石金艷，蘇慧芳，韋企平，孫艷紅

常染色體顯性視神經(jīng)萎縮OPA1基因突變病例報(bào)道3例

石金艷，蘇慧芳，韋企平，孫艷紅

常染色體顯性遺傳；視神經(jīng)萎縮；OPA1

常染色體顯性視神經(jīng)萎縮（Autosomal Dominant Optic Atrophy，ADOA）又稱Kjer型視神經(jīng)萎縮，是臨床常見(jiàn)的遺傳性視神經(jīng)病變。丹麥報(bào)道本病發(fā)病率約為1∶10000，其他國(guó)家和地區(qū)約為1∶30000[1-2]?，F(xiàn)報(bào)道OPA1相關(guān)基因突變病例3例。

病例：患者1-3分別于2014年1月7日、2013年8月17日、2014年7月4日到北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院就診，擬診為遺傳性視神經(jīng)萎縮，進(jìn)行眼科臨床檢查（圖1～4），并進(jìn)一步進(jìn)行DNA檢測(cè)分析明確病因（表1）?；驒z測(cè)方法[3]：分別抽取患兒靜脈血5 ml，常規(guī)酚氯仿提取基因組DNA，多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）分別擴(kuò)增OPA1基因1-28外顯子，擴(kuò)增后用單鏈構(gòu)像多態(tài)技術(shù)（single-strand conformation polymorphism，SSCP）進(jìn)行基因突變初步篩查，DNA直接測(cè)序法進(jìn)一步確定基因突變。

經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)3例OPA1突變的ADOA患者，其基因突變均為雜合突變，分別為：C.1187T＞G，P.L396R、IVS12+5G＞C、c1201G＞C，p.G401R。

表1 三例常染色體顯性視神經(jīng)萎縮患者臨床檢查資料

討論

ADOA是一種常見(jiàn)的遺傳性視神經(jīng)疾病，外顯率為40%～90%[4]。本病首先于1959年由丹麥醫(yī)生Kjer進(jìn)行系統(tǒng)描述并報(bào)道[5]，故最開始也稱為Kjer’s視神經(jīng)萎縮。1994年，Eiberg等[6]對(duì)3個(gè)丹麥家系進(jìn)行連鎖分析，發(fā)現(xiàn)3號(hào)染色體的端粒區(qū)（3q23-qter）與該病相關(guān)，并將該致病位點(diǎn)命名為OPA1。目前，該致病基因已明確（3q28-29）[7-8]，大約有90%的 ADOA與該致病基因相關(guān)。在OPA1突變中，27%為錯(cuò)義突變，27%為剪接突變，23.5%為移碼突變，16.5%為無(wú)義突變，6%為缺失或重復(fù)突變[9]。大多數(shù)突變導(dǎo)致單純的功能不全，突變轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物由于mRNA的衰減而退化，從而導(dǎo)致OPA1蛋白數(shù)量減少到原來(lái)的50%。直接的后果是OPA1中的不同突變與疾病的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，基因型與表型之間的關(guān)系也很難推斷[10]。對(duì)于非線粒體基因組的次要核基因，被懷疑控制著無(wú)臨床表現(xiàn)患者疾病的嚴(yán)重程度[11]。相反的，在OPA1中，GTPase區(qū)的少數(shù)錯(cuò)義突變與疾病劇烈的顯性負(fù)突變效應(yīng)臨床表現(xiàn)有關(guān)[12]，因?yàn)橥蛔兊鞍卓赡軙?huì)妨礙或抑制突變型蛋白。目前在基因型與表型方面仍需進(jìn)一步研究，根據(jù)孟德爾遺傳定律，常染色體顯性遺傳的遺傳特點(diǎn)表現(xiàn)為：只要體內(nèi)有一個(gè)致病基因存在，就會(huì)發(fā)病。雙親之一是患者，就會(huì)遺傳給他們的子女，子女中半數(shù)可能發(fā)病。若雙親都是患者，其子女有3/4的可能發(fā)病，若患者為致病基因的純合體，子女全部發(fā)病。此病與性別無(wú)關(guān)，男女發(fā)病的機(jī)會(huì)均等。在一個(gè)患者的家族中，可以連續(xù)幾代出現(xiàn)此病患者。但有時(shí)因內(nèi)外環(huán)境的改變，致病基因的作用不一定表現(xiàn)（外顯不全），一些本應(yīng)發(fā)病的患者可以成為表型正常的致病基因攜帶者，而他們的子女仍有1/2的可能發(fā)病，出現(xiàn)隔代遺傳，無(wú)病的子女與正常人結(jié)婚，其后代一般不再有此病。

本文報(bào)道的3個(gè)病例，其發(fā)病年齡均為5歲左右，符合ADOA的兒童期發(fā)病，其視力下降為中重度，雙眼視力無(wú)痛性、漸進(jìn)性隱匿下降，均為無(wú)意中或體檢時(shí)才發(fā)現(xiàn)視力低下，MRI及CT檢查均未發(fā)現(xiàn)異常，多地曾診斷為弱視、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮而未行基因檢測(cè)，我們從這些病例的臨床表現(xiàn)、眼底所見(jiàn)、視野等結(jié)果考慮，經(jīng)基因檢測(cè)后明確為OPA1基因突變，確診為常染色體顯性視神經(jīng)萎縮。其中病例1的父親OPA1基因檢測(cè)同該患者，但視力及眼底均正常，無(wú)臨床發(fā)病，說(shuō)明在基因型與表型方面可能存在其他的控制因子。

目前臨床常見(jiàn)的遺傳性視神經(jīng)病變以leber遺傳性視神經(jīng)病變（leber’s hereditary optic neuropathy，LHON）和ADOA為主，在此將ADOA與LHON做如下鑒別（表2）。

圖1 病例3 ADOA患者的眼底彩照。1A、1B分別為右眼和左眼，可見(jiàn)雙眼視盤顏色淡白，雙眼中心凹反光欠清。圖2同一患者的視野圖。2A、2B分別為左眼和右眼，可見(jiàn)雙眼中心暗點(diǎn)。圖3同一患者視盤環(huán)形掃描的OCT圖。3A、3B分別為右眼和左眼環(huán)形掃描的示意圖，3C、3D為右眼和左眼的OCT圖，可見(jiàn)雙眼神經(jīng)纖維層薄變。圖4同一患者的P-VEP。4A、4B分別為右眼和左眼P100波，可見(jiàn)峰潛時(shí)延遲、振幅尚可；4C為具體值。ADOA：常染色體顯性視神經(jīng)萎縮。

表2ADOA與LHON的鑒別要點(diǎn)

ADOA與LHON的發(fā)病年齡及臨床表現(xiàn)早期會(huì)出現(xiàn)重疊，容易混淆。與LHON相比，ADOA患者發(fā)病更早，早期視力損傷較輕，眼底檢查僅視盤顳側(cè)顏色變淺。另外由于ADOA的臨床表現(xiàn)變異大，不完全外顯等諸多因素，臨床醫(yī)生還可能把本病誤診為球后視神經(jīng)炎、視神經(jīng)發(fā)育不良、壓迫性視神經(jīng)病變、弱視或遺傳性黃斑變性等。故需仔細(xì)詢問(wèn)病史及家族史，進(jìn)行基因檢測(cè)以明確疾病并判斷預(yù)后，為患者減少一些不必要的檢查。

本病通常在兒童期發(fā)病，呈現(xiàn)出隱匿性進(jìn)行性視力下降，程度由輕中度到重度不等，也可能為完全正常；雙眼顳側(cè)視神經(jīng)萎縮，視野表現(xiàn)為中心暗點(diǎn)或旁中心暗點(diǎn)；色覺(jué)檢查主要為藍(lán)色盲（藍(lán)-黃色覺(jué)障礙）。大多數(shù)常染色體顯性視神經(jīng)萎縮患者僅出現(xiàn)單純視神經(jīng)萎縮癥狀，有些則伴有各種不同程度的聽力下降，白內(nèi)障，眼外肌麻痹，上瞼下垂等。常染色體顯性視神經(jīng)萎縮在國(guó)外報(bào)道較多，目前ADOA的候選位點(diǎn)包括OPA1（3q28-29）、OPA2（Xp11.4-p11.21）、OPA3（19q13.2-13.3）、OPA4（18q12.2-12.3）、OPA5（22q12.1-q13.1）、OPA6（8q21-q22）、OPA7（11q14.1）、OPA8（16q21-q22），其中OPA1，OPA3，OPA7是目前已經(jīng)明確的ADOA致病基因[13]，而我國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道的仍以O(shè)PA1突變?yōu)橹鳌?/p>

近年來(lái)，各國(guó)均在研究基因與疾病的關(guān)系，疾病與遺傳的關(guān)系，總結(jié)相關(guān)疾病報(bào)道的臨床特征及其基因型來(lái)分析基因型與表型的關(guān)系，以明確其相關(guān)性及影響因素為疾病的治療提供治療思路，未來(lái)可能通過(guò)基因治療改變控制其臨床表型的基因，從而達(dá)到徹底治愈疾病的目的。讓ADOA患者看到希望，然而目前對(duì)于ADOA尚無(wú)有效的預(yù)防和治療措施。暫行的辦法是建議患者戒煙戒酒，同時(shí)予以相關(guān)的藥物治療也許可以干預(yù)線粒體的新陳代謝，而對(duì)于ADOA在基因和藥物方面的治療正在研究中，期待科技及醫(yī)療方面的發(fā)展盡快為更多患者帶來(lái)福音。

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R774.6+3

B

1002-4379（2017）01-0048-03

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2017.01.013

北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京100078

孫艷紅，E-mail：syh735@126.com