柏 雪 王建萍 丁雪梅 白世平 曾秋鳳 張克英*

(1.四川農(nóng)業(yè)大學動物營養(yǎng)研究所，成都611130；2.西南民族大學生命科學與技術學院，成都610000；3.教育部動物抗病營養(yǎng)研究重點實驗室，成都611130)

氨基酸缺乏誘導細胞自噬的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合體C1信號通路機制研究進展

柏 雪1,2王建萍1,3丁雪梅1,3白世平1,3曾秋鳳1,3張克英1,3*

(1.四川農(nóng)業(yè)大學動物營養(yǎng)研究所，成都611130；2.西南民族大學生命科學與技術學院，成都610000；3.教育部動物抗病營養(yǎng)研究重點實驗室，成都611130)

自噬是機體維持自身穩(wěn)態(tài)的一種重要生理活動，當體內氨基酸或葡萄糖等營養(yǎng)缺乏時，細胞會啟動自噬。自噬受到多種信號通路的調節(jié)，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合體C1(mTORC1)信號通路是其中重要的一條，它可以使自噬相關基因13(Atg13)磷酸化，抑制自噬起始。本文將圍繞近年來報道的氨基酸缺乏誘導細胞自噬的mTORC1信號通路，包括小G蛋白、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、微小RNA(miRNA)、氨基酰-tRNA合成酶在其中的作用等研究進展進行綜述。

氨基酸；自噬；mTORC1；機制

新生哺乳動物在出生后的幾個小時，突然失去了來自母親的食物供應，為了生存機體會啟動一系列代謝反應以抵御饑餓，這其中涉及到一種重要的生理行為被稱為自噬(autophagy)。自噬是細胞中蛋白質降解的重要途徑之一，當氨基酸代謝庫中氨基酸含量發(fā)生變化時，自噬活動會隨之受到影響[1]。如仔豬早期斷奶后1～2 d，血漿中必需氨基酸濃度降低，機體自噬程度明顯升高[2]。目前研究認為雷帕霉素靶蛋白(TOR)是細胞感知氨基酸信號的重要通路[3]。本文將綜述氨基酸缺乏時誘導細胞發(fā)生自噬的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合體C1(mTORC1)信號通路機制，為研究營養(yǎng)素感應信號通路提供思路，也為仔豬早期斷奶應激的調控提供新的研究方向。

1 自噬概述

自噬是一種依賴溶酶體降解細胞內大分子物質和細胞器的生理過程[1]，在防御、維持穩(wěn)態(tài)、延長壽命、抗癌等生理活動方面有重要意義[4]。自噬可以通過自噬體包裹受傷、衰老的細胞器或次等重要的、不再需要的其他生物大分子(如長壽蛋白)，利用溶酶體將其降解以維持穩(wěn)態(tài)，同時降解產(chǎn)物如氨基酸、核苷酸等，可以重新為生命活動合成大分子提供原料與能量，實現(xiàn)循環(huán)利用[1,4-6]。自噬分為3種類型：大自噬(macroautophagy)、微自噬和分子伴侶介導的自噬。目前研究最多的是大自噬，因此也常將大自噬稱為自噬。大自噬是生物體最普遍存在的一種自噬類型，一般認為其不具有特異性，但對一些特殊細胞器如線粒體和過氧化物酶體，大自噬似乎優(yōu)先選擇進行包裹融合。自噬的產(chǎn)生是一個復雜的過程，一般分為以下幾個階段：1)自噬誘導(autophagy induction)，細胞接受自噬誘導信號；2)孤膜產(chǎn)生(isolation membrane)，內質網(wǎng)在胞漿形成一個2層的脂質雙層膜；3)自噬小泡生長(vesicle elongation)，雙層膜結構不斷擴張形成碗狀，稱為吞噬泡(phagophore)；4)自噬體形成(autophagosome)，吞噬泡不斷延伸，將胞漿中待降解的成分包裹起來，成為密閉的球狀自噬體；5)自噬溶酶體融合(autolysosome)，自噬體內膜被溶酶體酶降解，二者合為一體，溶酶體內的酶將自噬體包裹的內容物降解，降解產(chǎn)物(如氨基酸)供細胞重新利用[6]。研究發(fā)現(xiàn)已有35種自噬相關基因(autophagy-related genes，Atg)及其編碼的蛋白質參與自噬體的形成，主要有：Atg1/ULK1、Atg3、Atg4、Atg5、Atg6/Beclin1、Atg7、Atg8/輕鏈3(light chain 3，LC3)、Atg10、Atg12、Atg13與Atg16[7]。目前，人們可直接通過電鏡觀察自噬體的形態(tài)，這也是自噬檢測的“金標”；也可間接檢測自噬相關因子的表達，如自噬體表面蛋白標記物LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ等。研究時還可以通過轉基因轉入或沉默自噬相關基因間接檢測自噬發(fā)生水平。例如Tian等[5]將綠色熒光蛋白(GFP)-LC3基因轉入小鼠，利用體內成像技術檢測試驗性腦卒中后缺血腦組織區(qū)域內GFP的熒光強度，試驗結果與蛋白質免疫印跡(Western blot,WB)及熒光免疫組化的結果一致。

自噬與動物和人類的多種生理活動密切相關，并且在癌癥啟動和發(fā)展中起著關鍵作用。自噬是有利還是有害關鍵在于自噬體與溶酶體融合程度。Gottlieb等[7]研究認為，當自噬體與溶酶體融合發(fā)生障礙時，自噬會對細胞造成負面影響。如果自噬體內容物不能被溶酶體降解，細胞質膜與自噬體將融合并以外泌體的形式被排擠出胞外，同時基質金屬蛋白酶大量釋放，溶酶體酶災難性地外漏，引起炎性物質大量分泌和細胞死亡。另外，細胞會因過度自噬而發(fā)生Ⅱ型程序性死亡，從而引起一系列問題。自噬是調節(jié)機體物質代謝的主要方式之一，因此它的發(fā)生應該受到嚴格的調節(jié)和控制，但自噬的信號轉導及其對細胞生存的影響尚未研究透徹。目前的研究表明依賴哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途徑的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(AKT)-mTOR和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)-結節(jié)性硬化蛋白1/2(TSC1/2)-mTOR信號通路是調控自噬的重要信號通路[3,9-10]。在酵母中mTORC1可以使自噬因子Atg13磷酸化，打破Atg1-Atg13-Atg17形成的復合體，從起始階段抑制自噬。Beclin1、Beclin2和UVRAG共同參與組成Ⅲ型磷脂酰肌醇3-激酶(classⅢPI3K)復合物調控自噬；死亡相關蛋白激酶(death-associated protein kinase，DAPK)、酪蛋白激酶Ⅱ(casein kinase Ⅱ)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和鈣(calcium)等也在自噬錯綜復雜的調控網(wǎng)格中，但其機制還不甚清楚[11-14]。

2 氨基酸通過mTORC1誘導細胞自噬

2.1 氨基酸與mTORC1

TOR是生物體內一個重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。哺乳動物中的TOR基因，稱之為mTOR。mTOR是動物的生長發(fā)育的重要調控因子，有C1和C2 2種蛋白復合物形式。mTORC1是細胞重要的感應器，它能感知細胞內外生理狀態(tài)各種變化產(chǎn)生的信號，包括營養(yǎng)水平(如血糖、氨基酸)、生長因子(如胰島素)和環(huán)境應激狀態(tài)(如缺氧)[6]。目前對于氨基酸信號轉導過程的認識還有限，研究表明氨基酸可以促進TSC1和TSC2形成復合物，通過調控Ras相關的三磷酸鳥苷(GTP)結合蛋白所攜帶鳥苷的狀態(tài)將信號傳遞到mTORC1。重排活化蛋白(ragulator-rag)復合物在接受氨基酸信號、靶向mTORC1至溶酶體表面被激活的過程中也發(fā)揮重要作用[13-15]。

2.2 氨基酸與自噬

體內外試驗都發(fā)現(xiàn)某些必需氨基酸濃度與細胞發(fā)生自噬程度呈負相關。老齡大鼠饑餓后，其血漿中的一些支鏈氨基酸，如纈氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、亮氨酸與細胞自噬的相關系數(shù)分別為-0.779、-0.566、-0.527和-0.531[16]。陳瓊[2]研究發(fā)現(xiàn)，仔豬14日齡早期斷奶組與不斷奶組相比，第4天血漿中苯丙氨酸、絲氨酸、賴氨酸和1-甲基組氨酸含量顯著降低，同時肝臟中自噬相關蛋白LC3Ⅱ表達量顯著升高。體外試驗也證明谷氨酰胺、精氨酸和亮氨酸缺乏能誘導豬腸道上皮細胞、人胚腎細胞等產(chǎn)生自噬作用[17-18]，并且一旦對缺乏的氨基酸進行補充，自噬水平可減弱至正常水平。這一系列的研究都說明氨基酸缺乏確能誘導自噬。值得注意的是隨著自噬水平的提高，處于斷奶應激中的仔豬其與機體免疫相關的指標如白細胞、紅細胞、血紅蛋白濃度等下降的趨勢有所緩解，這說明自噬活性的增加緩解了仔豬的斷奶應激[2]。

但氨基酸如何將信號傳遞到自噬蛋白仍然沒有完全清楚。有研究認為氨基酸將信號傳遞到mTOR，再傳遞至自噬相關蛋白[18-19]。也有研究者認為氨基酸先將信號傳遞至真核起始因子(eIF)-2a，然后傳遞到自噬相關蛋白。Yan等[18]通過在缺乏亮氨酸的培養(yǎng)基中添加雷帕霉素阻斷mTOR信號通路，再重新補充亮氨酸，發(fā)現(xiàn)自噬不再被緩解，這說明mTOR信號通路是亮氨酸緩解自噬的依賴性信號通路，并且mTORC1蛋白質復合物抑制是細胞自噬的必要條件。

3 氨基酸缺乏誘導細胞自噬的mTORC1信號機制

3.1 AMPK-mTOR通路

目前的研究認為AMPK-mTOR通路通過精細調節(jié)自噬起始重要蛋白ULK1的3個絲氨酸位點調控自噬。研究發(fā)現(xiàn)，在細胞饑餓(葡萄糖饑餓)時，AMPK誘導ULK1絲氨酸的317和777位點磷酸化，促發(fā)自噬；而在營養(yǎng)充足的情況下，mTOR使ULK1的絲氨酸757位點磷酸化，使AMPK對ULK1的調控被打亂[18-19]。當細胞發(fā)生氨基酸饑餓時，AMPK-mTOR通路對自噬調節(jié)可能和葡萄糖饑餓類似。仔豬斷奶后1～2 d肝臟中AMPK的活性被顯著激活，mTOR的活性顯著降低，自噬程度提高，隨著斷奶時間延長，自噬程度降低，AMPK和mTOR的活性差異不顯著[2]。

3.2 小G蛋白(small G protein)

mTOR的分子調控機制是極其復雜和多樣的。小G蛋白分子質量僅有20～30 ku，與G蛋白一樣具有GTP酶活性，但其自身的GTP酶活性不強，需要GTP酶激活蛋白(GTPase-activating protein，GAP)增強其酶活性。小G蛋白通過結合GTP而被活化，同時活化其下游分子，當GTP水解成為二磷酸鳥苷(GDP)時則恢復到非活化狀態(tài)。小G蛋白家族包括Ras、Rab、Rho、Arf和Ran亞家族。小G蛋白通過與mTOR聯(lián)接蛋白(Raptor)、mTOR結合，形成活性的三元復合物，為mTORC1募集下游底物。

腦中富含的Ras樣蛋白(Ras homolog enriched in brain，Rheb)是mTORC1信號通路中的上游調控的小G蛋白之一，也是氨基酸影響mTORC1通路的必需蛋白。當分別干擾mTOR的上游分子Rheb與Raptor時，亮氨酸饑餓的細胞皆發(fā)生了明顯的自噬，并且重新補充亮氨酸后自噬并沒有被緩解，說明Rheb與Raptor是氨基酸信號傳遞到自噬蛋白的必要分子[18]?，F(xiàn)在一般認為氨基酸促進mTORC1與Raptor形成復合體并遷移至溶酶體表面，與Rheb結合作用，使mTORC1被活化。但是，氨基酸與mTORC1之間信號傳遞機制目前尚未明晰。但是當干擾mTOR的另外一個上游分子G蛋白β亞基樣蛋白(GβL)時，亮氨酸饑餓后細胞仍然發(fā)生了明顯的自噬；饑餓后補充亮氨酸，自噬明顯緩解，但不能完全恢復，說明GβL不是亮氨酸傳遞信號的必需因子[18]。

2008年，美國的學者發(fā)現(xiàn)氨基酸可以通過激活Rag GTPases(一種GTP酶)，再與mTORC1結合并激活，Rag GTPases對于氨基酸激活mTORC1是必需的[20]。但Rag GTPase缺少膜定位序列。Rag GTPases的4個亞基，RagC和RagD分別可與RagA和RagB形成異源二聚體。當細胞中氨基酸濃度增加時，Rag的異源二聚體從GDP結合形式轉化為GTP結合形式，從而活化。但GDP如何轉化成GTP目前尚不十分清楚。隨后Ragulator和處于GTP結合形式的Rag異二聚體與Raptor相互作用，幫助mTORC1復合物轉移到Rheb所在的溶酶體表面而激活[20-24]。這意味著Rag GTPase通過改變Rag亞基與GDP或GTP的結合將氨基酸信號傳導到mTORC1。最近研究表明，Rag-Rheb參與調控mTOR信號通路是氨基酸誘導下mTORC1的活化所必需的，并且該通路與經(jīng)典的TSC1/TSC2-Rheb介導的mTORC1的調控途徑并無聯(lián)系[25]。

哈佛大學和麻省理工大學的實驗室生成了一種能夠不斷表達活性GTPase RagA形式的遺傳工程小鼠。研究發(fā)現(xiàn)在缺乏有效養(yǎng)分(氨基酸)時，自噬觸發(fā)被抑制，造成其營養(yǎng)危機和死亡。正常小鼠存在氨基酸時RagA會被激活，從而開啟mTORC1信號，調控響應養(yǎng)分供應的生物體生長；缺乏氨基酸，RagA關閉，會導致mTORC1失活，啟動自噬幫助動物度過困難時期直至下一次喂食。但基因工程小鼠無論有無氨基酸缺乏，RagA持續(xù)的活性都維持了mTORC1活化，mTOR的下游分子核糖體S6激酶1(ribosome protein subunit 6 kinase 1,S6K1)的磷酸化程度增加[15]。近年來氨基酸激活mTORCl的信號通路有了新的進展，但細胞內氨基酸濃度如何被信號分子感知這個基本問題仍然沒有答案。

3.3 氨基酰-tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetase，aaRS)

aaRS通過催化tRNA的氨基?；瘏⑴cRNA的翻譯[25]。生物體中有20種aaRS，與20種編碼氨基酸一一對應，如亮氨酸對應LeuRS。它的經(jīng)典功能是催化，包括氨基酸的活化和tRNA的氨基酰化[26]。最近在酵母和哺乳動物中分別發(fā)現(xiàn)亮氨酰tRNA合成酶(leucyl-tRNA synthetase，LRS)能夠直接感知細胞中氨基酸的濃度并將氨基酸刺激信號傳遞給Rag GTPase[26-28]。

一方面LRS通過與mTORC1中的調節(jié)蛋白RagD直接作用而組裝到mTORC1中；另一方面LRS與非活性的RagD-GTP結合，通過其GAP結構域促進非活性的RagD-GTP轉變成活性的RagD-GDP，活化的異源二聚體可以直接激活mTORC1[26]。細胞內其他的支鏈氨基酸(如異亮氨酸)也可以激活mTORC1。

3.4 微小RNA(miRNA)

Wu等[29]通過miRNA芯片技術發(fā)現(xiàn)亮氨酸缺乏的C2C12細胞有84個miRNA存在差異表達；靶基因預測miR-20a、miR-106b與mTOR自噬通路、自噬相關基因Atg1相關；共轉染miR-20a與miR-106b，海腎熒光素酶與未進行亮氨酸饑餓的對照組相比表達量下降40%～45%；超表達miR-20a與miR-106b，36 h后熒光定量PCR發(fā)現(xiàn)Atg1 mRNA無變化，但WB顯示其蛋白質水平比對照組降低40%。因此該研究者認為miR-20a與miR-106b通過抑制Atg1轉錄后的表達影響自噬。

4 小 結

自噬是一個隨機體狀態(tài)不斷變化的動態(tài)過程，因此，用靜態(tài)方法研究得到的結果可能并未反映細胞內自噬的真正變化趨勢。更重要的是自噬的發(fā)生程度對機體有利還是有害現(xiàn)在還無法量化判斷。因此，在研究時應注意體內外結果互相驗證，以求準確全面地反映自噬在各種生物學過程中的作用[30]。細胞自噬是近幾年內生物學和醫(yī)學的研究熱點之一，而mTOR信號通路與代謝調節(jié)的關系在動物營養(yǎng)中已有部分研究，但mTOR信號通路如何調節(jié)自噬，特別是如何感知營養(yǎng)素水平在動物營養(yǎng)研究中相關報道較少。因此氨基酸，尤其是必需氨基酸對動物代謝包括自噬、信號通路調控作用與響應機制仍有待深入研究。

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*Corresponding author, professor, E-mail: zkeying@sicau.edu.cn

(責任編輯 武海龍)

Advances in Lack of Amino Acid-Mediated Autophagy via Mammalian Target of Rapamycin Complex 1 Signal Pathway

BAI Xue1,2WANG Jianping1,3DINT Xuemei1,3BAI Shiping1,3ZENG Qiufeng1,3ZHANG Keying1,3*

(1.InstituteofAnimalNutrition,SichuanAgriculturalUniversity,Chengdu611130,China; 2.CollegeofLifeScienceandTechnology,SouthwestUniversityforNationalities,Chengdu610000,China; 3.KeyLaboratoryforAnimalDisease-ResistanceNutritionofChinaMinistryofEducation,Chengdu611130,China)

Autophagy is an important physiological activity for keeping organism steady. Cell will active the autophagy when the nutrient as amino acid and glucose deficiency. The autophagy is regulated by many signal pathways, and mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) is one of the important pathway, it can make autophagy factor autophagy-related gene 13 (Atg13) phosphorylation to inhibit autophagy starting. In this review, we summarized the results and conclusions from recent works on amino acid-mediated autophagy via the mTORC1 signal pathway including small G protein, adenosine 5 monophosphate-activated protein kinase(AMPK), microRNA(miRNA) and aminoacyl-tRNA synthetase.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2017, 29(3)：749-754]

amino acid; autophagy; mTORC1; mechanism

10.3969/j.issn.1006-267x.2017.03.003

2016-09-12

國家自然科學基金青年項目(31402031)；四川省教育廳青年基金(13ZB0290)；科技部支撐計劃(2014BAD13B04)；四川省科技廳項目(2014NZ0043，2014NZ0002，2013NZ0054)

柏 雪(1985—)，女，四川廣安人，博士研究生，從事飼料及畜產(chǎn)品安全研究。E-mail: 287190724@qq.com

*通信作者:張克英，教授，博士生導師，E-mail: zkeying@sicau.edu.cn

S811.3

A

1006-267X(2017)03-0749-06