穆娟，趙明峰，李玉明

丹參在藥理作用的研究現(xiàn)況

穆娟，趙明峰，李玉明

（天津市第一中心醫(yī)院血液科，天津 天津 300192）

丹參現(xiàn)較多應(yīng)用于調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、抵抗炎性反應(yīng)、抗腫瘤、保護(hù)肝臟組織、保護(hù)心肌細(xì)胞功能、抗肝纖維化、保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、預(yù)防并治療心腦血管相關(guān)疾病等。因丹參素易被氧化，被制備成丹參酸鹽制劑（如丹參多酚）被廣泛應(yīng)用于臨床。學(xué)者發(fā)現(xiàn)丹參在腫瘤治療、精神疾病等多方面的治療也具有一定作用。我們對(duì)該藥物的結(jié)構(gòu)、藥理效果及作用機(jī)制綜述如下。

丹參；抗纖維化；保護(hù)臟器功能；氧化應(yīng)激；藥理作用

藥在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中具有顯著的功效，并逐步得到全球醫(yī)學(xué)專(zhuān)家的認(rèn)可。在此我們對(duì)丹參的藥理作用進(jìn)行較為全面的分析總結(jié)，發(fā)現(xiàn)其具有抗纖維化從而保護(hù)臟器功能，降低氧化應(yīng)激作用，并且具有抗腫瘤等作用[1-2]。安全性一直是中藥領(lǐng)域中討論的熱點(diǎn)，我們通過(guò)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)，發(fā)現(xiàn)丹參經(jīng)過(guò)加工提純后，安全性高，目前臨床廣泛應(yīng)用。

1 丹參的概述

丹參又名赤參，紫丹參，紅根等，為雙子葉植物唇形科。其組成成分中的丹參酮、丹參素等均具有強(qiáng)大的抗氧化應(yīng)激作用，保護(hù)機(jī)體臟器組織免受損傷[3]。丹參素是從丹參水溶性成分中提取的多酚類(lèi)物質(zhì)，丹參素易溶于水,稍溶于乙醇和甲醇。其遇空氣易被氧化，偏堿更宜氧化，故將其制成鈉鹽[4]，如丹參多酚應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)研究及臨床治療。

2 丹參的藥效及作用機(jī)制

2.1 抗纖維化

2.1.1 抗肝纖維化 TGF-β1被認(rèn)為是致肝臟纖維化發(fā)生的最強(qiáng)有力的細(xì)胞因子。Kupffer細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板的旁分泌及HSCs的自分泌是TGF-β1早期持續(xù)增高并促使肝纖維化發(fā)展的重要原因。武鵬宇等[5]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，丹參素具有濃度依賴(lài)性抑制由于TGF-β誘導(dǎo)的HSCs的活化作用。

2.1.2 抗肺纖維化 近年來(lái)肺纖維化的發(fā)病率逐年增加，但臨床缺乏有效治療方法，據(jù)統(tǒng)計(jì)報(bào)道，該病預(yù)后極差。丹參素可上調(diào)Smad7 mRNA，并下調(diào)大鼠肺組織內(nèi)Smad3 mRNA的表達(dá)，丹參素可抑制TGF-β1/Smads信號(hào)途徑，其通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞Smad3的表達(dá)和促進(jìn)Smad7 mRNA的表達(dá)，而發(fā)揮抑制肺纖維化發(fā)生的功效。另有研究發(fā)現(xiàn)丹參素可以十分顯著的提高肺組織內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）的生物學(xué)活性，進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激導(dǎo)致組織的損傷，降低細(xì)胞內(nèi)自由基水平，減輕炎癥反應(yīng)，減少肺組織的損傷等，從而延緩肺纖維化的進(jìn)展[6-7]。

2.1.3 抗腎纖維化 腎纖維化是各種腎臟疾病發(fā)展至終末期的特性，其中缺血缺氧是導(dǎo)致腎纖維化發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。HIF-1α通過(guò)介導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子的高表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)腎纖維化。一氧化氮合酶（nNOS）可產(chǎn)生內(nèi)源性NO，而NO可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體的多種酶功能受到抑制，則線粒體呼吸所需要的氧減少，丹參多酚可降低HIF-1α蛋白在髓質(zhì)的表達(dá)，增加nNOS蛋白的表達(dá)，減少腎氧耗，達(dá)到保護(hù)線粒體功能，延緩腎纖維化的作用[8-9]。

2.1.4 抗腹膜纖維化 腹膜纖維化是腹膜透析較嚴(yán)重的并發(fā)癥。高糖及非生物相容性的腹透液、腹透相關(guān)性腹膜炎及尿毒癥毒素是導(dǎo)致腹膜纖維化綜合征的主要危險(xiǎn)因素[10]。丹參素呈濃度時(shí)間依賴(lài)性通過(guò)抑制FN和Col-I的蛋白表達(dá)，同時(shí)抑制其mRNA的表達(dá)，由此對(duì)HPMCs起保護(hù)作用[11]。

2.2 心血管系統(tǒng)

2.2.1 保護(hù)心肌 王喜福等[12]通過(guò)對(duì)165例急性心肌梗死行急診PCI術(shù)后予以丹參多酚注射液400 mg/d靜點(diǎn)并聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷及阿托伐他汀等常規(guī)治療，治療1周后丹參多酚組通過(guò)抑制CD14+單核細(xì)胞TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，降低了單核細(xì)胞過(guò)氧化損傷，從而使細(xì)胞內(nèi)ROS、血漿單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）及Toll樣受體4（TLR4）水平顯著降低，以達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞作用。

2.2.2 抑制心肌肥大 心肌肥大是心肌對(duì)抗超負(fù)荷做功而產(chǎn)生的緩慢而有效的代償性機(jī)制，長(zhǎng)此以往，最終將發(fā)展為心力衰竭。丹參素可以逆轉(zhuǎn)心室組織中間隙鏈接蛋白43(Cx43)的減量調(diào)節(jié)作用，顯示其隱藏的抗氧化活性以及細(xì)胞保護(hù)作用[13]。

2.2.3 改善心肌血流動(dòng)力學(xué) 左心室收縮壓(LVSP)、左心室收縮壓最大升速率(+dp/dtmax)主要是反映心臟收縮功能的指標(biāo)。在心臟導(dǎo)管法研究發(fā)現(xiàn)，使用丹參素鈉注射液治療后可顯著增加LVSP及±dp/dtmax水平。即丹參素具有提高心肌泵血功能、增加心肌收縮力，加大心臟輸出量等正性肌力作用[14]。

2.2.4 預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化 丹參素具有保護(hù)血管，抑制脂質(zhì)沉積的作用，同時(shí)可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化作用。丹參多酚不僅可改善脂質(zhì)代謝還可通過(guò)影響血栓素A2（TXA2）/前列腺素I2（PGI2）的穩(wěn)態(tài)而起到預(yù)防動(dòng)脈硬化的作用，故被廣泛用于防治心腦血管疾病。

2.2.5 抗心臟缺血再灌注損傷 缺血性心臟病發(fā)病率較高，除此之外心肌缺血-再灌注（MI/R）損傷也同樣受到醫(yī)學(xué)專(zhuān)家的關(guān)注。MI/R是心肌缺血損傷的延續(xù)和惡化。研究發(fā)現(xiàn)大鼠血清中的CK-MB、cTnI水平在MI/R損傷時(shí)升高，丹參素鈉可降低這些酶的水平，說(shuō)明丹參素鈉能夠抑制MI/R導(dǎo)致的心肌損傷[15]。此外，丹參素鈉可顯著抑制MI/R損傷的大鼠血清中TNF-a、IL-1、IL-6等炎性因子的產(chǎn)生和釋放，有效拮抗炎癥因子的產(chǎn)生，即可保護(hù)心肌細(xì)胞功能不受炎癥損傷。

2.3 抗氧化應(yīng)激損傷及抗炎 在各種因素（鐵過(guò)載、輻射、應(yīng)激反應(yīng)等）病理狀態(tài)時(shí)，機(jī)體組織中增多的ROS超出抗氧化系統(tǒng)的清除能力，機(jī)體即會(huì)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，不僅可以損傷DNA分子，造成組織結(jié)構(gòu)的破壞，而且還可以通過(guò)產(chǎn)生過(guò)量的脂質(zhì)過(guò)氧化物（Lipid peroxideLPO），破壞生物膜、干擾細(xì)胞微環(huán)境而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致臟器功能障礙。

2.3.1 血液系統(tǒng) 鐵過(guò)載骨髓造血細(xì)胞凋亡比例顯著升高，造血集落單位數(shù)明顯降低，CD34+細(xì)胞占單個(gè)核細(xì)胞比例也顯著降低，然而這些改變可通過(guò)去鐵/抗氧化作用后得到有效的恢復(fù)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，ROS相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)因子p38MAPK、p-p38MAPK、p53和AKT介導(dǎo)了這個(gè)過(guò)程?？梢?jiàn)鐵過(guò)載可直接抑制骨髓造血細(xì)胞功能，而且還可作用于MSCs，使其造血支持能力減弱，間接發(fā)揮抑制骨髓造血的作用[16-17]。

2.3.2 胰腺 ROS與多價(jià)不飽和脂肪酸結(jié)合，形成多種脂質(zhì)過(guò)氧化物，引起線粒體和溶酶體被膜破壞造成細(xì)胞死亡，還可破壞細(xì)胞質(zhì)Ca2+內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，引起Ca2+超載[18]。丹參多酚酸鹽可提升血清超氧化物岐化酶水平，同時(shí)降低丙二醛水平，并有效減輕急性胰腺炎引發(fā)的損害[19]。

2.3.3 血管內(nèi)皮 丹參多酚可使血管內(nèi)皮功能部分改善恢復(fù)，具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。主要機(jī)制包括：①丹參多酚通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)氧自由基，降低氧化應(yīng)激損傷，同時(shí)誘導(dǎo)NO的產(chǎn)生，使得ADMA濃度下降；②丹參多酚具有抑制血小板聚集的功效，減少5-羥色胺的釋放,促進(jìn)微循環(huán)，改變血管通透性，降低細(xì)胞內(nèi)VE-Ca濃度；③丹參多酚具有抑制炎性反應(yīng)作用，細(xì)胞間粘附分子的表達(dá)減少，從而抑制白細(xì)胞粘附、浸潤(rùn)內(nèi)皮細(xì)胞[20]。

2.4 抗凝作用 丹參素具有改善內(nèi)皮細(xì)胞合成的功能，并促進(jìn)釋放t-PA及PAI-I，目的在于促進(jìn)纖溶系統(tǒng)活性，降低梗死的危險(xiǎn)性。

2.5 抗抑郁 抑郁癥現(xiàn)已成為全世界性的最為關(guān)注的精神衛(wèi)生問(wèn)題。通過(guò)對(duì)大鼠、小鼠游泳不動(dòng)時(shí)間的影響發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)酮可誘導(dǎo)PCI2細(xì)胞生成，而丹參素具有保護(hù)PCI2細(xì)胞的能力，從而發(fā)揮抗抑郁功效，實(shí)驗(yàn)觀察丹參素可達(dá)到與經(jīng)典藥物阿米替林一樣的療效，且不良反應(yīng)少[21]。

2.6 抗腫瘤 腫瘤歸屬于細(xì)胞周期性疾病，細(xì)胞周期調(diào)控因子決定了腫瘤的發(fā)生，因此也成為抗腫瘤藥物研發(fā)的主要靶點(diǎn)。丹參素可使MGC803細(xì)胞阻滯于G2/M期，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生凋亡；下調(diào)細(xì)胞中CyclinB1蛋白的表達(dá)，使得Caspase-3與Caspase-6的活性明顯升高，抑制腫瘤生長(zhǎng)。陶麗[22]等研究得出，丹參素可能作用于腫瘤缺氧的晚期時(shí)間，通過(guò)清除ROS進(jìn)而抑制ROS誘導(dǎo)的ERK1/2，AKT等細(xì)胞增殖信號(hào)的磷酸化水平以及Nrf2表達(dá)，最終抑制了非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)。

2.7 神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù) 丹參多酚可有效可改善神經(jīng)根及馬尾神經(jīng)的微循環(huán)、抵抗缺氧、消除水腫等作用，使癥狀得到緩解。其通過(guò)擴(kuò)張血管、增加毛細(xì)血管的通透性發(fā)揮作用[23]。

2.8 用藥安全性 丹參多酚目前廣泛用于臨床，安全性高，部分患者四肢、腰背部出現(xiàn)少量斑丘疹等過(guò)敏反應(yīng)，予以抗過(guò)敏藥物后皮疹均可消退，未見(jiàn)其他明顯不良反應(yīng)。徐元超等人[24]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在堿性環(huán)境下丹參素可出現(xiàn)自氧化現(xiàn)象,過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的ROS；而在酸性環(huán)境下抑制自氧化發(fā)生,但如果遇到Cu2+，則會(huì)一定程度對(duì)丹參素具有促氧化作用，通常會(huì)緩慢的進(jìn)行自氧化。故需慎重考慮丹參素使用的環(huán)境因素。

3 小結(jié)

隨著科學(xué)的不斷發(fā)展，中藥也進(jìn)一步被提純、加工，發(fā)揮著更大的功效，并且得到全球醫(yī)學(xué)的認(rèn)可。我們研究的丹參及其提取物現(xiàn)目前已廣泛應(yīng)用于臨床治療，對(duì)心腦血管、抗纖維化、抗炎、抗凝、保護(hù)神經(jīng)、抗腫瘤等方面得到肯定的結(jié)果，由起初的復(fù)方丹參注射液，到丹參多酚注射液，制藥工藝越來(lái)越好，安全性越來(lái)越高，得到臨床醫(yī)師的一致認(rèn)可。相信在國(guó)人的不懈努力下，會(huì)源源不斷的發(fā)現(xiàn)藥物的多方面作用，也會(huì)有新的藥物進(jìn)入臨床造福人類(lèi)。

[1] 郭娟,張琰君,曾麗華.丹參素對(duì)電離輻射損傷人胚肝細(xì)胞L-02DNA的防護(hù)作用[J].第四軍醫(yī)大學(xué),2012,23(2):499-500.

[2] 馮玉光,宗緒山,邢國(guó)輝，等.低氧下丹參酮A對(duì)人胃癌SGC-7901細(xì)胞HIF-1α與c-Myc表達(dá)的影響[J].山東醫(yī)藥,2010,50(1):7-8.

[3] 范慧霞.中藥丹參藥理作用研究概況[J].新疆中醫(yī)藥,2007,25(5):113-117.

[4] 唐靜,戴立里,咼琳琳,等.肝纖維化中丹參素對(duì)TGF-β1,/Smads/ERK信號(hào)通路的影響及其相互關(guān)系[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2011,33(11):1159-1164.

[5] 武鵬宇,戴立里,唐靜，等.丹參素對(duì)肝星狀細(xì)胞增殖、活化及TGF β/BMP受體表達(dá)的影響[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2010,35(9):1344-1347.

[6] 秦靜,趙銘山,李君，等.丹參素干預(yù)對(duì)肺纖維化大鼠TGF-β 1/Smads信號(hào)通路的影響[J].中國(guó)病理生理雜志,2013,29(5):937-940,946.

[7] 郭飛,趙銘山.丹參素對(duì)博萊霉素致大鼠肺纖維化的治療作用[J].山東醫(yī)藥,2011,51(13):24-25.

[8] Masaomi Nangaku,Hiroshi Nishi,Toshio Miyata,et al.Role of chronic hypoxia and hypoxia inducible factor in kidney disease[J].National Medical Journal of China,2008,121(3):257-264.

[9] 秦軍燕,王琛,楊婧,等.5/6腎切除大鼠殘腎組織HIF-1α、nNOS蛋白表達(dá)及丹參多酚酸鹽的作用機(jī)制[J].中華腎臟病雜志,2014,30(2):147-148.

[10]Fracasso A,Baggio B,Ossi E.Glycosaminoglycans prevent the functional and morphological peritoneal derange-ment in an experimental model of peritoneal fibrosis[J].American Journal of Kidney Diseases,1999,33(1):105-110.

[11]張浩,徐奕,王建文,等.丹參素對(duì)高糖刺激腹膜間皮細(xì)胞分泌纖維連接蛋白和I型膠原的影響[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2011,36(1):44-50.

[12]王喜福,葉明,王勁松,等.丹參多酚酸鹽對(duì)急性心肌梗死PCI術(shù)后CD14+單核細(xì)胞活性氧和Toll樣受體的影響[J].心肺血管病雜志,2013,32(3):243-246.

[13]Tang YQ,Wang MH,Le XY,et al.Antiosidant and cardioprotective effects of Danshensu on isoproterenolinduced mydcardial hypertrophy in rats[J].Phytomedicine,2011,18(12):1024.

[14]陳維中,陳大貴,焦勇,等.丹參素對(duì)麻醉犬血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志,2010,28(3):173-176.

[15]權(quán)偉,周丹,郭超,等.丹參素鈉通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)對(duì)心肌缺血-再灌注損傷的保護(hù)作用[J].中南藥學(xué),2012,10(12):885-888.

[16]Lu WY,Zhao MF,Xie F,et al.Free iron catalyzes oxidative damage to hematopoietic cells/mesenchymal stem cells in vitro and suppresseshematopoiesis in iron overload patients[J].Eur J Haematol,2013,91(3):249-261.

[17]柴笑，趙明峰，李德冠.鐵過(guò)載對(duì)骨髓損傷小鼠造血功能的作用及機(jī)制研究[J].中華血液學(xué)雜志,2014,35(11):1000-1004.

[18]MARTINEZ-BURGOS M A,Granados M P,GONZALEZ A,et al.Involvement of ryanodine-operated channels in tert-butylhydroperoxide-evoked Ca2+mobilization in pancreatic acinar cells[J].J Exp Biol,2006,209:2156-2164.

[19]王宏志,何仁勝,方春華,等.奧曲肽與丹參多酚酸鹽合用對(duì)急性胰腺炎大鼠氧自由基影響的研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2013,21(7):359-362.

[20]沈燕,馮海松,黎紅華,等.丹參多酚對(duì)糖尿病大鼠血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用[J].神經(jīng)損傷與功能重建,2013,8(1):20-22,39.

[21]石翠格,李慧,王麗麗,等.丹參素鈉的抗抑郁作用[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2014,20(7):170-173.

[22]陶麗,王生,趙楊,等.丹參素對(duì)非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)及相關(guān)核轉(zhuǎn)錄因子的影響[J].中國(guó)中藥雜志,2012,37(9):1265-1268.

[23]吳燕燕,孫煜,王易.丹參多酚酸鹽活血化瘀作用的多元化藥理作用[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2010,27(11):975-979.

[24]徐元超,楊屹,杜立波,等.丹參素自氧化與促氧化機(jī)理[J].物理化學(xué)學(xué)報(bào),2010,26(7):1737-1741.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.27.086

天津市中醫(yī)藥管理局中西醫(yī)結(jié)合基金資助項(xiàng)目（13120）

穆娟，E-mail：mujuan1981@hotmail.com