力障礙特別有效，但肝毒性及呼吸抑制作用限制了其使用[15]。在使用前應檢查肝功能，整個丹曲林治療過程中均需密切監(jiān)視肝功能。其他藥物如羥嗪、氯丙嗪和異丙嗪等，亦可作用于PSH，但存在潛在的危害性，均不建議常規(guī)使用[13]。

3.3 其他治療 高壓氧治療主要是給受傷的腦細胞增加氧供。研究[15]表明，高壓氧可以改善腦損傷后線粒體內有氧代謝，提高預后，降低死亡率。該研究[15]在患者確診PSH，藥物效果不佳時，給予高壓氧治療后可使PSH癥狀完全消失，且均未復發(fā)。高壓氧治療可作為一種輔助性治療，但仍需臨床研究證實。

4 總結

PSH的發(fā)病機制目前尚不清楚，PSH、神經內分泌紊亂和下丘腦-垂體功能的相互關系可能為一個研究新方向；新的診斷標準PSH-AM有望幫助臨床醫(yī)師明確診斷；多種藥物單一或聯(lián)合使用可減少PSH發(fā)作；其他藥物效果不佳時，嗎啡可作為終止發(fā)作藥物，必要時可較長時間使用；高壓氧可成為PSH的一項輔助治療措施?，F(xiàn)文獻對PSH僅有少數(shù)個案報道和小樣本臨床研究，缺乏大樣本臨床研究，相關通路損傷模型可有助于臨床及實驗研究。

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224011鹽城市第三人民醫(yī)院神經內科

鐘建國

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