張 英， 劉 明， 彭曉華， 孫琳琳， 王耀輝， 謝仕斌

(中山大學肝臟病醫(yī)院， 中山大學附屬第三醫(yī)院 感染科， 廣州 510630)

核苷和核苷酸類藥物抗HBV治療過程中發(fā)生肝細胞癌的臨床特征

張 英， 劉 明， 彭曉華， 孫琳琳， 王耀輝， 謝仕斌

(中山大學肝臟病醫(yī)院， 中山大學附屬第三醫(yī)院 感染科， 廣州 510630)

目的 總結(jié)核苷和核苷酸類藥物(NAs)抗HBV治療過程中發(fā)生肝細胞癌的臨床特征。方法 收集2008年1月-2014年9月在中山大學附屬第三醫(yī)院初次診斷為肝細胞癌的患者542例，均為慢性HBV感染者，按是否規(guī)范使用NAs治療分為抗病毒組(130例)及未抗病毒組(412例)，回顧性分析比較2組患者的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤家族史、HBV感染時間、確診肝硬化時間、飲酒史、糖尿病史、用藥史及實驗室檢查指標、肝組織病理和影像學檢查結(jié)果等。符合正態(tài)分布的計量資料2組間比較采用t檢驗，符合偏態(tài)分布的計量資料2組間比較采用 Mann-WhitneyU檢驗，計數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗。結(jié)果 與未抗病毒組比較，抗病毒組肝硬化患者的比例顯著升高(90.0% vs 78.4%，χ2=8.528，P=0.003)；HBeAg陽性率明顯升高(29.4% vs 18.5%，χ2=6.794，P=0.009)?？共《窘MHBV DNA構(gòu)成與未抗病毒組比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=173.142，P<0.001)。抗病毒組ALT、GGT及AFP與未抗病毒組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.001)。與未抗病毒組比較，抗病毒組肝癌多為早、中期肝癌，肝癌癌灶較小、數(shù)量較少，較少發(fā)生血管受侵或遠處轉(zhuǎn)移(P值均<0.001)?？共《窘M中，80%(104/130)的肝癌患者發(fā)生在NAs抗HBV治療的5年內(nèi)。結(jié)論 長期使用NAs抗HBV治療的部分慢性HBV感染者仍會發(fā)生肝癌，尤其是有肝硬化基礎(chǔ)的患者；使用NAs抗HBV治療的患者發(fā)生肝癌的病例多出現(xiàn)在抗HBV治療的5年內(nèi)；使用NAs治療的患者發(fā)生肝癌時多在早期被診斷，提示規(guī)范隨訪十分重要。

肝炎病毒， 乙型； 癌， 肝細胞； 核苷類； 核苷酸類

慢性HBV感染是肝細胞癌(以下簡稱肝癌)的高危因素[1]。既往研究顯示：HBV感染、男性、高齡(>50歲)、HBV高復制狀態(tài)、HBeAg陽性、HBV相關(guān)的反復肝炎活動、肝硬化基礎(chǔ)均與肝癌發(fā)生密切相關(guān)[2-7]。目前核苷和核苷酸類藥物(NAs)已成為抗HBV的主要治療手段[8]，長期治療可明顯降低慢性乙型肝炎患者發(fā)生不良臨床事件如肝衰竭、肝硬化的風險[10]，有研究[9-13]顯示NAs治療可以有效減少肝癌的發(fā)生風險。但是，在中長期接受NAs抗HBV治療的患者中仍有肝癌發(fā)生[2]，似并不少見。近年來，有研究[9-13]對使用NAs抗HBV治療的患者發(fā)生肝癌的臨床特征進行初步分析，但其臨床意義仍需進一步闡明。本研究通過回顧性研究，對比長期使用NAs抗HBV治療發(fā)生肝癌的患者與未使用NAs治療發(fā)生肝癌的患者，以期進一步了解NAs治療下發(fā)生HBV相關(guān)肝癌患者的臨床特征。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2008年1月-2014年9月中山大學附屬第三醫(yī)院院首次確診為肝癌的542例患者的臨床資料。納入標準：(1)慢性HBV感染狀態(tài)，診斷標準符合慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[14]；(2)規(guī)范使用NAs(拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋)抗病毒治療時間≥6個月，或從未進行抗HBV治療；(3)肝細胞癌診斷標準符合原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)[15]。排除標準：(1)合并HCV感染、遺傳代謝性肝病、自身免疫性肝病、血吸蟲病、HIV感染；(2)其他腫瘤病史；(3)術(shù)后病理提示為非肝細胞癌。

1.2 研究方法

1.2.1 收集資料 診斷肝癌時的臨床資料：(1)年齡、性別、腫瘤家族史，已知HBV感染時間、確診肝硬化時間、飲酒史、糖尿病史；(2)NAs用藥史；(3)重要臨床事件如嘔血、大型手術(shù)情況；(4)實驗室檢查資料： HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc及HBV DNA定量，生化學指標如ALT、GGT、TBil、Alb、PT，AFP，組織病理以及影像學檢查結(jié)果(如肝膽脾胰的形態(tài)，肝臟占位數(shù)量、大小、位置及與血管的關(guān)系等)。1.2.2 分組 根據(jù)有無NAs治療史將所有納入患者分為抗病毒組和未抗病毒組。

2.1 一般資料 本研究共收集542例肝癌患者的臨床資料，單純依據(jù)影像學和AFP臨床診斷498例，手術(shù)獲取病理證實為肝細胞癌44例。其中男492例，女50例，年齡13～86歲，平均(52.06±11.80)歲。其中未抗病毒組412例，抗病毒組130例，未抗病毒組、抗病毒組中診斷肝癌前以每3～6個月間隔在本院隨訪的分別是28例和69例?？共《窘M中，抗病毒治療前有肝硬化病史的患者占81.5%(101/124)。2組患者在肝硬化比例、HBV DNA水平及HBeAg陽性率等方面的差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。與非抗病毒組比較，抗病毒組發(fā)生肝癌的患者群體呈現(xiàn)肝硬化比例較高、HBV DNA水平明顯低、HBeAg陽性率較高。其他如年齡、性別、家族史等方面的差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表1)。2.2 診斷肝癌時的生化指標及腫瘤情況 診斷肝癌時，2組間生化指標及腫瘤情況的差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。抗病毒組呈現(xiàn)出更低的ALT、 GGT和AFP水平，并在腫瘤的分期、大小、癌灶數(shù)量、遠處轉(zhuǎn)移方面表現(xiàn)出早期化、偏小化、偏單個化和較少遠處轉(zhuǎn)移的特點(表2)。

表1 抗病毒組與未抗病毒組一般資料比較

注：因部分患者病例資料不完善，家族史、肝硬化、HBV DNA、HBeAg實錄例數(shù)與每組的總例數(shù)不同

表2 抗病毒組與未抗病毒組生化指標及腫瘤情況

注：因部分患者病例資料不完善，抗病毒組ALT實錄例數(shù)與總例數(shù)不同

2.3 NAs治療過程中發(fā)生肝癌的時點 抗病毒組患者在使用 NAs后發(fā)生肝癌的中位時間為3年(0.5～16年)，80%的肝癌發(fā)生于 NAs治療后的5年內(nèi)(表3)。

3 討論

近年來，長期使用NAs抗HBV治療明顯改善了HBV相關(guān)終末期肝病的臨床結(jié)局。但是，在中長期接受NAs抗HBV治療的患者中仍常有肝癌發(fā)生[4]，表明僅通過抑制病毒復制及控制肝臟炎癥并不能阻止肝癌的發(fā)生。在長期NAs治療下發(fā)生的肝癌與自然狀態(tài)下發(fā)生的肝癌的臨床特征有無不同？本研究通過回顧性分析，初步發(fā)現(xiàn)有以下特點。

表3 使用NAs抗HBV治療與肝癌發(fā)生時間[例(%)]

注：因部分患者病例資料不完善，抗病毒組ALT實錄例數(shù)與總例數(shù)不同

2組患者在發(fā)病年齡、性別、肝癌家族史等方面沒有顯著性差異，男性患者在全部患者中均占絕大多數(shù)。2組患者發(fā)生肝癌的平均年齡均在50歲左右，長期NAs抗HBV治療似并不能改變肝癌的好發(fā)年齡，肝癌的發(fā)生與乙型肝炎的自然史關(guān)系更密切。本研究結(jié)果與目前年齡>40歲屬于肝癌高危因素之一的觀點相符[15]，甚至與近年部分研究中使用50歲作為肝癌高發(fā)年齡分界的觀點也是幾近一致的[3,5]。

肝硬化是肝癌的高危因素已成共識[3,5]，在長期NAs抗HBV治療下，肝硬化人群的肝癌發(fā)病率也較高。本研究中，肝硬化患者無論在總體還是在各分組中均占極大的比重，抗病毒組肝硬化的比例更高，主要歸因于抗病毒組多是因為已存在肝硬化才開始抗病毒治療，說明肝硬化確是肝癌的高危因素，與既往研究相符[4]。

既往研究認為血清中高水平HBV DNA、ALT可顯著增加HBV相關(guān)肝癌風險。本研究結(jié)果顯示，抗病毒組和未抗病毒組之間在HBV DNA水平、HBeAg陽性率及ALT水平等方面的差異顯著，與未抗病毒組相比，抗病毒組有更低的HBV DNA水平及ALT水平，主要得益于抗病毒治療的效果?？共《窘MHBeAg陽性率較高，提示在長時間使用NAs抗HBV治療的人群中，HBeAg陽性仍是肝癌發(fā)生風險的重要預測因素。此外，有8例患者抗病毒治療時間達10年以上，其中更有1例患者抗病毒治療時間達16年，均實現(xiàn)病毒學和生化學應(yīng)答，但仍然發(fā)展為肝癌。可見，即使長期使用NAs抗病毒治療達到完全應(yīng)答的患者，仍然應(yīng)注意肝癌的發(fā)生。

有研究[8,13,17]發(fā)現(xiàn)肝癌多出現(xiàn)在NAs抗病毒治療的2～5年內(nèi)。本研究資料顯示，80%的肝癌病例發(fā)生在NAs抗HBV治療的5年內(nèi)，其中時間最長的病例為16年，提示在NAs抗病毒治療過程中隨訪的重要性，尤其是在前5年內(nèi)。

本研究顯示抗病毒組在腫瘤評估情況上有明顯優(yōu)勢?？共《窘M多為早中期肝癌，癌灶較小、癌灶數(shù)量偏單個化、較少出現(xiàn)血管侵犯和遠處轉(zhuǎn)移情況，有利于更多的治療方案選擇和更好的預后，主要歸因于抗病毒組中的大多數(shù)患者定期和規(guī)律隨訪所致，使肝癌得以早期發(fā)現(xiàn)。此外，抗病毒組肝癌患者的AFP水平較低，40%的患者在診斷肝癌時AFP<20 ng/ml，30%的患者AFP在20～200 ng/ml，70.8%的患者AFP<200 ng/ml，提示在NAs治療隨訪過程中影像學檢查的重要性，有輕度AFP升高的患者更要注重影像學檢查。

綜上，長期接受NAs治療，尤其有肝硬化基礎(chǔ)的患者，仍常有肝癌發(fā)生，且多出現(xiàn)在抗HBV治療的5年內(nèi)，規(guī)范隨訪是發(fā)現(xiàn)早期肝癌的重要措施。

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引證本文：ZHANG Y, LIU M, PENG XH, et al. Clinical features of patients developing primary hepatocellular carcinoma during anti-HBV therapy with nucleos(t)ide analogues[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 679-683. (in Chinese) 張英, 劉明, 彭曉華, 等. 核苷和核苷酸類藥物抗HBV治療過程中發(fā)生肝細胞癌的臨床特征[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 679-683.

(本文編輯：劉曉紅)

Clinical features of patients developing primary hepatocellular carcinoma during anti-HBV therapy with nucleos(t)ide analogues

ZHANGYing,LIUMing,PENGXiaohua,etal.

(LiverHospitalofSunYat-senUniversity,DepartmentofInfectiousDiseases,TheThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510630,China)

Objective To investigate the clinical features of patients developing hepatocellular carcinoma (HCC) during anti-hepatitis B virus (HBV) therapy with nucleos(t)ide analogues (NAs). Methods A total of 542 patients who were diagnosed with HCC for the first time in The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University from January 2008 to September 2014 were enrolled, and they all had chronic HBV infection. According to the presence or absence of standard therapy with NAs, they were divided into antiviral group (130 patients) and non-antiviral group (412 patients). A retrospective analysis was performed for their clinical data, including age, sex, family history of tumor, duration of HBV infection, the time when a confirmed diagnosis of liver cirrhosis was made, history of drinking, history of diabetes, history of medication, laboratory parameters, liver pathology, and imaging findings, and these data were compared between the two groups. Thet-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups, the Mann-WhitneyUtest was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups, and the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. Results Compared with the non-antiviral group, the antiviral group had significant increases in the proportion of patients with liver cirrhosis(90.0% vs 78.4%,χ2=8.528,P=0.003) and HBeAg-positive rate(29.4% vs 18.5%,χ2=6.794,P=0.009). There was a significant difference in the constitution of HBV DNA between the two groups (χ2=173.142,P<0.001), as well as significant differences in alanine aminotransferase, gamma-glutamyl transpeptidase, and alpha-fetoprotein (allP<0.001). Compared with the non-antiviral group, the antiviral group had a higher proportion of patients with early- or intermediate-stage liver cancer, smaller and fewer cancer lesions, and a lower proportion of patients with vascular invasion or distant metastasis (allP<0.001). Among the patients in the antiviral group, 80% (104/130) developed HCC within 5 years of anti-HBV therapy. Conclusion Some patients with chronic HBV infection who receive long-term NAs as the anti-HBV therapy still develop HCC, especially those with liver cirrhosis, and most of these cases occur within 5 years of anti-HBV therapy. Most patients treated with NAs are diagnosed at the early stage of HCC, suggesting that standard follow-up is of vital importance.

hepatitis B virus; carcinoma, hepatocellular; nucleosides; nucleotides

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.016

2016-10-17；

2016-12-13。

張英(1974-)，女，主治醫(yī)師，主要從事病毒性肝炎的臨床診治研究；劉明(1989-)，男，主要從事病毒性肝炎相關(guān)疾病的研究。
二者對本文貢獻相同，同為第一作者。

謝仕斌，電子信箱：xieshibin1964@163.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)04-0679-05