趙 曌， 亓文騫， 趙 平

(吉林大學(xué)第三醫(yī)院 消化內(nèi)科， 長春 130031)

胰島素樣生長因子1受體及其通路在原發(fā)性肝癌中的機制及進展

趙 曌， 亓文騫， 趙 平

(吉林大學(xué)第三醫(yī)院 消化內(nèi)科， 長春 130031)

胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)的生物學(xué)功能主要表現(xiàn)為形成并維持細胞的轉(zhuǎn)化表型，參與細胞增殖、分化，抑制細胞的凋亡。除此之外，IGF-1R對細胞周期具有調(diào)節(jié)作用，與表皮生長因子、血小板衍生生長因子共同作用，介導(dǎo)細胞周期從G1期進入S期。過度表達的IGF-1R己經(jīng)成為原發(fā)性肝癌影像診斷及定位治療的熱點靶蛋白之一。抑制IGF-1R的表達或功能可有效控制腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移，并增強其對化療、放療的敏感性。綜述了IGF-1R及其通路在原發(fā)性肝癌診斷及治療中的作用及意義。

肝腫瘤； 受體, IGF1型； 診斷； 治療； 綜述

原發(fā)性肝癌是全球范圍內(nèi)廣泛發(fā)病的惡性腫瘤,死亡率在世界范圍內(nèi)排名第二[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的全球癌癥統(tǒng)計年鑒[2]報道，2008年全世界共計748 300例新發(fā)肝癌病例和695 900例死亡病例，其中50%以上來自中國。在我國，肝癌的死亡率仍在逐年上升，由于缺乏早期特異性的標(biāo)志物，絕大多數(shù)肝癌患者確診時已喪失了最佳治療時機，在經(jīng)濟不發(fā)達地區(qū)尤為顯著。如何做到早期、準(zhǔn)確、靶向的診治是目前肝癌相關(guān)研究的瓶頸問題[3]。除了手術(shù)治療外，化學(xué)治療是肝癌綜合治療的主要方法之一，但效果不理想，缺乏靶向性和易產(chǎn)生耐藥性是影響其療效的2個主要因素，因此尋找靶向性治療和抗耐藥機制的復(fù)合藥物已成為治療肝癌的熱點問題[4]。胰島素樣生長因子1受體(insulin-like growth factor type 1 receptor，IGF-1R)在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。近來發(fā)現(xiàn)IGF-1R的過表達，既可作為肝癌診斷標(biāo)志，又是肝癌基因治療的有效靶點。本文綜述了IGF-1R介導(dǎo)的信號通路及其在肝癌的診斷及治療中的作用。

1 IGF-1R相關(guān)背景

1.1 胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)家族 IGF系統(tǒng)有5種細胞膜受體：IGF-1R、IGF-2R、胰島素受體(insulin receptor，IR)、胰島素相關(guān)受體(IR-A、IR-B)以及胰島素樣生長因子混合受體(hybrid insulin-like growth factor，IGF-R/IR)；3種配體分別是：Ⅰ 型IGF、Ⅱ 型IGF及胰島素和高親和力IGF結(jié)合蛋白(IGF binding protein, IGFBPs)1～6[5]。

其中主要的受體為IGF-1R和IGF-2R，二者無論在結(jié)構(gòu)還是功能上都屬于兩種完全不同的跨膜糖蛋白，是IGF系統(tǒng)中活性及臨床意義均較高的受體。IGF-1R是一個包含有2個α亞基及2個β亞基的四聚體，由二硫鍵相連接。其中α亞基由710個氨基酸組成，包含兩個同源結(jié)構(gòu)(L1和L2),可與受體結(jié)合。β亞基為627個氨基酸構(gòu)成的跨膜多肽鏈,包含一個胞外區(qū)域,一個跨膜區(qū)以及一個含有酪氨酸活性的區(qū)域。通過催化β亞基上的磷酸化位點,可以激發(fā)細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)化[6]。

IGF-1R與IR在結(jié)構(gòu)上有60%的同源性。盡管二者高度同源,兩個受體卻有截然不同的生物學(xué)功能。IR主要參與人體的代謝,例如葡萄糖的運輸及糖原、脂肪的合成。而IGF-1R對細胞的生長、增殖及分化具有強大的調(diào)控作用[7]。

1.2 信號通路 IGF-1R中的α亞基與配體結(jié)合后,內(nèi)在的含有酪氨酸激酶活性的β亞基被激活。β亞基的構(gòu)象發(fā)生改變,導(dǎo)致近膜區(qū)、激酶及c-端域的酪氨酸自身磷酸化,為多種底物提供錨接位點,包括胰島素受體底物1～4和Shc多位點磷酸化,導(dǎo)致酪氨酸激酶活化,從而激活兩條信號級聯(lián)反應(yīng):有絲分裂原激活蛋白激酶(Ras/Raf/Mek/Erk)通路和磷脂酰激醇-3激酶(PI3K/AKT)信號通路。Ras/Raf/Mek/Erk通路主要參與調(diào)節(jié)胰島素和IGF在促進細胞有絲分裂的中的作用；PI3K/AKT通路則參與由蛋白激酶調(diào)節(jié)細胞生長、增殖及凋亡的應(yīng)答。而糖異生、葡萄糖攝取、蛋白質(zhì)合成及脂肪攝取均可以影響蛋白激酶的代謝[5-7](圖1，2)。

IGF-1R信號通路參與正常組織中的抑制細胞凋亡、促進細胞生長及增殖的過程，并與IGF-1、IGF-2結(jié)合從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。有研究[8-9]表明，缺乏IGF-1或IGF-2的新生小鼠比野生型小鼠在體質(zhì)量上減輕60%,具有顯著的臨床意義,同時也證實了其受體在正常生長發(fā)育中扮演著重要角色。

2 IGF-1R與肝癌發(fā)生機制

2.1 IGF-1R與細胞凋亡 IGF-1R具有抗細胞凋亡的性質(zhì)，這種性質(zhì)可表現(xiàn)在對腫瘤抑制基因野生型p53的應(yīng)答上。野生型p53抑制IGF-1R的表達,而突變型p53則增強IGF-1R的表達。因此，IGF-1R的過表達在抑制細胞的凋亡中起著重要的作用[10]。

圖1 IGF系統(tǒng)的5種細胞膜受體及其信號通路

圖2 激活的IGF-1R下游通路

2.2 IGF-1R與細胞的惡性轉(zhuǎn)變 IGF-1R在致癌作用中所扮演的另一個重要角色表現(xiàn)在轉(zhuǎn)換及維護癌癥細胞的惡性表型。小鼠胚胎成纖維細胞即使在無任何的外在因素影響下培養(yǎng)也具有極強的自發(fā)轉(zhuǎn)變的傾向性,當(dāng)引入高濃度IGF-1R時細胞發(fā)生了惡性轉(zhuǎn)變。然而缺乏IGF-1R的小鼠胚胎成纖維細胞卻不能被sv40大T抗原轉(zhuǎn)變,當(dāng)重新引入IGF-1R時小鼠胚胎成纖維細胞恢復(fù)轉(zhuǎn)變能力。此外,IGF-1R在多種腫瘤中均可高表達，例如乳腺癌、大腸癌、葡萄膜黑色素瘤、間皮瘤、兒童膠質(zhì)母細胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤[11]。

2.3 在肝癌中的作用 IGF-1R在10種肝癌細胞株(包括原發(fā)性肝癌細胞株)的體外高表達研究均顯示IGF-1R mRNA的數(shù)量增加。此外，提高IGF-1及IGF-2在原發(fā)性肝癌細胞系中的劑量可以誘導(dǎo)細胞增殖，表明IGF配體對肝癌細胞生長的影響主要是通過IGF-1R這一途徑完成的。而且，IGF-1R在肝癌的動物模型中過表達[12]。在一個將胰島移植到糖尿病大鼠肝臟上的模型中，一系列反應(yīng)導(dǎo)致肝臟癌前病變最終進展為肝癌。大鼠的IGF-1R表達顯著增高，既解釋了肝臟細胞的有絲分裂速率超過凋亡速率的原因，也證實了IGF-1R在肝癌的發(fā)展中起重要作用，使得IGF-1R成為治療肝癌的理想靶點[13]。

IGF-2R與一種很強的生長抑制劑——TGFβ密切相關(guān)。在人類肝癌組織中，TGFβ與IGF-2R蛋白質(zhì)表達水平均低于正常相鄰肝組織。同時，IGF-2R的表達在幾種體外肝癌細胞系、肝癌動物模型及人類肝癌組織中顯著降低。IGF-2R在IGF軸中似乎是作為IGF-2的清除區(qū)，減少了IGF-1R的配體，證明IGF-1R在肝癌細胞生長與擴散中提供了間接抑制作用[14]。

3 治療策略

目前，索拉非尼已應(yīng)用于無法手術(shù)或局部介入治療的肝細胞癌患者,但價格昂貴,不良反應(yīng)較多并可能影響患者的生活質(zhì)量，因此急需找到價格適中且副作用較少的新型藥物[15]。由于IGF-1R的異常表達與腫瘤的生成、轉(zhuǎn)移及治療密切相關(guān)，使其成為癌癥治療研究中的熱點。

3.1 分子層面上對IGF-1R的抑制

IGF-1R被用于各種動物模型及人類腫瘤細胞系的研究中,其中3種最主要的途徑為：單克隆抗體中的受體阻斷劑、酪氨酸激酶抑制劑以及針對IGFBPs的單克隆抗體與配體融合技術(shù)[16]?？偟膩碚f,這3種途徑都通過影響IGF-1R發(fā)揮作用，但其機制、目標(biāo)及藥理功能均不相同。目前，研究最多的為IGF-1R抗體受體途徑。

3.1.1 IGF-1R的單克隆抗體 單克隆抗體在體外、體內(nèi)以及第1階段的實體瘤研究中,單藥治療是有效的。作為IGF軸的關(guān)鍵組成部分,IGF-1R為腫瘤的生長提供了促有絲分裂的信號,因此IGF軸抗體的研究也主要集中在對IGF-1R的研究上[17]。

IGF-1R單克隆抗體可以有效阻止配體誘導(dǎo)的磷酸化,從而抑制腫瘤細胞增殖和促進細胞凋亡,降低了細胞的生存及擴散能力。例如IMC-A12(cixutumumab)可以與IGF-1R特異結(jié)合，在異種肝細胞癌的動物試驗中，與添加了IMC-A12作為對照的動物組比較,腫瘤體積減少40%，同時總體生存期延長40%,且沒有其他毒性。在Ⅰ期臨床階段研究中,單獨將IMC-A12用于難治性腫瘤的治療中,結(jié)果顯示1例肝細胞癌患者的病情穩(wěn)定時間最長可達9個月。然而,Ⅱ期研究的結(jié)果表明,IMC-A12單藥治療是無效的。4個月的存活率時只有30%,平均總生存期為8個月。多達46%的患者發(fā)展為3～4級高血糖。高血糖及其后引起生長激素的增加也成為這類藥物應(yīng)用的限制[18-19]。 又有研究[20]應(yīng)用一種BI836845的單克隆抗體直接對抗IGF-2的配體以降低IGF-2/IGF-1R的傳導(dǎo)活性，結(jié)果顯示其對應(yīng)的模型組小鼠腫瘤形成減少。然而，實驗過程中所產(chǎn)生的嚴(yán)重低血糖毒性限制了其在臨床中的應(yīng)用。

IGF-1R單克隆抗體在與其他化療藥物聯(lián)用時可增加抗腫瘤作用。BIIB022是一種可以同時阻止IGF-1和IGF-2與IGF-1R結(jié)合的抗IGF-1R單克隆抗體。與索拉非尼聯(lián)用時可增強抗癌作用，且未出現(xiàn)類似高血糖的副反應(yīng)。另一個IGF-1R抗體AVE-1642與索拉非尼的聯(lián)合最初應(yīng)用于第一階段晚期肝癌患者的研究[19],可以有效地抑制腫瘤細胞生長周期，為肝癌提供了新的治療方案。

3.1.2 IGF-1R的小分子抑制劑 小分子抑制劑的主要優(yōu)勢為可以同時抑制IGF-1R及IR，阻止酪氨酸激酶激活。OSI-906是一種對IGF-1R和IR均有效的新型雙重酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性抑制人類腫瘤細胞系IGF-1R及其下游蛋白的磷酸化,包括細胞外信號調(diào)節(jié)激酶和p70核糖體蛋白S6激酶。OSI-906與以往的抗IGF藥物相比,其獨特之處在于可以抑制IGF-2在IGF軸中的活性。在Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，無論是在單藥治療還是與其他腫瘤藥物聯(lián)合治療，均可有效的控制疾病的發(fā)展且具有較小的副作用；在Ⅱ期臨床研究中被應(yīng)用于索拉非尼治療失敗后的肝細胞癌患者[21-22]。

許多新型選擇性抑制IGF-1R和IR的酪氨酸激酶抑制劑均在研究[23-25]中，如AG1024，目前仍處于臨床前期。在幾種腫瘤細胞系中發(fā)現(xiàn)，AG1024可以通過抑制IGF-1R達到對抗腫瘤細胞增殖及促進腫瘤細胞凋亡的作用。最近，在表達IGF-1R的原發(fā)性肝癌中發(fā)現(xiàn)，AG1024可以顯著降低細胞的侵襲性，其效果與濃度相關(guān)。AG1024還可促進半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3依賴的細胞凋亡[26]。 NVP-AEW541對IGF-1R的親和力比對IR高26倍，當(dāng)NVP-AEW541與化療藥物聯(lián)用時，可以增加藥物對抗腫瘤細胞增殖的效應(yīng)[27-28]。BMS-536924的抗腫瘤細胞增殖效應(yīng)在肝細胞癌研究中被發(fā)現(xiàn)，在3種人體外肝癌細胞系中，BMS-536924抗腫瘤效果優(yōu)于索拉非尼等其他小分子藥物，具有較大潛力[29]。然而，除OSI-906外的小分子抑制劑仍均處于實驗階段，這是由于IGF-1R和IR的高度同源性，導(dǎo)致在小分子抑制劑在對抑制IGF-1R的特異度較低。一方面較高水平的IR信號更有利于IGF-1R抑制劑發(fā)揮作用；另一方面，對IR的抑制可以改變正常胰島素信號通路而產(chǎn)生副作用。

每種研究途徑都有其缺陷。在活體中針對IGF-1系統(tǒng)的研究仍存在以下挑戰(zhàn):(1)由于IGF-1與IR之間的高度同源性,針對IGF軸的靶向藥物同樣可影響IR/胰島素軸導(dǎo)致對葡萄糖及脂類代謝的影響；(2)對IGF-Ⅰ軸的抑制可能導(dǎo)致血清生長激素水平的改變,進而發(fā)生胰島素抵抗,導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生；(3)在一些實驗中可觀察到免疫治療導(dǎo)致的抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性反應(yīng)導(dǎo)致的血液毒性。此外,一些腫瘤也表達可以與IGF-Ⅱ具有高度親和力的IR重組人 CXCL12 / SDF-1蛋白，原因可能為已經(jīng)被抗體中和或激酶抑制劑抑制的IGF-1R所在的癌細胞提供另一種生存機制[30]。

3.2 微小RNA對IGF-1R的抑制 微小RNA(miRNA)通過堿基互補配對的方式識別靶mRNA，并根據(jù)互補程度的不同指導(dǎo)沉默復(fù)合體降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻譯。有證據(jù)[31]表明許多miRNA與IGF-1R呈負(fù)相關(guān)，在一定程度上可以通過監(jiān)視IGF-1R的水平診斷癌癥。流動的miRNA在血清中具有高度穩(wěn)定性，因此有潛力成為診斷某些疾病的指標(biāo)，且允許miRNA作為癌癥(例如肝癌)的生物學(xué)標(biāo)志物。事實上，血清miRNA已經(jīng)廣泛應(yīng)用在肝細胞癌的診斷研究中。

Kenyon等[32]研究表明，線蟲體內(nèi)存在的一種名為胰島素受體樣基因daf-2(IGF-1R同源基因)發(fā)生特定變異時，能夠改變線蟲體內(nèi)胰島素的生物信號并將線蟲的生命延長一倍。具體途徑主要為miRNA通過結(jié)合IGF-1R 3′UTR使IGF-1R的mRNA及蛋白質(zhì)表達下調(diào)，降低IGF-1R通路中AKT的磷酸化，從而調(diào)節(jié)細胞生物活性。最近,miR-122被證實在肝臟的生理和原發(fā)性肝癌的抑制中起著重要作用[33]，miR -122可與IGF-1R直接結(jié)合并且對IGF-1R介導(dǎo)的信號途徑具有監(jiān)視作用。同時，miR-122在抑制細胞增殖中的作用可能被IGF-1R的過表達逆轉(zhuǎn),顯示了通過對IGF-1R的抑制從而達到抑制腫瘤的作用[34]。另有研究[35]表明miR-99a的表達與IGF-1R的蛋白質(zhì)水平呈負(fù)相關(guān),誘導(dǎo)細胞生長停留在G1期。miR-99a/b可以靶向針對癌癥細胞系中的基因mTOR-3′UTR區(qū)域,表明miR-99a具有潛在的腫瘤抑制作用[36]。最新研究[37]發(fā)現(xiàn)miR-99a與肝癌的預(yù)后有關(guān)。此外miR-145、miR-223、miR-503均可以通過直接與IGF-1R結(jié)合并抑制包括AKT/mTOR/p70S6K通路在內(nèi)的IGF-1信號級聯(lián)反應(yīng)，抑制腫瘤生長[38-42]。miRNA的應(yīng)用為肝癌的診斷及治療提供了新方案。

4 IGF-1R在影像學(xué)中的進展

目前，IGF-1R的表達水平可以通過免疫組化技術(shù)的腫瘤活組織檢查確定，然而這種方法與患者行活組織檢查的部位有關(guān)。此外,活組織檢查的方式也受到限制：標(biāo)本可能由于腫瘤表達異質(zhì)性而缺乏代表性，分子靶向水平在原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移性腫瘤中并不一致。因此，IGF-1R的體內(nèi)成像對患者的分層以及在治療應(yīng)答上提供了更加準(zhǔn)確、快速的分析,避免了活組織檢查的缺陷。最近,一種新型分子——Affibody分子正在研究中,為不同的分子靶標(biāo)發(fā)展成像或治療藥物提供了新平臺。研究[43]顯示，一種抗IGF-1R Affibody分子成功被64Cu放射性示蹤標(biāo)記所形成的復(fù)合物在體內(nèi)顯示出良好的腫瘤成像質(zhì)量,使PET探測成像在顯示IGF-1R表達活躍的腫瘤成像中具有良好前景。

5 總結(jié)與展望

多重證據(jù)證明IGF-1R通路在癌癥的發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用,高濃度的IGF-1R及其配體可增加患癌風(fēng)險。IGF-1R相關(guān)靶向藥物研究的早期臨床數(shù)據(jù)已顯示出良好的成果，進一步研究還需要確定最合理的聯(lián)合療法,同時為未來的臨床實驗提供信息。其關(guān)鍵在于從分子水平影響IGF-1R代謝途徑從而解決其相關(guān)抑制劑所產(chǎn)生的副作用。未來,提高肝癌患者的生存率可能部分取決于對肝癌高危人群的診斷,探索早期肝癌診斷的具有高特異性和敏感性的新型標(biāo)志物是有必要的。

近年來,IGF-1R通路在癌癥中的研究使IGF-1R抑制劑成為抗癌途徑的熱點,并已進入Ⅰ期臨床實驗。IGF軸是胰高血糖素升高的重要途徑，與肥胖的發(fā)生密切相關(guān),可增加肝癌發(fā)生的危險性。當(dāng)前IGF-1R途徑的研究尚處于起始階段，仍需要在基礎(chǔ)科學(xué)以及臨床應(yīng)用方面加強對抗IGF-1R系統(tǒng)的研究,從而為IGF-1R抑制劑在治療肝癌上提供更多的方法和途徑。

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引證本文：ZHAO Z, QI WQ, ZHAO P. Research advances in insulin-like growth factor 1 receptor and its pathway in diagnosis and treatment of primary liver cancer[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 763-768. (in Chinese) 趙曌， 亓文騫， 趙平. 胰島素樣生長因子1受體及其通路在原發(fā)性肝癌診治中的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 763-768.

(本文編輯：王 瑩)

Research advances in insulin-like growth factor 1 receptor and its pathway in diagnosis and treatment of primary liver cancer

ZHAOZhao,QIWenqian,ZHAOPing.

(DepartmentofGastroenterology,TheThirdHospitalofJilinUniversity,Changchun130031,China)

The main biological functions of insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) include formation and maintenance of transformed cell phenotype, involvement in cell proliferation and differentiation, and inhibition of cell apoptosis. In addition, IGF-1R regulates cell cycle and works with epidermal growth factor and platelet-derived growth factor to mediate cells to enter S phase from G1 phase. Overexpressed IGF-1R has become one of the target proteins for diagnostic imaging and localization therapy for primary liver cancer. Inhibition of the expression or function of IGF-1R can effectively control the growth and metastasis of tumor cells and enhance their sensitivity to chemotherapy and radiotherapy. This article reviews the role and significance of IGF-1R and its pathway in the diagnosis and treatment of primary liver cancer.

liver neoplasms; receptor, IGF type 1； diagnosis； therapy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.038

2017-01-13；

2017-03-03。

趙曌(1989-)，女，主要從事肝病及其他消化系統(tǒng)疾病的臨床研究；亓文騫(1985-)，女，在讀博士，主要從事消化內(nèi)科方面的學(xué)術(shù)及臨床研究。二者對本文貢獻相同，同為第一作者。

趙平，電子信箱：dr.zhaoping@163.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)04-0763-06