許 健，沈俊俊，黃秀芬，李永清

(北京市農(nóng)林科學(xué)院畜牧獸醫(yī)研究所，北京 100097)

牛傳染性鼻氣管炎病毒致病機制研究進展

許 健，沈俊俊，黃秀芬，李永清*

(北京市農(nóng)林科學(xué)院畜牧獸醫(yī)研究所，北京 100097)

牛傳染性鼻氣管炎病毒(IBRV)主要引起牛的呼吸道、生殖道等炎癥反應(yīng)，也可以引起呼吸困難及流產(chǎn)。IBRV的致病機制尚不清楚，目前發(fā)現(xiàn)IBRV的非結(jié)構(gòu)蛋白和結(jié)構(gòu)糖蛋白與病毒毒力相關(guān)，不但影響病毒的復(fù)制及對宿主細(xì)胞的感染，同時也與病毒的免疫逃逸密切相關(guān)。除此之外，IBRV通過誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡造成持續(xù)性感染及激活炎癥復(fù)合體誘導(dǎo)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，造成宿主廣泛病理反應(yīng)的發(fā)生。因此，探索IBRV毒力蛋白結(jié)構(gòu)功能、IBRV感染誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡及宿主炎性復(fù)合體激活的分子機制，將成為未來IBRV研究的熱點。

牛傳染性鼻氣管炎病毒；毒力蛋白；細(xì)胞凋亡；炎癥復(fù)合體

牛傳染性鼻氣管炎(Infectious bovine rhinotracheitis,IBR)是由牛傳染性鼻氣管炎病毒(Infectious bovine rhinotracheitis virus,IBRV)引起的一種急性、熱性、接觸性的牛傳染病，在臨床上主要表現(xiàn)為高熱、呼吸困難、鼻炎和上呼吸道炎癥，還可以引起膿包性外陰陰道炎、龜頭炎、母牛流產(chǎn)、死胎及犢牛腦炎、共濟失調(diào)，有時發(fā)生結(jié)膜炎和角膜炎等癥狀。IBRV屬于皰疹病毒科(Herpesviridae)α皰疹病毒亞科(Alphaherpesvirus)水痘病毒屬(Varicellovirus)，又稱之為牛皰疹病毒Ⅰ型(Bovine herpesvirus 1，BHV-1)。IBRV最為顯著的致病特性為其對不同生長階段牛的不同組織均能夠造成嚴(yán)重?fù)p傷，根據(jù)感染組織器官的不同分為5種類型，即生殖道型、呼吸道型、眼型、腦膜炎型和流產(chǎn)型。IBRV通過感染宿主特定的細(xì)胞來引起機體的病理反應(yīng)，如上呼吸道、扁桃體、結(jié)膜的上皮細(xì)胞及單核細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。IBRV感染宿主細(xì)胞的特性與其所含有的病毒蛋白及其誘導(dǎo)宿主細(xì)胞的病理反應(yīng)有密切的關(guān)系[1]。本文就IBRV病毒相關(guān)致病蛋白與其所誘導(dǎo)的致病相關(guān)的分子機理研究進展進行綜述。

1 IBRV毒力相關(guān)蛋白

IBRV感染宿主后要經(jīng)過其編碼的相關(guān)蛋白入侵細(xì)胞，其所編碼的蛋白接近70個，編碼基因分別位于病毒的長獨特區(qū)(UL)和短獨特區(qū)(US)。遺傳分析表明，至少有30個基因?qū)Σ《镜纳L復(fù)制時非必需的，可以用作構(gòu)建重組基因弱毒疫苗的候選，TK基因是最早鑒定的IBRV UL區(qū)的非必須基因，該基因主要編碼IBRV胸腺激酶，是胸腺嘧啶合成途徑必需的酶，是IBRV主要的毒力基因，其不參與病毒復(fù)制，但影響病毒在神經(jīng)細(xì)胞中的持續(xù)感染，因此，研究者已開始相關(guān)TK基因缺失疫苗的研究[2-4]。gE蛋白也是病毒復(fù)制的非必須蛋白，影響病毒的釋放及在細(xì)胞間的傳遞，該蛋白具有Fc受體活性，能夠結(jié)合宿主所產(chǎn)生的IgG,對宿主的免疫造成影響[5]。除IBRV的非結(jié)構(gòu)蛋白外，IBRV含有25個～33個結(jié)構(gòu)蛋白，其中g(shù)B、gC、gH、gL、gM、gK、gG、gD、gI和gE是其主要的結(jié)構(gòu)糖蛋白，其中g(shù)B、gC、gH、gL、gM和gK的編碼基因位于病毒的長獨特區(qū)，gG、gD、gI和gE的編碼基因位于病毒的短獨特區(qū)，這些糖蛋白與病毒入侵、復(fù)制、組裝及釋放擴散均有關(guān)聯(lián),gG蛋白在α皰疹病毒中相對保守，能夠影響病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)有效增殖和細(xì)胞間的擴散，與病毒的毒力相關(guān)，其與病毒的所引起的免疫抑制密切相關(guān)[1,6-7]。gB蛋白是由74 ku和54 ku兩個亞基以二硫鍵連接形成一個129 ku的蛋白質(zhì)，gB蛋白有2個T細(xì)胞抗原表位，3個B細(xì)胞表位，是宿主免疫系統(tǒng)識別的主要為點，其在病毒引起的細(xì)胞融合中發(fā)揮重要作用[8]。gC蛋白在病毒的囊膜和病毒感染的細(xì)胞表面高度表達(dá)，說明gC蛋白在病毒的感染過程中發(fā)揮重要作用，該蛋白也是引起免疫反應(yīng)主要的抗原作用位點，在促進病毒穿透細(xì)胞膜進入細(xì)胞的過程中發(fā)揮重要作用[9]。gD蛋白是病毒復(fù)制所必需的蛋白，是病毒囊膜的重要蛋白，主要參與病毒穿透細(xì)胞膜進入細(xì)胞，可以誘導(dǎo)強烈的體液免疫與細(xì)胞免疫，引起機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體可以中和病毒，是制備亞單位疫苗的首選蛋白[10]。而病毒的gH、gL和gI蛋白與病毒粒子的裝配有關(guān)[11]。IBRV 進入宿主細(xì)胞后，利用其自身的結(jié)構(gòu)或其非結(jié)構(gòu)蛋白通過微管被運輸?shù)郊?xì)胞核內(nèi)，并利用宿主細(xì)胞所需蛋白來進行復(fù)制，病毒在離開核被膜后被包裝上被膜，然后包在細(xì)胞小囊泡內(nèi)被運輸?shù)郊?xì)胞膜，最后釋放到細(xì)胞外[12]。因此，研究IBRV的結(jié)構(gòu)或非結(jié)構(gòu)蛋白，在病毒復(fù)制及與宿主的相互作用，將為揭示IBRV致病機制的提供基礎(chǔ)。

2 IBRV致病相關(guān)分子機制研究進展

2.1 IBRV誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡

IBRV感染宿主造成的免疫抑制及對組織細(xì)胞造成的組織細(xì)胞破壞，不僅引起宿主持續(xù)性感染及廣泛的炎癥反應(yīng)，而且進一步造成其他病原體的繼發(fā)感染，許多學(xué)者開展了相關(guān)IBRV感染與宿主細(xì)胞之間的相互關(guān)系研究。細(xì)胞凋亡是宿主細(xì)胞程序性死亡的過程[13]，不會造成宿主過于明顯的病理變化，然而宿主細(xì)胞發(fā)生異常的細(xì)胞凋亡，將會對機體組織造成嚴(yán)重的病理過程，研究發(fā)現(xiàn)，許多病毒其利用其相關(guān)的蛋白改變宿主細(xì)胞的細(xì)胞凋亡進程，或增強細(xì)胞凋亡或抑制宿主的凋亡，造成宿主細(xì)胞病理變化。IBRV誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與其致病機理相關(guān)。1998年Hanon E等[14-15]發(fā)現(xiàn)IBRV可以誘導(dǎo)T、B淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的凋亡，這暗示著IBRV誘導(dǎo)的宿主免疫抑制可能與其誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的凋亡相關(guān)，但具體作用機制尚需進一步研究論證。Hanon E等發(fā)現(xiàn)無論是完整的IBRV病毒粒子還是滅活后的IBRV病毒粒子均能夠誘導(dǎo)牛細(xì)胞凋亡的發(fā)生，說明IBRV相關(guān)的結(jié)構(gòu)蛋白可能是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的重要因子。2012年Xu X等[16]發(fā)現(xiàn)IBRV可以通過上調(diào)凋亡基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)誘導(dǎo)牛中樞神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡，也可以通過其相關(guān)的蛋白配體與宿主細(xì)胞的死亡受體及線粒體途徑相關(guān)蛋白結(jié)合誘導(dǎo)組織細(xì)胞的凋亡，可以看出，IBRV誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡不僅與其免疫抑制相關(guān)，而且與其持續(xù)性感染與致病性相關(guān)。IBRV糖蛋白gD是其重要的毒力因子[17]，是主要的誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡的IBRV結(jié)構(gòu)蛋白之一，序列分析發(fā)現(xiàn)該蛋白含有與單純皰疹病毒1型UL6蛋白區(qū)域相似的結(jié)構(gòu)域，提示該蛋白可能與病毒的組裝有關(guān)。2008年Fiorito F等[18]的發(fā)現(xiàn)2,3,7,8-tetrachlorodibenzop-dioxin可以通過宿主細(xì)胞的Bcl-2家族蛋白成員來調(diào)節(jié)IBRV誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。2015年Gillet L等[19]發(fā)現(xiàn)牛4型皰疹病毒可以在體內(nèi)外誘導(dǎo)人的A549 和 OVCAR細(xì)胞發(fā)生凋亡，宿主細(xì)胞出現(xiàn)病理變化。上述研究表明，IBRV誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致機體病理變化的重要方面，是IBRV發(fā)揮致病作用的重要機理,研究IBRV誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡分子機制將為未來牛IBR的防控提供重要的依據(jù)。

2.2 IBRV激活炎癥復(fù)合體

IBRV感染后除了誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡導(dǎo)致機體出現(xiàn)病理變化外，還引起持續(xù)性感染及廣泛的炎癥反應(yīng)，引發(fā)牛只發(fā)生嚴(yán)重的鼻氣管炎、結(jié)膜炎、腦膜腦炎、腸炎及生殖道相關(guān)炎癥。炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子分泌是宿主利用天然免疫抵抗IBRV感染的重要方式，也對機體獲得性免疫反應(yīng)具有重要調(diào)控作用[1]。炎癥復(fù)合體是宿主天然免疫細(xì)胞對胞內(nèi)感染的各種病原微生物的一類蛋白復(fù)合體，通過識別各類入侵機體的病原相關(guān)分子模式(pattern recognition receptors,PAMP)和宿主衍生的危險相關(guān)分子模式 (damage-associated molecular pattern,DAMP)，活化胱天蛋白酶( cysteinyl aspartate-specific protease,caspase)-1、caspase-5等，誘導(dǎo)IL-1β、IL-18、IL-33 等促炎細(xì)胞因子的加工分泌調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答[20]。

IBRV除了通過呼吸道黏膜上皮及生殖道上皮感染宿主外，也可通過空氣及牛與牛之間的接觸進行傳播。病毒一旦入侵細(xì)胞即可建立自身的復(fù)制體系，病毒感染宿主后，通過一系列方式建立感染[1]。最初發(fā)現(xiàn)皰疹病毒引起宿主細(xì)胞壞死的是單純皰疹病毒-2(Herpes simplex virus-2， HSV-2)，Venincasa V D等[21]發(fā)現(xiàn)HSV-2感染性的病毒粒子可以明顯抑制宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)以及核酸物質(zhì)的合成，導(dǎo)致細(xì)胞壞死。Henderson G等[22]發(fā)現(xiàn)IBRV的bICP0蛋白可以通過降解宿主細(xì)胞IRF3抑制細(xì)胞IFN-I的轉(zhuǎn)錄抵抗天然免疫；皰疹病毒也通過其g C、g D蛋白與病毒通過這些方式抵抗宿主免疫反應(yīng)。然而，宿主通過先天性免疫反應(yīng)及獲得性免疫反應(yīng)來抵抗病毒的感染，如在IBRV感染早期，炎癥反應(yīng)及補體通路會被激活，而在病毒的復(fù)制過程中會刺激巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等分泌IFN-γ，而這些炎性細(xì)胞因子即是是先天性免疫的重點，也是激活獲得性免疫重要的誘發(fā)因素。Risalde M A等[23]對IBRV感染后的細(xì)胞IFN-γ、IL-1β、IL-12、IL-4和IL-10等細(xì)胞因子進行檢測后發(fā)現(xiàn)，感染了IBRV的細(xì)胞呈現(xiàn)了較高水平的IFN-γ及IL-12的表達(dá)。以上研究表明，IBRV的感染與宿主炎性細(xì)胞因子所介導(dǎo)的免疫反應(yīng)極為相關(guān)。

目前，關(guān)于皰疹病毒激活宿主炎性復(fù)合體機理的研究是該領(lǐng)域研究的熱點問題之一。Hornung V等[24]發(fā)現(xiàn)鼠巨細(xì)胞病毒通過小鼠先天性免疫細(xì)胞AIM2激活炎性復(fù)合體，釋放IL-18和IFN-γ；Kerur N等[25]發(fā)現(xiàn)在肉瘤相關(guān)皰疹病毒KSHV在感染過程中，宿主細(xì)胞的IFI16分子作為一個核病原體感知元件與ASC分子以及caspase-1 分子組成了炎癥復(fù)合體，這一結(jié)果在人類的臍細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞上進一步獲得證實，而KSHV通過IFI16介導(dǎo)宿主免疫反應(yīng)機制將為該病毒誘導(dǎo)的炎癥及病理反應(yīng)研究提供契機。Johnson K E等[26]發(fā)現(xiàn)人類單純皰疹病毒在感染包皮成纖維細(xì)胞的2 h～4 h內(nèi)，激活了IFI16和NLRP3依賴性的炎性復(fù)合體，其中IFI16識別HSV-1的基因組DNA后，重新在細(xì)胞漿中與ASC相互作用激活炎性復(fù)合體。然而，在感染后期，病毒編碼ICP0蛋白，阻斷了IFI16和NLRP3炎性復(fù)合體的活性，這表明在HSV感染的早期可以激活宿主細(xì)胞IFI16及NLRP3依賴性的炎性復(fù)合體發(fā)揮免疫作用，而在感染后期病毒則通過自身蛋白的編碼關(guān)閉并逃避機體的這種免疫反應(yīng)。2014年Wang J等[27]發(fā)現(xiàn)IBRV可以導(dǎo)致牛腎細(xì)胞系MDBK中caspase 1與IL-1的升高，表明IBRV可以激活宿主細(xì)胞的炎性復(fù)合體，可能是其重要的致病機理，但具體機制尚需進一步研究論證。以上研究說明不同病毒和不同宿主細(xì)胞所激活的炎癥復(fù)合體在感染的不同時期內(nèi)仍有不同，不僅與機體對病毒的抵抗有關(guān)系，也在病毒逃避宿主免疫系統(tǒng)的過程中發(fā)揮重要的作用，尤其在一些以急性炎癥反應(yīng)、敗血癥等為特征病毒性疾病中作用尤為重要。因此，在這種情況下研究IBRV誘導(dǎo)激活的炎癥復(fù)合體的分子機制，將為解決IBRV誘發(fā)的臨床廣泛的炎癥病理具有深遠(yuǎn)的意義。

3 結(jié)語

IBRV是牛重要的病毒性病原體，主要引起牛以呼吸道為主要特征的疾病，并伴有結(jié)膜炎、流產(chǎn)、乳腺炎，有時誘發(fā)小牛腦炎等。在國內(nèi)外的養(yǎng)牛場廣泛的流行，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟損失，且目前尚無有效的疫苗防治該病在牛場的流行，同時也不能從根本上清除該病原體。因此，解析IBRV毒力蛋白結(jié)構(gòu)、功能及與宿主的相互關(guān)系，同時研究IBRV感染導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡機制及炎癥反應(yīng)與宿主炎性復(fù)合體激活機制，研究其與病毒感染的關(guān)系，將為揭示IBRV在養(yǎng)牛場的感染及致病機理提供新的途徑，也將為解決IBRV引起的臨床炎癥反應(yīng)及研制新型的抗IBRV感染類藥物提供契機。

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Progress on Pathogenetic Mechanism of Infectious Bovine Rhinotracheitis Virus

XU Jian,SHEN Jun-jun,HUANG Xiu-fen,LI Yong-qing

(InstituteofAnimalHusbandryandVeterinaryMedicine,BeijingMunicipalAcademyofAgricultureandForestrySciences,Beijing,100097,China)

Infectious bovine rhinotracheitis (IBR) is caused by infectious bovine rhinotracheitis virus (IBRV) with the characteristic of severe inflammation,expiratory dyspnea and abortion in bovine，and is pandemic around the world and causing enormous economic losses.However,there is no available research for the pathogenetic mechanism of IBRV.Yet viral structural or non-structural proteins are associated with its virulence that have effect on IBRV replication，infection and immune escape. Moreover, IBRV can induce apoptosis on host cells, and can result in serious inflammatory response by activation of inflammasome, which can lead to persistent infection of IBRV and extensive pathophysiological process. Therefore, the exploration of structure and function of IBRV virulent protein(s), the mechanism of apoptosis induction and activation of inflammasome on infected host cells would be the focus on in the IBRV research area in the future.

Infectious bovine rhinotracheitis virus; virulent protein; apoptosis; inflammasome

2016-06-15

現(xiàn)代農(nóng)業(yè)技術(shù)體系北京市奶牛創(chuàng)新團隊崗位專家自助經(jīng)費項目(bjcystx-ny-3)

許 健(1986- )，男，甘肅武威人，助理研究員，博士，主要從事畜禽疾病防控研究。*通訊作者

S852.659.1

A

1007-5038(2017)02-0075-04