劉小海王任直

·述 評·

垂體腺瘤預(yù)后的再認識☆

劉小海*王任直*

垂體腺瘤（pituitary adenoma,PA）是發(fā)生在腺垂體（垂體前葉）的良性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的15%～20%。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，尸檢發(fā)現(xiàn)率平均14.4%，隨機人群MRI檢查發(fā)現(xiàn)率平均22.5%,但絕大部分垂體腺瘤均為無功能垂體微腺瘤，患者終身無癥狀體征，無需治療[1,2]。

垂體腺瘤雖然是良性腫瘤，但由于垂體特殊的位置和重要的內(nèi)分泌功能，一旦腺瘤發(fā)生，將對機體各系統(tǒng)造成巨大影響[3]。目前，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、血液激素放免測定及腫瘤細胞免疫組化染色結(jié)果等，將垂體腺瘤劃分為：無功能型垂體腺瘤（nonfunctional pituitary adenoma,NFPA）、泌乳素型垂體腺瘤（PRL pituitary adenoma）、生長激素型垂體腺瘤（GH pituitary adenoma）、促腎上腺皮質(zhì)激素型垂體腺瘤（ACTH pituitary adenoma）、促甲狀腺激素型垂體腺瘤（TSH pituitary adenoma）和多功能型垂體腺瘤（Plurihormonal pituitary adenoma）等[4]。分泌型垂體腺瘤首先出現(xiàn)垂體激素高分泌引起的臨床綜合征，如閉經(jīng)-泌乳綜合征、肢端肥大癥或巨人癥、庫欣綜合征或繼發(fā)性甲亢等。隨后，腫瘤繼續(xù)增大壓迫周圍重要結(jié)構(gòu)，引起占位癥狀：如頭痛、視力下降、視野缺損等。

1 侵襲性垂體腺瘤定義的演進

大部分垂體腺瘤呈現(xiàn)良性腫瘤特性，生長緩慢，患者經(jīng)治療后預(yù)后良好，但約25%～55%的垂體腺瘤表現(xiàn)為侵襲性（invasive）生長[5]。1940年，Jefferson最早提出垂體腺瘤蝶鞍外擴張生長（ex?trasellar extension）的概念，詳細介紹了臨床中遇到垂體腺瘤組織向蝶鞍上、前生長，侵犯下丘腦、第三腦室及/或視神經(jīng)；向兩側(cè)生長，侵犯雙側(cè)海綿竇、包繞頸內(nèi)動脈等重要結(jié)構(gòu)；向下、后生長，破壞鞍底甚至斜坡骨質(zhì)等[6]。1965年，Mritins第一次提出了“侵襲性垂體腺瘤”（invasive pituitary adeno?ma,IPA）的概念：增殖亢進導(dǎo)致腫瘤對鞍區(qū)周圍結(jié)構(gòu)造成侵襲的腺瘤，為侵襲性垂體腺瘤，并最早提出了非侵襲性垂體腺瘤（non-invasive pituitary adenoma,NIPA）侵襲性垂體腺瘤和垂體腺癌之間的差異[7]。但此時針對腫瘤侵襲性的定義主要停留于開顱手術(shù)中對腫瘤的大體觀察（grossly obser?vation）：術(shù)中肉眼或顯微鏡下見到腫瘤破壞鞍底骨質(zhì)、硬膜或海綿竇內(nèi)側(cè)壁。1986年起，垂體腺瘤研究領(lǐng)域的兩位先驅(qū)Knosp教授和Kovacs教授發(fā)現(xiàn)了侵襲性垂體腺瘤新的特點[8,9]：①術(shù)前CT/MRI提示腫瘤處于Knosp分級三級或三級以上；②術(shù)后病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯硬腦膜。1996年，垂體手術(shù)及研究方面主要貢獻者Laws教授比較了非侵襲PA，侵襲PA和垂體腺癌（pituitary carcino?ma,PC）三組病人的腫瘤組織后發(fā)現(xiàn)：各組腫瘤的Ki-67分別為1.37%、4.66%和11.91%，并由此提出，Ki-67≥3%可以作為區(qū)分侵襲和非侵襲的臨界值，應(yīng)用至今[10]。目前學(xué)界認為，符合以下三條中的任意一條，即可定義為侵襲性腺瘤（IPA）：①術(shù)前影像學(xué)示Knosp分級三級或三級以上；②術(shù)中所見，腫瘤侵犯鞍區(qū)周圍硬膜、骨質(zhì)、海綿竇；③術(shù)后病理學(xué)檢查示發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯硬腦膜，或者腫瘤組織Ki-67≥3%[11]。

2 非典型垂體腺瘤定義及缺陷

在2000年WHO腫瘤分型系統(tǒng)中，垂體腺瘤首次由神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤重新劃入到內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤中,并根據(jù)功能類型分為NFPA,GH,PRL，ACTH，TSH和混合型等。而在2004年WHO分型中，首次提出了非典型垂體腺瘤（atypical pituitary adeno?ma,APA）的概念，即當(dāng)腫瘤有絲分裂指數(shù)升高、Ki-67≥3%或p53(+)時，腺瘤可定義為非典型性腺瘤，約占所有垂體腺瘤總數(shù)的2.7%～15%。制定者希望借助此定義，對部分侵襲性垂體腺瘤甚至垂體腺癌做到早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷，改善患者預(yù)后[12]。

令人失望的是，在隨后的許多驗證性研究發(fā)現(xiàn)[13,14]：許多APA、IPA在手術(shù)全切或大部分切除后，腫瘤生長緩慢，患者長期生存，預(yù)后良好；而部分典型性腺瘤（Typical Pituitary adenoma）、非侵襲性垂體腺瘤（Non-Invasive Pituitary Adenoma,NI?PA）卻在手術(shù)全切后迅速復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后腫瘤生長速度明顯加快，更容易造成對周圍重要結(jié)構(gòu)的侵襲甚至包繞；即使多次手術(shù)，并聯(lián)合放療和化學(xué)治療，均不能控制腫瘤生長，腫瘤所致的高激素水平引發(fā)心血管、免疫等系統(tǒng)嚴重并發(fā)癥，或腫瘤本身壓迫重要結(jié)構(gòu)影響患者生存質(zhì)量甚至導(dǎo)致患者直接死亡。

3 垂體腺瘤預(yù)后的再認識

本課題組從2009年開始關(guān)注此類腫瘤，試圖總結(jié)發(fā)現(xiàn)此類腫瘤的特點，找出特異性的分子診斷標志物，提出此類腫瘤的診斷標準，做到早期診斷、早期治療、精準治療。2009年我們即遇到1例無功能垂體腺瘤，經(jīng)歷多次經(jīng)蝶開顱切除，并輔以放化療，腫瘤仍然侵襲性生長，Ki-67增殖指數(shù)遂手術(shù)次數(shù)遞增至50%，最后病人因梗阻性腦積水及下丘腦受壓死亡（圖1）。

針對這種類型的垂體腺瘤，無論是“侵襲性”（invasive）的定義，還是“非典型”（atypical）的定義，均不能提示腫瘤的生長特點和患者的預(yù)后。它的最大特點即是：一次或多次手術(shù)全切或大部分切除后，腫瘤很快復(fù)發(fā)或參與腫瘤生長明顯加速，Ki-67指數(shù)逐次升高；且腫瘤對放療和常規(guī)藥物治療均不敏感，即使聯(lián)合手術(shù)、放療及化療多種手段，仍不能控制腫瘤生長，增大的腫瘤和/或高激素水平危及患者生命。

由此可見，如何早期診斷并準確定義此類型垂體腺瘤，成為當(dāng)前神經(jīng)外科及內(nèi)分泌醫(yī)師面臨的最新挑戰(zhàn)之一。只有對此類垂體腺瘤做出明確定義和早期發(fā)現(xiàn)后，才能切實改善患者預(yù)后，提高患者生存率和生存質(zhì)量。

[1]ASA SL,EZZAT S.The pathogenesis of pituitary tumors[J].An?nu Rev Pathol,2009,4（1）:97-126.

[2]AFLOREI ED,KORBONITS M.Epidemiology and etiopathogen?esis of pituitary adenomas[J].J Neurooncol,2014,117(3):379-394.

[3]KALTSAS GA,NOMIKOS P,KONTOGEORGOS G,et al.Clini?cal review：Diagnosis and management of pituitary carcinomas [J].J Clin Endocrinol Metab,2005,90(5):3089-3099.

[4]劉小海，馮銘，王任直.垂體腺瘤分型的歷史、現(xiàn)狀及展望[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2016，42（9）：565-568.

[5]MEIJ BP，LOPES MB,ELLEGALA DB,et al.The longterm sig?nificance of microscopic dural invasion in 354 patients with pitu?itary adenomas treated with transsphenoidal surgery[J].J Neuro?surg,2002,96(2):195-208.

圖1 患者，女性，46歲，2009年3月因“頭痛、視力下降半年”入院，診斷為垂體無功能腺瘤。A：2009入院時，腫瘤大小約12mm×15mm× 13mm，行第一次內(nèi)鏡下經(jīng)蝶手術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤質(zhì)地硬韌，僅做部分切除。術(shù)后病理提示：無功能垂體腺瘤，Ki-67約20%；B：2009年6月復(fù)查磁共振，腫瘤較術(shù)前增大，約13mm×17mm×19mm，行γ刀治療；C：2009年10月，腫瘤進一步增大，約21mm×25mm×18mm；D：2009年12月，γ刀治療后六個月，期間間斷口服溴隱亭，腫瘤進一步增大，約20mm×25mm×22mm。行第二次內(nèi)鏡下經(jīng)蝶手術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤質(zhì)地硬韌，如纖維瘢痕樣組織，鞍內(nèi)部分切除。術(shù)后病理提示：無功能垂體腺瘤，Ki-67約30%；E：2010年1月15日，第二次手術(shù)后1個月，腫瘤進一步增大，約22mm×27mm×23mm。F：2010年2月5日，腫瘤約22mm×33mm×25mm；G：2010年2月9日行第三次內(nèi)鏡下經(jīng)蝶手術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤質(zhì)韌如纖維瘢痕樣組織，予部分切除。術(shù)后病理提示無功能垂體腺瘤，Ki-67約40%，不除外垂體腺癌；H：2010年3月15日行第一次右額顳入路垂體腺瘤切除術(shù)，術(shù)中利用超聲刀切除部分腫瘤，予部分切除。術(shù)后病理提示：無功能垂體腺瘤，Ki-67約50%?；颊咧饾u出現(xiàn)高熱、食欲下降、神志淡漠等，于2010年10月20日死亡。

[6]JEFFERSON G.Extrasellar extensions of pituitary adenomas: (Section of Neurology)[J].Proc R Soc Med,1940,33(7):433-458.

[7]MARTINS AN,HAYES GJ,KEMPE LG.Invasive pituitary ade?nomas[J].J Neurosurg,1965,22:268-276.

[8]SCHEITHAUER BW,KOVACS KT,LAWS ER,et al.Pathology of invasive pituitary tumors with special reference to functional classification[J].J Neurosurg,1986,65（6）:733-744.

[9]KNOSP E,STEINER E,KITZ K,et al.Pituitary adenomas with invasion of the cavernous sinus space:a magnetic resonance im?aging classification compared with surgical findings[J].Neurosur?gery,1993,33（4）:610-617.

[10]THAPAR K,KOVACS K,SCHEITHAUER BW,et al.Prolifera?tive activity and invasiveness among pituitary adenomas and car? cinomas:an analysis using the MIB1 antibody[J].Neurosurgery,

[11]1996,38（1）:99-106. LIU X,MA S,YAO Y,et al.Differential expression of folate re?ceptor alpha in pituitary adenomas and its relationship to tumor

[12]behavior[J].Neurosurgery,2012,70(5):1274-1280. KOVACS K.The 2004 WHO classification of pituitary tumors:

[13]comments[J].Acta Neuropathol,2006,111(1):62-63. TORTOSA F,WEBB SM.Atypical pituitary adenomas:10 years of experience in a reference centre in Portugal[J].Neurologia,

[14]2016,31(2):97-105. SAV A,ROTONDO F,SYRO LV,et al.Invasive,atypical and ag?gressive pituitary adenomas and carcinomas[J].Endocrinol Metab Clin North Am,2015,44(1):99-104.

王任直教授，博士生導(dǎo)師，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科主任，《中國神經(jīng)精神疾病雜志》副主編，中國垂體腺瘤協(xié)作組組長。主持國家“863”計劃重大項目5項，曾榮獲國家科技進步一等獎，北京市科技進步三等獎，中華醫(yī)學(xué)進步三等獎。

R730.26(

2016-08-13）

A（責(zé)任編輯:甘章平）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.01.001

☆ 十二五科技支撐項目（編號：BAIO4B03）；國家自然科學(xué)基金青年項目（編號：81501192）；2016年協(xié)和中青年科研基金（編號：pumch-2016-2.20）

*中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京協(xié)和醫(yī)院垂體診治中心，衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點實驗室（北京 100730）

E-mail:wangrz@126.com)