孫立秋，崔 海，崔 演，金文彪，崔玉珍，高愛花，沈雄虎

延邊大學附屬醫(yī)院腫瘤科，吉林 延吉133000

血清CEA、CA125及CA72-4在胃癌腹膜轉移中的臨床意義

孫立秋，崔 海，崔 演，金文彪，崔玉珍，高愛花，沈雄虎

延邊大學附屬醫(yī)院腫瘤科，吉林 延吉133000

背景與目的：胃癌腹膜轉移多處于疾病終末期，但每種腫瘤標志物在胃癌腹膜轉移中的臨床意義仍不是很明確。該研究探討血清腫瘤標志物CEA、CA125及CA72-4在胃癌腹膜轉移中的診斷價值及其臨床意義。方法：收集延邊大學附屬醫(yī)院腫瘤科2008年1月—2013年12月間經(jīng)影像學、手術和病理學等檢查確診、并接受靜脈及腹腔灌注化療的108例胃癌腹膜轉移患者為研究對象，分別于確診時、每次化療前檢測血清CEA、CA125及CA72-4，分析單獨、2或3種腫瘤標志物同時檢測在胃癌腹膜轉移的診斷敏感性，并分析其與臨床病理因素、化療療效及生存期之間的相關性。結果：在胃癌腹膜轉移患者CEA、CA125和CA72-4的陽性率各為20.4%、46.3%和45.4%，聯(lián)合CEA/CA125、CEA/CA72-4、CA125/CA72-4及CEA/CA125/CA72-4的陽性率分別為54.7%、52.8%、69.5%和79.6%，3種標志物聯(lián)合檢測明顯優(yōu)于單獨檢測(P＜0.05)。CEA、CA125和CA72-4水平均與ECOG分級存在相關性(P＜0.05)。CA125陽性與腹水有關(P＜0.001)。CA72-4陽性與卵巢轉移相關(P＜0.05)。確診時血清CEA、CA125和CA72-4陽性患者中位生存期短于CEA、CA125和CA72-4陰性的患者(P＜0.05)。在3周期化療后3種腫瘤標志物較治療前均下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)?；熀驝A125下降與腹水量的減少有明顯相關性(P＜0.05)。確診時腫瘤標志物陽性患者經(jīng)化療3個周期后轉為陰性的患者生存期明顯延長(P＜0.001)。結論：聯(lián)合檢測血清CEA、CA125和CA72-4可明顯提高胃癌腹膜轉移的診斷率。

腫瘤標志物；CEA；CA125；CA72-4；胃癌；腹膜轉移

腹膜轉移是胃癌進展過程中常見的生物學行為之一，由于早期缺乏典型癥狀，易被忽略，而確診時多處于疾病終末期。影像及病理結果仍是惡性腫瘤確診的重要依據(jù)，已有多項研究指出［1］：CT、MRI、PET/CT等檢查在包括胃癌腹膜轉移的消化系統(tǒng)腫瘤診斷中具有較高的準確性、特異性，但是，敏感性較差是其重要的缺陷，包括PET/CT在內的這些檢查均難以檢測到5 mm以下的結節(jié)，而腹膜轉移癌的病灶通常較小，很難早期發(fā)現(xiàn)，存在較高的漏診率［2-4］。臨床上常通過聯(lián)合檢測腫瘤標志物來提高診斷的敏感性。在眾多的腫瘤標志物中，CEA、CA125和CA72-4在胃腸道腫瘤的診斷中具有重要的作用，臨床工作中常根據(jù)這幾種腫瘤標志物的變化情況來監(jiān)測有無復發(fā)、轉移以及評估療效。然而，上述腫瘤標志物中，每種腫瘤標志物在胃癌腹膜轉移中的臨床意義仍不是很明確。本研究選擇2008年1月—2013年12月期間在延邊大學附屬醫(yī)院腫瘤科確診并接受治療的胃癌腹膜轉移的108例患者，檢測血清腫瘤標志物 CEA、CA125和CA72-4的水平，探討其在胃癌腹膜轉移中的臨床意義，為臨床診斷和治療提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 患者資料

1.1.1 一般資料

選擇2008年1月—2013年12月在延邊大學附屬醫(yī)院確診的胃癌腹膜轉移患者為研究對象，并通過患者返院復診資料、信件、電話以及公安局查找戶籍資料進行隨訪。排除標準：① 美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)分級大于等于3級；② 存在除卵巢以外的實質臟器轉移患者；③ 未接受系統(tǒng)治療。

ECOG評分標準：① 0分，活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異。② 1分，能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動。③ 2分，能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動。④ 3分，生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅。⑤ 4分，臥床不起，生活不能自理。⑥ 死亡。

本研究共收集108例胃癌腹膜轉移患者，平均年齡為55歲(27～79歲)，其中男性56例，女性52例。根據(jù)ECOG評分標準評估患者體力狀況，其中0級76例，1級30例，2級2例。根據(jù)病理結果分為3種類型，其中腺癌10例，印戒細胞癌85例，混合病理類型13例。根據(jù)術中情況及影像學檢查結果，腹水陽性75例，陰性33例；卵巢轉移陽性17例，陰性35例。

1.1.2 臨床診斷和治療

本研究中的所有病例主要通過以下兩種方式確診：① 行胃癌切除術的患者根據(jù)術后石蠟病理切片結果明確病理類型，根據(jù)術中情況診斷腹水、腹膜轉移以及卵巢轉移，必要時通過腹腔灌洗液細胞學檢查明確有無腹膜轉移。② 未手術及術后復發(fā)的患者根據(jù)胃鏡檢查及病理活檢結果確診胃癌，并明確病理類型，通過腫瘤標志物、臨床表現(xiàn)、CT或MRI明確有無腹水、腹膜轉移及卵巢轉移，或者通過腹水脫落細胞學檢查證實腹腔內存在腫瘤細胞而確診腹膜轉移。根據(jù)胃癌腹膜轉移多學科綜合治療方法推薦［5］，可采用多藥、多途徑聯(lián)合化療的方法進行治療。化療方案需每3個周期重復，反復應用直到疾病進展或不良反應難以耐受，每3個周期評估療效，其中29例患者化療不足3個周期。

1.1.3 隨訪

隨訪從患者確診時開始，至患者死亡時截止(2～26個月)，其中患者相關因素包括年齡、性別和治療前體力狀態(tài)，腫瘤相關因素包括病理類型、腹水、卵巢轉移，以及CEA、CA125和CA72-4的水平。分析腫瘤標志物與臨床病理因素和總生存期的關系。分別于確診時、每次化療前1周內抽取外周靜脈血3～5 mL(空腹)，檢測腫瘤標志物CEA、CA125和CA72-4，其陽性判定標準分別為檢測指標高于5.0、35.0和4.0 U/mL。于確診時、化療每3個周期后行多層螺旋CT增強掃描(對造影劑過敏者改為MRI平掃替代)，并根據(jù)腹部CT或MRI結果對腹水量進行評估，可分為4組：無腹水、少量腹水(腹水局限于盆腔)、中等量腹水(腹水超過盆腔)和大量腹水(有明顯腹脹、需要放腹水來緩解癥狀)。將每次的檢查結果與前一次對比，以評估療效。同時注意觀察患者化療期間及化療間歇期的一般狀態(tài)、臨床癥狀等，及時處理化療相關不良反應。

1.2 實驗儀器和試劑

DXI-800全自動化學發(fā)光分析儀購自貝克曼庫爾特商貿(中國)有限公司，E170電化學發(fā)光自動免疫分析儀購自羅氏診斷產品(上海)有限公司。癌胚抗原測定試劑盒(化學發(fā)光法)和糖類抗原125檢測試劑盒(化學發(fā)光法)購自貝克曼庫爾特商貿(中國)有限公司，糖類抗原72-4檢測試劑盒(電化學發(fā)光法)購自羅氏診斷產品(上海)有限公司。

1.3 實驗方法

所有入組患者分別于確診時、每次化療前1周內抽取外周靜脈血3～5 mL(空腹)，所采取的靜脈血凝固后以3 000 r/min的速度離心10 min，分離血清，將樣本在15～30 ℃的室溫下保存，時間不超過8 h。若8 h內無法完成，需在2～8 ℃的環(huán)境中冷藏保存，但不能超過48 h。其中CEA和CA125采用化學發(fā)光免疫分析(chemiluminescent immunoassay，CLIA)法檢測。CA72-4采用電化學發(fā)光免疫分析(electrical chemiluminescent immunoassay，ECLIA)法檢測。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理，計量資料以x±s表示，計數(shù)資料采用卡方檢驗，用t檢驗比較計量資料，采用Kaplan-Meier法進行生存分析，應用log-rank檢驗比較其統(tǒng)計學差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 血清CEA、CA125和CA72-4對胃癌腹膜轉移診斷的敏感性

腫瘤標志物檢測的陽性率計算方法為腫瘤標志物陽性的患者數(shù)除以患者總數(shù)，而聯(lián)合檢測2種或2種以上的腫瘤標志物時，如果有一項腫瘤標志物的檢測結果高于正常上限時(CEA大于5.0 ng/mL，CA125大于35 U/mL，CA72-4大于4.0 U/mL)即為陽性。由于本研究中所有患者均已通過病理或影像學檢查確診，認為腫瘤標志物檢測的陽性率與靈敏度相同。CEA、CA125和CA72-4在胃癌腹膜轉移患者中的陽性率分別為20.4%、46.3%和45.4%，聯(lián)合CEA/ CA125、CEA/CA72-4、CA125/CA72-4以及聯(lián)合CEA/CA125/CA72-4的陽性率分別為54.7%、52.8%、69.5%和79.6%。3種腫瘤標志物聯(lián)合檢測明顯優(yōu)于單獨檢測，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，表1)。

表 1 3種腫瘤標志物單獨及聯(lián)合檢測的陽性率Tab. 1 The positive rates of 3 kinds of tumor markers alone and combined with each other [n(%)]

2.2 血清CEA、CA125和CA72-4與臨床病理因素的關系

本研究結果顯示，CEA、CA125和CA72-4均與ECOG分級之間存在顯著的相關關系(P＜0.05)。CA125與腹水顯著相關(P＜0.001)，而與CEA和CA72-4無明顯關系。卵巢轉移與CA72-4具有相關關系(P＜0.05)，與CEA和CA125無明顯關系。而3種腫瘤標志物與性別、年齡及病理類型均無明顯相關關系，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表2)。

2.3 血清CEA、CA125和CA72-4與生存期的關系

在本研究中，血清CEA陽性的患者22例，CEA陰性86例。血清CEA陰性的患者中位生存期為14.8個月，CEA陽性患者中位生存期為6.8個月，血清CEA陽性的患者生存期明顯縮短(P＜0.001，圖1A)。

在所研究的108例胃癌腹膜轉移患者中，血清CA125陰性58例，CA125陽性50例。CA125陰性的患者中位生存期為18.3個月，而CA125陽性的患者中位生存期僅10.3個月，血清CA125陽性的患者生存期明顯短于陰性的患者(P＜0.001，圖1B)。

在本研究的108例患者中，血清CA72-4陰性59例，CA72-4陽性49例。血清CA72-4陽性的患者與CA72-4陰性的患者相比生存期明顯縮短，中位生存期分別為11.5和15.7個月，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，圖1C)。

表 2 CEA、CA125和CA72-4與臨床病理因素之間的關系Tab. 3 The relationship between CEA, CA125, CA72-4 and clinical pathological factors [n(%)]

圖 1 胃癌腹膜轉移中不同腫瘤標志物陰性及陽性患者的生存曲線Fig. 1 The survival curves of different tumor markers in peritoneal metastasis of gastric cancer patients

2.4 化療3個周期后血清CEA、CA125和CA72-4的變化情況

79例患者在化療3個周期后，3種腫瘤標志物均有不同程度下降，并且腫瘤標志物水平在治療前與治療后相比差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，表3)。

表 3 化療3個周期前后腫瘤標志物檢測結果比較Tab. 3 Detection of tumor markers before and after 3 cycles of chemotherapy

2.5 化療后血清CA125變化與腹水量的關系

化療前血清CA125與腹水均陽性的患者數(shù)為43例，其中42例完成了3個周期的化療。在化療3個周期后對這42例患者的血清CA125水平及腹水量進行重新評估，并將化療后腹水量變化情況分為腹水未減少(包括腹水增加和無改變)及腹水減少(包括腹水減少和消失)兩組，將化療前血清CA125陽性的患者根據(jù)CA125改變情況分為正常組和增加組，并進行統(tǒng)計分析。結果顯示，化療后CA125的改變與腹水量的變化有明顯的相關關系(P＜0.05，表4)。

2.6 化療后血清腫瘤標志物的變化與生存期關系

化療前腫瘤標志物陽性的患者共86例，化療3個周期后腫瘤標志物轉為陰性的患者有52例，而腫瘤標志物仍為陽性的患者有34例。在化療3個周期后腫瘤標志物由陽性轉為陰性的患者中位生存期為15.3個月，較腫瘤標志物仍為陽性的7.3個月明顯延長(P＜0.001，圖2)。

表 4 化療后血清CA125水平的變化與腹水關系Tab. 4 Relationship between serum CA125 level and ascites after chemotherapy

圖 2 化療后腫瘤標志物陽性及陰性患者的生存曲線Fig. 2 The survival curves of patients with positive or negative tumor markers after chemotherapy

3 討 論

早期胃癌通過手術可根治性切除，治愈率較高。但對于晚期患者，腹膜轉移是影響預后的重要因素。隨著人們對腹膜轉移癌發(fā)生的生物學行為認識的增加，腹膜轉移癌已被定義為區(qū)域性疾病，通過積極治療可在很大程度上延長患者的生存期，改善患者的生活質量。

本研究的108例胃癌腹膜轉移患者中僅有22例血清CEA升高，陽性率僅20.4%。但與CA125、CA72-4聯(lián)合檢測時陽性率可達到50%。當CEA大于10 ng/mL，同時出現(xiàn)CA125大于100 U/mL時，臨床上應考慮大細胞癌或腺癌的可能［6］。還有研究認為［7］，若腫瘤患者術后出現(xiàn)血清CEA升高提示為復發(fā)的危險因素，也可根據(jù)術前的CEA水平來預測有無轉移及中位生存期。在定期監(jiān)測過程中，當CEA大于50 ng/mL時，通常提示病情持續(xù)進展、惡化。歐洲腫瘤標志物協(xié)作組(European Group on Tumor Markers，EGTM)認為，若連續(xù)檢測血清CEA比以前升高超過30%即具有臨床意義。但是，也不能因為CEA升高小于30%，或者小幅度的持續(xù)升高而認為病情穩(wěn)定無進展，即使CEA在正常范圍內，也不能完全排除復發(fā)、轉移。本研究結果顯示，患者血清CEA水平在化療3個周期后明顯下降，認為動態(tài)監(jiān)測血清CEA對評估胃癌腹膜轉移患者的化療療效具有重要作用。

本研究中CA125診斷胃癌腹膜轉移的陽性率為46.3%，而在腹水陽性的患者中，血清CA125陽性率明顯高于腹水陰性的患者，兩者之間存在顯著相關關系(P＜0.001)。血清CA125常與實體瘤的療效評價標準指南聯(lián)合應用來評價治療療效及監(jiān)測有無復發(fā)、轉移［8］。CA125迅速升高應考慮惡性腫瘤復發(fā)。對于經(jīng)治療后緩解的患者，血清CA125升高可能在明顯的臨床癥狀及影像學異常出現(xiàn)之前2～6個月即可出現(xiàn)，尤其是治療前血清CA125升高的患者，更應該給予高度重視。而治療前CA125正常的患者若出現(xiàn)短期內CA125持續(xù)升高，無論是否超過正常值上限，都應高度懷疑腫瘤復發(fā)。本研究治療前血清CA125陽性的患者的中位生存期明顯短于CA125陰性的患者。

本研究結果顯示，血清CA72-4陽性的患者中位生存期短于血清CA72-4陰性的患者。此外本研究卻發(fā)現(xiàn)與治療前相比血清CA72-4明顯下降，并且治療前后的比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，這可能是由于本研究中評估療效的時間已超過CA72-4的半衰期(約20 d)。

綜上，在胃癌腹膜轉移的診斷中，血清腫瘤標志物CEA、CA125和CA72-4起著重要作用，若胃癌患者存在以上腫瘤標志物升高，應考慮存在腹膜轉移的可能。

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Clinical significance of serum CEA, CA125 and CA72-4 in gastric carcinoma with peritoneal metastasis

SUN Liqiu, CUI Hai, CUI Yan, JIN Wenbiao, CUI Yuzhen, GAO Aihua, SHEN Xionghu

(Department of Oncology, Affiliated Hospital of Yanbian University, Yanji 133000, Jilin Province, China) Correspondence to: SHEN Xionghu E-mail: xim918@126.com

Background and purpose: Peritoneal metastasis of gastric cancer is mainly discovered in the advanced cancer. Nonetheless, the clinical applicability of each tumor biomarker in peritoneal metastasis of gastric cancer is still ambiguous. Therefore, this study investigated the diagnostic value and clinical significance of CEA, CA125 and CA72-4 in gastric carcinoma patients with peritoneal metastases. Methods: A total of 108 gastric carcinoma patients with peritoneal metastases from Jan. 2008 to Dec. 2013 were studied. All patients were diagnosed by imaging, operations and pathological examination, and also received intravenous or intraperitoneal chemotherapy. Serum tumor markers such as CEA, CA125 and CA72-4 were determined during diagnosis and before each chemotherapy. The diagnostic sensitivity of single marker and combined detection with 2 or 3 markers were analyzed. The correlations among the serum tumor markers and clinical pathological factors, chemotherapeutic effects and survival time were analyzed. Results: Positive rates of CEA, CA125 and CA72-4 were 20.4%, 46.3% and 45.4% in gastric cancer patients with peritoneal metastases, respectively. For these patients, the positive rates of CEA/CA125, CEA/CA72-4, CA125/ CA72-4 and CEA/CA125/CA72-4 were 54.7%, 52.8%, 69.5% and 79.6%, respectively. The combined detection of 3 tumor markers was much better than single marker detection (P＜0.05). Positive rates of CEA, CA125 and CA72-4 were correlated with the ECOG scale (P＜0.05). Positive rate of CA125 was associated with ascites (P＜0.001), while positiverate of CA72-4 was associated with ovarian metastasis (P＜0.05). Median survival time of patients with positive rates of CEA, CA125 and CA72-4 was significantly lower than that of the patients with normal levels of these markers (P＜0.05). Compared with pre-treatment, the levels of all three tumor markers significantly declined after three cycles of chemotherapy (P＜0.05). The decline in CA125 level after chemotherapy was significantly correlated with decreased amount of ascites (P＜0.05). The tumor markers turned negative after 3 cycles chemotherapy in patients with positive markers upon initial diagnosis, their survival was significantly prolonged (P＜0.001). Conclusion: Combined detection of serum CEA, CA125 and CA72-4 can significantly promote diagnostic rate of gastric cancer with peritoneal metastasis, and may be helpful in evaluating chemotherapeutic effects and predicting prognosis.

Tumor markers; CEA; CA125; CA72-4; Gastric cancer; Peritoneal metastasis

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.03.005

R735.2

A

1007-3639(2017)03-0191-06

2016-08-01

2016-12-15）

國家自然科學基金(81460366-H1617)；吉林省教育廳“十二五”規(guī)劃項目(2015)。

沈雄虎 E-mail:xim918@126.com