黃鑫禹 譯， 張秋瓚 審校

(天津市第四中心醫(yī)院 消化科， 天津 300140)

《2016年北美兒童胃腸病肝病營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南：兒童脂肪性肝病的診斷治療》摘譯

黃鑫禹 譯， 張秋瓚 審校

(天津市第四中心醫(yī)院 消化科， 天津 300140)

脂肪肝； 兒童； 北美洲； 診療準(zhǔn)則

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由于過(guò)度脂肪蓄積引起的一種慢性肝病，與肥胖密切相關(guān)，是美國(guó)兒童最常見(jiàn)的肝病之一。NAFLD可引起進(jìn)行性纖維化并導(dǎo)致終末期肝病，在過(guò)去10年中已成為成人肝移植的主要適應(yīng)證之一。

兒童NAFLD管理的最佳實(shí)踐指南尚不明確，最初主要參考2011年發(fā)布的成人NAFLD指南。2012年兒童NAFLD的診斷共識(shí)意見(jiàn)發(fā)布，但內(nèi)容不包括NAFLD的篩查、治療和對(duì)公共健康的影響。北美兒童胃腸病、肝臟和營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)委托NAFLD專(zhuān)家委員會(huì)解決了這一問(wèn)題。該委員會(huì)包括普通兒科、肝臟病學(xué)、胃腸病學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)、心臟病學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)和兒童肥胖管理方面的專(zhuān)家。

專(zhuān)家委員會(huì)回顧并總結(jié)了現(xiàn)有文獻(xiàn)(截至2015年5月的Pubmed和EMBASE檢索)，借鑒其他學(xué)會(huì)指南并結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)，制訂了指導(dǎo)建議。本指南適用于兒科醫(yī)生、兒童保健專(zhuān)業(yè)人員、兒童胃腸病學(xué)家、肝病學(xué)家、內(nèi)分泌學(xué)家和心臟病預(yù)防專(zhuān)家。針對(duì)NAFLD兒童推薦了基于循證醫(yī)學(xué)的首選臨床照顧方法，但對(duì)于患者具體情況也可以靈活調(diào)整。在證據(jù)不足的領(lǐng)域，委員會(huì)利用成員的集體經(jīng)驗(yàn)提供指導(dǎo)。該指南的推薦強(qiáng)度采用GRADE系統(tǒng)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)(表1)。本指南中的“兒童”指0～18歲。

表1 推薦強(qiáng)度及證據(jù)質(zhì)量分級(jí)

1 兒童NAFLD的定義

兒童NAFLD是指發(fā)生在兒童并除外其他基因/代謝紊亂、感染、藥物使用、乙醇攝取或營(yíng)養(yǎng)不良等原因所致的慢性肝脂肪變性。在大多數(shù)兒童中，NAFLD與胰島素抵抗、向心性或普通肥胖有關(guān)，其血脂異常的特征是TG水平升高和HDL-C水平降低。

根據(jù)組織學(xué)特征，NAFLD可分為非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，后者以脂肪變性、小葉炎癥和肝細(xì)胞損傷為特征(表2)。進(jìn)一步的特征是存在纖維化，提示著一種更為嚴(yán)重的病理類(lèi)型。部分兒童還存在一種以門(mén)靜脈周?chē)±頁(yè)p傷為主的獨(dú)特類(lèi)型，稱(chēng)為“門(mén)靜脈優(yōu)勢(shì)NASH”，該類(lèi)型在成人中罕見(jiàn)，其臨床意義尚不明確。本指南中關(guān)于NAFLD表型的術(shù)語(yǔ)見(jiàn)表2。

表2 NAFLD的表型和定義

注：其他術(shù)語(yǔ)如“推定NAFLD”也稱(chēng)“臨床NAFLD”或“疑似NAFLD”

2 兒童發(fā)病率和患病率及臨床危險(xiǎn)因素

本指南并未專(zhuān)門(mén)研究?jī)和疦AFLD的發(fā)病率。NAFLD發(fā)病率的檢測(cè)方法各不相同，其中可能包括篩查ALT、脂肪變性影像學(xué)檢查或肝活組織檢查證實(shí)。在北美的研究中，NAFLD患病率從2～4歲兒童的0.7%(尸檢證實(shí))到肥胖兒童的29%～38%(ALT升高及一項(xiàng)尸檢研究)不等。此外，從20世紀(jì)80年代到目前(2007年-2010年)，NAFLD的患病率增加了2.7倍，并以比兒童肥胖更快的速度在增長(zhǎng)。

兒童NAFLD 的患病率因種族/民族而異。美國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，西班牙裔青少年(11～22歲)肝脂肪變性的風(fēng)險(xiǎn)比非西班牙裔增加了4倍。白人和亞裔兒童相比非洲裔兒童也有較高的患病率?；疾÷室惨蛐詣e而異，大多數(shù)研究顯示，男童所占比例比女童更高。雖然不是所有兒童NAFLD 都伴有肥胖，但是肥胖兒童比體質(zhì)量正常兒童的NAFLD 患病率更高。

某些疾病可以增加兒童NAFLD患病率或使兒童NAFLD嚴(yán)重程度增加，但是其病理生理學(xué)機(jī)理仍不完全明確。2項(xiàng)兒童研究發(fā)現(xiàn)，阻塞性睡眠呼吸暫停是BMI和標(biāo)準(zhǔn)代謝危險(xiǎn)因素之外，造成NASH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是，阻塞性睡眠呼吸暫停的治療是否可改善NASH尚不得而知。新診斷的2型糖尿病兒童中，ALT升高的情況在西班牙裔兒童中較非洲裔美國(guó)兒童更為常見(jiàn)。此外，和成人垂體功能減退患者NAFLD的患病率和嚴(yán)重程度增加的報(bào)告相同，垂體功能減退患兒出現(xiàn)NAFLD、NASH，甚至肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)增加。

總之，NAFLD在兒童中非常普遍，且肥胖兒童、男童、高加索人、亞裔和西班牙裔兒童以及合并糖尿病前期、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停和垂體功能減退等亞群有更大的風(fēng)險(xiǎn)。

3 兒童NAFLD的自然史

兩個(gè)小樣本的回顧性研究報(bào)告了NAFLD患兒接受常規(guī)治療后重復(fù)肝活組織檢查的臨床特征。一項(xiàng)研究顯示，18例患者平均隨訪28個(gè)月后，11例肝纖維化保持穩(wěn)定或緩解。另一項(xiàng)研究平均隨訪41個(gè)月后，5例患者中有4例患者肝纖維化加重。

在設(shè)定的生活方式建議下，兒童NAFLD的自然史研究以TONIC試驗(yàn)為代表，一項(xiàng)為期2年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了維生素E、二甲雙胍和安慰劑治療后的肝活組織檢查情況。3組患兒均接受營(yíng)養(yǎng)和體育活動(dòng)(生活方式)的指導(dǎo)建議，其中安慰劑組28% NASH消退，40%脂肪變性改善，40%纖維化改善和43%小葉炎癥改善。25%患兒發(fā)生疾病進(jìn)展，96周后ALT均值較基線降低35 U/L(14～57 U/L)。

成人的縱向研究表明，NAFLD患者與對(duì)照人群相比病死率增加。成人病死率增加是由于繼發(fā)于心血管疾病、肝硬化和肝細(xì)胞癌等疾病。在成人NAFLD患者中，基線纖維化分期是未來(lái)肝臟疾病相關(guān)病死率的最強(qiáng)預(yù)測(cè)特征。兒童NAFLD可能較成人NAFLD更為嚴(yán)重。有限的數(shù)據(jù)表明，被診斷為NAFLD的兒童在成年期NAFLD發(fā)病率和病死率均增高。

關(guān)于兒童NAFLD自然史的數(shù)據(jù)盡管有限，但也支持一些結(jié)論，15%的合并3期及以上纖維化的兒童NAFLD病情表現(xiàn)較成人更為嚴(yán)重。報(bào)告顯示部分NAFLD 患兒可以快速進(jìn)展出現(xiàn)其他臨床事件(死亡、器官移植、糖尿病、心血管疾病)，由于上述典型臨床事件通常不會(huì)發(fā)生在21歲以下，所以?xún)和疦AFLD的臨床結(jié)果研究需要長(zhǎng)期隨訪至患兒成年。與幾十年前的兒童相比，當(dāng)今兒童更容易經(jīng)歷早期肥胖、肥胖程度增加以及孕期母親胰島素抵抗和肥胖，因此從成人自然史進(jìn)行推斷可能是不夠的。4 兒童NAFLD篩查

推薦意見(jiàn)：

(1)兒童應(yīng)該選擇性篩查NAFLD(B1)。

①應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)所有9～11歲的肥胖兒童(BMI≥P95)和存在額外風(fēng)險(xiǎn)因素(中心性肥胖、胰島素抵抗、糖尿病前期或糖尿病、血脂異常、睡眠呼吸暫?；騈ASH/NAFLD家族史)超重兒童(P85≥BMI

②對(duì)于存在嚴(yán)重肥胖、NAFLD/NASH家族史或垂體機(jī)能減退等危險(xiǎn)因素的年幼兒童，應(yīng)盡早接受篩查(B2)。③如果風(fēng)險(xiǎn)因素 (肥胖、西班牙裔、胰島素抵抗、糖尿病前期、糖尿病、血脂異常) 持續(xù)存在，NAFLD患兒的父母和兄弟姐妹應(yīng)篩查NAFLD(C2)。

(2)目前，對(duì)于兒童NAFLD的最佳篩查方法是檢測(cè)ALT，但有很大的局限性(B1)。

①針對(duì)ALT的解釋?xiě)?yīng)當(dāng)基于特定性別的正常上限值(ULN)(女童22 U/L，男童26 U/L)，而非個(gè)別實(shí)驗(yàn)室的ULN(A1)。②ALT持續(xù)(>3個(gè)月)升高>2×ULN，應(yīng)當(dāng)評(píng)估是否存在NAFLD或其他原因所致慢性肝炎(C1)。

③由于ALT>80 U/L的兒童發(fā)生嚴(yán)重肝臟疾病的可能性較高，應(yīng)當(dāng)對(duì)其增加臨床關(guān)注進(jìn)行及時(shí)評(píng)估(C2)。④由于缺乏足夠的敏感性和特異性，不推薦常規(guī)超聲檢查作為兒童NAFLD的篩查手段(B1)。

(3)建議對(duì)NAFLD進(jìn)行隨訪篩查(C2)。

①如果初始篩查試驗(yàn)正常，而NAFLD危險(xiǎn)因素保持不變，應(yīng)考慮每2～3年復(fù)查ALT(C2)。

②如果NAFLD的臨床危險(xiǎn)因素的數(shù)量或程度增加，考慮盡快重復(fù)篩查。包括體質(zhì)量過(guò)度增長(zhǎng)或其他增加NAFLD風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療問(wèn)題(如2型糖尿病或阻塞性睡眠呼吸暫停)進(jìn)展(C2)。

5 兒童NAFLD的診斷

NAFLD是一種排除性診斷疾病，需除外其他原因所致肝脂肪變性(表3)。

推薦意見(jiàn)：

(4)如果評(píng)估一名兒童為疑似NAFLD，推薦排除導(dǎo)致ALT升高和(或)肝臟脂肪變性的其他病因，并探查是否并存其他慢性肝病(圖1)(A1)。

圖1 兒童NAFLD診斷流程

(5)只有NASH和(或)晚期肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)增加的兒童，才考慮接受肝活組織檢查以評(píng)估NAFLD。兒童NASH肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)增加的潛在臨床特征可能包括更高的ALT(>80 U/L)、脾腫大和AST/ALT>1。已知的NASH和晚期肝纖維化的臨床危險(xiǎn)因素包括垂體功能減退癥和2型糖尿病(B1)。

(6)由于敏感性和特異性較差，不推薦超聲用于確定或量化脂肪變性。超聲評(píng)價(jià)囊腫、膽囊疾病、門(mén)靜脈高壓相關(guān)改變等其他肝臟疾病可能是有效的(B1)。

(7)由于輻射風(fēng)險(xiǎn)，不推薦CT用于確定或量化脂肪變性(B1)。

6 兒童NAFLD的治療

推薦意見(jiàn)：

(8)在更準(zhǔn)確的非侵入性評(píng)估NAFLD的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)之前，ALT自基線的持續(xù)降低可用作對(duì)治療反應(yīng)的代理指標(biāo)，特別是對(duì)于治療持續(xù)≤1年的兒童(C2)。

(9)對(duì)于兒童NAFLD長(zhǎng)期療效(≥2年)的評(píng)價(jià)，評(píng)估纖維化的變化是合理的，并依靠肝活組織檢查進(jìn)行分期(C2)。

(10)通過(guò)改善飲食和增加體力活動(dòng)來(lái)改變生活方式作為所有NAFLD患兒一線治療方案(B1)。

(11)避免飲用含糖飲料以減少肥胖(A1)。

(12)推薦包括NAFLD患兒在內(nèi)的所有兒童增加中高強(qiáng)度體力活動(dòng)，并限制屏幕時(shí)間< 2 h/d(B1)。

(13)由于缺乏證據(jù)支持，目前尚無(wú)有效的藥物或補(bǔ)充劑推薦用于治療NAFLD(C2)。

(14)由于缺乏青少年的臨床數(shù)據(jù)，不推薦減肥手術(shù)作為NAFLD患兒的治療。對(duì)于BMI≥35 kg/m2同時(shí)合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥(例如2型糖尿病、嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停、特發(fā)性顱內(nèi)高血壓)且不伴有肝硬化的NAFLD患兒，減肥手術(shù)可做為治療選擇(B1)。

7 兒童NAFLD心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

推薦意見(jiàn)：

(15)NAFLD患兒應(yīng)當(dāng)按現(xiàn)行兒童血脂指南定期篩查是否有血脂代謝紊亂(B1)。

(16)建議監(jiān)測(cè)NAFLD患兒的血壓(B1)。

8 兒童NAFLD糖尿病預(yù)防

推薦意見(jiàn)：

(17)建議NAFLD兒童每年(臨床疑診應(yīng)縮短時(shí)間)使用空腹血糖或糖化血紅蛋白(HbA1c)水平篩查糖尿病。如果空腹血糖或HbA1c在糖尿病前期范圍內(nèi)，葡萄糖耐量試驗(yàn)可能有益(A1)。

9 兒童NAFLD的長(zhǎng)期照顧

推薦意見(jiàn)：

(18)建議對(duì)NAFLD患兒，每年至少進(jìn)行1次隨訪，監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展并提供治療(C1)。

(19)提供生活方式咨詢(xún)時(shí)，更頻繁的訪問(wèn)和更多接觸時(shí)間與體質(zhì)量管理結(jié)果呈正相關(guān)，并使NAFLD/NASH的超重兒童受益(B1)。

(20)重復(fù)肝活組織檢查評(píng)估疾病(特別是纖維化)進(jìn)展和指導(dǎo)治療是合理的。如果出現(xiàn)新的危險(xiǎn)因素或危險(xiǎn)因素持續(xù)存在，例如2型糖尿病、NASH或纖維化，可以在第1次肝活組織檢查后的2～3年復(fù)查肝活組織檢查(C2)。

(21)除了青少年標(biāo)準(zhǔn)咨詢(xún)外，推薦針對(duì)青少年進(jìn)行過(guò)度飲酒與肝纖維化進(jìn)展的潛在相關(guān)關(guān)系的教育(B1)。

(22)針對(duì)NAFLD患兒的家庭，應(yīng)告知其二手煙暴露風(fēng)險(xiǎn)，并勸告NAFLD青少年戒煙以及任何形式的電子尼古丁吸入裝置(B1)。

(23)NAFLD患兒應(yīng)常規(guī)接種甲型肝炎疫苗(B1)。

(24)NAFLD患兒童應(yīng)事先接種乙型肝炎疫苗并進(jìn)行免疫驗(yàn)證(A1)。

(25)在應(yīng)用肝毒性藥物之前，應(yīng)檢測(cè)NAFLD患兒基準(zhǔn)肝酶水平。對(duì)于監(jiān)測(cè)頻率，尚無(wú)足夠指導(dǎo)依據(jù)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)基礎(chǔ)肝病的嚴(yán)重程度和藥物相對(duì)肝毒性個(gè)體化制訂(C1)。

(26)在NAFLD患兒考慮應(yīng)用潛在肝毒性藥物之前，基線肝活組織檢查用以評(píng)估肝病的嚴(yán)重程度是合理的(C2)。

(27)監(jiān)護(hù)人應(yīng)當(dāng)關(guān)注NAFLD患兒的心理問(wèn)題(B1)。

10 結(jié)論與研究方向

NAFLD的出現(xiàn)是兒童肝臟疾病的一個(gè)重要變化，且關(guān)于NAFLD和兒童肝臟疾病的認(rèn)知仍存在許多空白，其中問(wèn)題包括：(1)描述兒童NAFLD的自然史，識(shí)別兒童NAFLD風(fēng)險(xiǎn)因素，預(yù)測(cè)進(jìn)展與逆轉(zhuǎn)，并識(shí)別那些導(dǎo)致不良健康結(jié)果的更大風(fēng)險(xiǎn)。(2) NAFLD、NASH 以及脂肪變性、炎癥、肝細(xì)胞損傷和纖維化定量檢測(cè)等非侵入性檢測(cè)方法。開(kāi)展縱向研究以更好地明確影像和生物標(biāo)志物在臨床監(jiān)測(cè)中的作用。(3) 開(kāi)展精心設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)以確定最佳治療方法，包括特定飲食干預(yù)的作用、運(yùn)動(dòng)種類(lèi)及其持續(xù)時(shí)間以及新藥物和減肥手術(shù)的作用。(4) 高性?xún)r(jià)比的篩查策略、診斷和長(zhǎng)期隨訪策略，包括訪視頻率、實(shí)驗(yàn)室與肝活組織檢查的評(píng)估等。

[本文首次發(fā)表于J Pediatr Gastroenterol Nutr， 2016]

引證本文：HUANG XY, ZHANG QZ. An excerpt of NASPGHAN clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 638-642. (in Chinese) 黃鑫禹， 張秋瓚. 《2016年北美兒童胃腸病肝病營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南：兒童脂肪性肝病的診斷治療》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 638-642.

(本文編輯：邢翔宇)

An excerpt of NASPGHAN clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children

HUANGXinyu,ZHANGQiuzan.

(DepartmentofGastroenterology,TianjinFourthCentralHospital,Tianjin300140,China)

fatty liver; child; North America; practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.007

2017-01-02；

2017-02-14。

黃鑫禹(1990-)，男，主要從事消化內(nèi)科基礎(chǔ)和臨床研究。

張秋瓚， 電子信箱：qiuzan_zh@sina.com。

R575.5

B

1001-5256(2017)04-0638-05