趙秋云，袁富威，劉瑞琪，王瑋瑋，徐永平，張為民*，卿素珠*

(1.西北農(nóng)林科技大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，陜西楊凌 712100；2.河南牧翔動(dòng)物藥業(yè)有限公司，河南鄭州 451162)

文獻(xiàn)綜述

細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制及對(duì)細(xì)菌毒力的影響研究進(jìn)展

趙秋云1，袁富威2，劉瑞琪1，王瑋瑋1，徐永平1，張為民1*，卿素珠1*

(1.西北農(nóng)林科技大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，陜西楊凌 712100；2.河南牧翔動(dòng)物藥業(yè)有限公司，河南鄭州 451162)

抗菌藥物選擇壓力導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性日趨嚴(yán)重，一些細(xì)菌菌株的分子耐藥機(jī)制會(huì)引起細(xì)菌致病性的改變，說明兩者之間存在一定的相關(guān)性。論文從細(xì)菌胞壁、胞膜、胞質(zhì)和染色體4個(gè)部分概述了其相關(guān)主要大分子物質(zhì)參與細(xì)菌耐藥的機(jī)制，介紹了與耐藥性密切相關(guān)的生物大分子參與細(xì)菌致病的過程，分析細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生對(duì)細(xì)菌毒力變化的影響，以期為解決現(xiàn)今較嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性及細(xì)菌性疾病的防治難題找到新方法和突破點(diǎn)。

細(xì)菌；耐藥性；分子機(jī)制；毒力

自1928年英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明首先發(fā)現(xiàn)了青霉素之后，人類陸續(xù)發(fā)現(xiàn)和開發(fā)了許多抗生素，在很大程度上抑制了病原菌的傳播?？股鼐哂袣⒕志?、促生長(zhǎng)作用，近年來規(guī)?；B(yǎng)殖得益于抗生素的使用，發(fā)展十分迅速。然而，由于臨床應(yīng)用抗生素普遍缺乏科學(xué)合理的指導(dǎo)，導(dǎo)致了細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性越來越嚴(yán)重，已經(jīng)引起全世界的普遍關(guān)注。病原菌的致病過程是與宿主細(xì)胞相互作用的復(fù)雜過程，需要許多毒力因子的協(xié)調(diào)作用。毒力因子是病原菌為適應(yīng)環(huán)境其基因選擇表達(dá)的產(chǎn)物。相關(guān)資料分析表明，細(xì)菌毒力與耐藥是造成細(xì)菌性疾病難以防治的兩個(gè)重要因素，在疾病感染中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年的研究表明，一些細(xì)菌菌株的耐藥機(jī)制會(huì)引起細(xì)菌致病性的改變，雖然耐藥性和細(xì)菌毒力不是同時(shí)出現(xiàn)的，但是兩者之間存在共同點(diǎn)和相關(guān)性。本文從細(xì)胞結(jié)構(gòu)角度闡述細(xì)菌胞壁、胞膜、胞質(zhì)和染色體部位相關(guān)主要大分子物質(zhì)參與細(xì)菌耐藥的分子機(jī)理及與耐藥性有關(guān)的細(xì)菌毒力，并分析細(xì)菌耐藥性對(duì)細(xì)菌毒力的影響，以期為解決現(xiàn)今較嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性及細(xì)菌性疾病的防治難題找到新方法和突破點(diǎn)。

1 細(xì)菌胞壁結(jié)構(gòu)與成分及對(duì)毒力的影響

青霉素結(jié)合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs)是一組位于細(xì)胞內(nèi)膜上具有催化作用的酶，參與細(xì)胞壁的合成、形態(tài)維持和糖肽結(jié)構(gòu)的調(diào)整等。細(xì)菌PBPs與β內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合，使胞壁黏肽的交聯(lián)受到阻礙，引起胞壁缺損，造成菌體內(nèi)較高的滲透壓使得菌體裂解，而其在菌體內(nèi)的異常表達(dá)，如數(shù)量減少、親和力下降或誘導(dǎo)性PBPs的產(chǎn)生等是細(xì)菌對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制之一。

臨床分離的金黃色葡萄球菌胞壁主要有細(xì)胞壁自溶素(autolyti，ALT)和纖維連接蛋白(formin binding protein，F(xiàn)nBP)或細(xì)胞間多糖黏附素(polysaccharide intercellular adhesion，PIA)和聚N-乙酰葡萄糖胺(poly N-acetyl glucosamine，PNAG)2種組合，由icaADBC基因簇編碼合成。甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(methicillin sensitiveStaphylococcusaureus，MSSA)菌株生物膜的形成依賴于PIA/PNAG，而耐甲氧西林菌株生物膜類型則是與ATL / FnBP介導(dǎo)相關(guān)，這表明細(xì)菌對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性和生物膜類型之間有關(guān)系[1]。Rudkin J K等[2]證明甲氧西林耐藥性菌株可以通過干擾agr群體感應(yīng)系統(tǒng)減弱耐藥菌株的毒力，通過這種方式，細(xì)菌分泌溶細(xì)胞毒素的能力系統(tǒng)減弱，導(dǎo)致毒素的表達(dá)減少。Hicks L A等[3]分析了肺炎鏈球菌中β內(nèi)酰胺獲得耐藥性和毒力消失之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過耐藥基因轉(zhuǎn)化了的敏感菌株毒力會(huì)明顯減弱。這些研究表明，細(xì)菌對(duì)β內(nèi)酰胺類抗菌素的耐藥性大小與細(xì)菌毒力的強(qiáng)弱呈負(fù)相關(guān)。

2 細(xì)菌胞膜結(jié)構(gòu)與成分及對(duì)毒力的影響

2.1 膜孔蛋白

膜孔蛋白(membrane protein，MPs)是存在于生物膜上的蛋白通道，營(yíng)養(yǎng)素、毒素和抗生素可以通過它進(jìn)行擴(kuò)散。膜孔蛋白表達(dá)的改變或減少，可在一定程度上影響細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性[4]。銅綠假單胞菌外膜上存在微孔蛋白OprC、OprD和OprE，其中OprD2是亞胺培南擴(kuò)散的特殊通道，銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南耐藥的主要機(jī)制就是OprD2外膜孔蛋白的缺失[5]。鮑曼不動(dòng)桿菌外膜上存在通道蛋白CarO，其對(duì)亞胺培南耐藥的機(jī)制也是由于亞胺培南進(jìn)入鮑曼不動(dòng)桿菌菌體的孔道CarO蛋白的缺失或表達(dá)的降低[6]。

鮑曼不動(dòng)桿菌MPs不僅和耐藥性有關(guān)[7]，而且MPs可通過攻擊線粒體誘導(dǎo)上皮細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的死亡[8]，是細(xì)菌的一種毒力因子，并且在生物膜的形成過程中起關(guān)鍵作用[9]。Fernandez-Cuenca F等[10]也通過試驗(yàn)證實(shí)，毒力的減弱和CarO和OprD樣膜孔蛋白的表達(dá)有關(guān)，此膜孔蛋白的表達(dá)又與逐漸增加的鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性有關(guān)系。

2.2 外排泵

外排泵是細(xì)菌胞膜上的一類蛋白質(zhì)，其產(chǎn)生耐藥機(jī)制的原因是外排泵的過度表達(dá)而將抗菌藥物及其代謝產(chǎn)物選擇性或非選擇性的排出菌體外[11]。目前抗菌藥物耐藥相關(guān)的外排泵可分為五大家族，即主要易化子超家族(major facilitation superfamily，MFS)、多藥和毒性化合物外排(multidrug and toxic compound extrusion,MATE)家族、ATP結(jié)合盒(ATP binding cassette,ABC)超家族、耐藥結(jié)節(jié)分化(resistance-nodulation-cell division,RND)家族和小多重耐藥(small multidrug resistance,SMR)家族[屬于藥物/代謝物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(drug/metabolite transporter,DMT)超家族][12]。而質(zhì)子泵抑制劑為一種抑制質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)的解耦聯(lián)劑，能抑制主動(dòng)外排耐藥系統(tǒng)能量來源的質(zhì)子濃度梯度，使轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白失去能量供應(yīng)，從而破壞外排系統(tǒng)的主動(dòng)外排作用，表現(xiàn)為藥物在細(xì)菌中的蓄積顯著增加，恢復(fù)細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性[13]。研究表明，鮑氏不動(dòng)桿菌不僅產(chǎn)碳青霉烯酶，還可通過降低細(xì)胞膜通透性，如外膜孔道蛋白缺失、改變青霉素結(jié)合蛋白和主動(dòng)外排系統(tǒng)活性增強(qiáng)等導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生多藥耐藥[14]。

外排機(jī)制的消除不僅對(duì)抗生素的耐藥性有影響而且影響著細(xì)菌毒力。耐藥菌中超表達(dá)的外排泵可通過泵出與毒力因子表達(dá)相關(guān)的酶，最終導(dǎo)致胞外與群體感應(yīng)調(diào)節(jié)有關(guān)的幾種毒力因子的表達(dá)減少。另外，在細(xì)菌的致病過程中，胞內(nèi)代謝物成為重要的致病因子，外排泵的作用下可將胞內(nèi)代謝物泵出胞體外，因此外排泵是細(xì)菌重要的毒力因子。Posadas D M等[15]報(bào)道，布魯氏菌BepC外排泵可排出菌體內(nèi)的毒性物質(zhì)，如溶血毒素、抗生素，在產(chǎn)生耐藥性的同時(shí)，減弱細(xì)菌的致病性。通過線蟲模型檢測(cè)菌株的毒力，發(fā)現(xiàn)耐藥菌毒力減弱，表明外排泵的改變影響了細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性和毒力[16]。

Beutlich J等[17]就外排泵參與抗生素的耐藥性與毒力之間的聯(lián)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)沙門菌屬基因tetG編碼Tet外排泵，同時(shí)包含多藥耐藥性區(qū)域，關(guān)于抗生素選擇壓力的研究發(fā)現(xiàn)，雖然從未使用四環(huán)素，但是分離的菌株中12%是對(duì)四環(huán)素耐藥，均攜帶tet(A)(49%)或者tet(B)(51%)基因，攜帶P菌毛和桿菌素等毒力基因的耐藥菌菌株要多于敏感菌。

3 細(xì)菌胞質(zhì)結(jié)構(gòu)與成分及對(duì)毒力的影響

3.1 核糖體

核糖體是原核生物蛋白質(zhì)合成的場(chǎng)所，由2個(gè)核糖核蛋白亞基50 S和30 S組成。干擾核糖體蛋白質(zhì)的合成過程是許多抗生素抗菌的主要抑菌機(jī)理之一，原核生物通過對(duì)核糖體rRNA的修飾，可以影響核糖體的組裝和活性，使細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性[18]。研究表明，核糖體甲基化酶的作用下，16 S rRNA氨?；课患谆饔米璧K了氨基糖苷類抗生素與氨酰基的結(jié)合，進(jìn)而影響細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類抗生素的敏感性[19]。

核糖體rRNA的甲基化是細(xì)菌對(duì)核糖體的修飾中比較保守的一種，對(duì)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后RNA的功能和抗生素抗藥性機(jī)制的產(chǎn)生非常重要[20]。而關(guān)于核糖體蛋白質(zhì)的異常合成及對(duì)毒力影響的研究所見不多。通過對(duì)一系列同基因大腸埃希菌突變體的研究發(fā)現(xiàn)，16 S rRNA甲基化酶不能增加細(xì)菌的適應(yīng)性，對(duì)細(xì)菌毒力影響不顯著[21]。

3.2 獲得耐藥性

獲得耐藥性是耐藥基因通過質(zhì)粒等載體在種群之間進(jìn)行傳播而導(dǎo)致的，如轉(zhuǎn)座和位點(diǎn)特異性重組機(jī)制。耐藥基因可存在于細(xì)菌染色體或質(zhì)粒中，質(zhì)粒攜帶非細(xì)菌生命所必須的遺傳物質(zhì)，可編碼性菌毛、細(xì)菌素、毒素和耐藥性等。細(xì)菌的DNA可以通過3種方式發(fā)生轉(zhuǎn)移，即轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)和接合轉(zhuǎn)移，被轉(zhuǎn)移基因片段往往含有大量可移動(dòng)耐藥基因元件。許多耐藥性質(zhì)粒都可以通過接合的方式進(jìn)行轉(zhuǎn)移，比如帶有性菌毛的菌體質(zhì)?；蛉旧w，可通過中空的性菌毛進(jìn)入與其耦聯(lián)的菌體內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，獲得不同的耐藥基因片段將使細(xì)菌獲得不同機(jī)制的復(fù)雜的抗生素耐藥性。喹諾酮類耐藥基因的存在比較普遍，常見的如qnr基因。肺炎克雷伯菌質(zhì)粒介導(dǎo)喹諾酮類耐藥基因有qnr、aac(6′)-Ib-cr和qepA[22]。氨基糖苷類抗生素的耐藥基因(編碼AACs、APHs和ANTs)常位于不同的MGEs中，例如整合子和質(zhì)粒[23]，常和其他耐藥基因共存。四環(huán)素類藥物耐藥性的產(chǎn)生與其所攜帶的耐藥基因密切相關(guān)，耐藥基因通過質(zhì)粒或轉(zhuǎn)座子在細(xì)菌之間傳播[24]，而耐藥基因tetA、tetB、tetC、tetD和tetE，可編碼能量依賴性膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將細(xì)菌細(xì)胞體內(nèi)的四環(huán)素類抗生素轉(zhuǎn)運(yùn)至體外，從而減少胞內(nèi)四環(huán)素的濃度。

細(xì)菌獲得耐藥質(zhì)粒對(duì)細(xì)菌的毒力也會(huì)產(chǎn)生影響。劉珍等[25]研究表明質(zhì)粒pRST98能夠促進(jìn)鼠傷寒沙門菌和大腸埃希菌形成生物膜促進(jìn)細(xì)菌對(duì)細(xì)胞的黏附，同時(shí)抑制細(xì)菌對(duì)細(xì)胞的侵襲力，增強(qiáng)細(xì)菌抵抗血清殺菌及巨噬細(xì)胞吞噬的能力。說明傷寒桿菌耐藥質(zhì)粒pRST98不但介導(dǎo)對(duì)藥物的抗性，同時(shí)還能使宿主菌的毒力增強(qiáng)。

4 細(xì)菌染色體靶向修飾及對(duì)毒力的影響

基因的靶向修飾是在分子水平上對(duì)基因進(jìn)行修飾的過程，如刪除某一基因、去除外顯子或?qū)朦c(diǎn)突變等，均可引起基因的功能改變。氟喹諾酮類藥物作用位點(diǎn)是DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶，而細(xì)菌耐藥性機(jī)制之一就是由gryA和gryB 2個(gè)染色體基因編碼的DNA促旋酶、parC和parE染色體基因編碼的拓?fù)洚悩?gòu)酶的點(diǎn)突變[26-27]，從而影響藥物與作用位點(diǎn)結(jié)合，致使細(xì)菌耐藥性發(fā)生。而革蘭陰性菌的作用靶位是促旋酶，革蘭陽(yáng)性菌的作用靶位是拓?fù)洚悩?gòu)酶，因此染色體靶向修飾的改變均可能引起革蘭陰性菌或革蘭陽(yáng)性菌對(duì)藥物敏感性的變化。

此外，染色體突變導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥性可能會(huì)影響細(xì)菌的適應(yīng)性。對(duì)喹諾酮耐藥的菌株的適應(yīng)性在種群之間是不同的，依賴于耐藥突變的水平、數(shù)量、程度和野生菌株相比表現(xiàn)出顯著較低的適應(yīng)水平[28-29]。鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥性是異構(gòu)酶和DNA促旋酶的突變[30]，可導(dǎo)致耐藥菌的適應(yīng)性和毒力減弱。通過分析銅綠假單胞菌喹諾酮耐藥決定區(qū)基因突變，發(fā)現(xiàn)Ⅲ型分泌系統(tǒng)基因gyrA和parC發(fā)生突變，表明細(xì)菌的毒力也許和耐藥性相關(guān)[31]。銅綠假單胞菌耐藥性和Ⅲ型分泌系統(tǒng)是影響其感染的關(guān)鍵因素，一項(xiàng)對(duì)銅綠假單胞菌引起感染的研究中發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮耐藥銅綠假單胞菌菌株感染導(dǎo)致的不良后果和Ⅲ型分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)的毒力有關(guān)，研究者分析了氟喹諾酮耐藥菌和敏感菌菌株的毒力，耐藥菌呈現(xiàn)出相對(duì)較高的毒力[32]。表明喹諾酮耐藥性與細(xì)菌毒力呈現(xiàn)共同進(jìn)化的現(xiàn)象，可能共同廣泛存在于特異性基因中，也許是逐步進(jìn)化的結(jié)果。

5 小結(jié)與展望

細(xì)菌的耐藥性與其毒力因素均有利于細(xì)菌菌株在不利條件下生長(zhǎng)，毒力機(jī)制是機(jī)體特異表達(dá)的產(chǎn)物，有利于突破宿主的防御機(jī)制，而對(duì)抗生素的耐藥則有利于病原菌在抗生素壓力和苛刻的環(huán)境下存活[33]。由于抗生素的不合理使用改變了致病菌的自然進(jìn)化，致使耐藥菌數(shù)量增加、種類增多，而細(xì)菌耐藥機(jī)制會(huì)使細(xì)菌毒力發(fā)生變化，進(jìn)而影響細(xì)菌的適應(yīng)性。綜上所述，耐藥性形成中涉及的分子機(jī)制會(huì)影響細(xì)菌的毒力，而細(xì)菌毒力是與細(xì)菌感染力和致病性強(qiáng)弱有關(guān)的因素，因此明確耐藥菌株毒力減弱或增強(qiáng)的分子機(jī)制對(duì)于細(xì)菌性疾病的防治具有重要意義。參考文獻(xiàn):

[1] Pozzi C,Waters E M,Rudkin J K,et al.Methicillin resistance alters the biofilm phenotype and attenuates virulence inStaph-ylococcusaureusdevice-associated infections[J].PLoS Pathog,2012,8:e1002626.

[2] Rudkin J K,Edwards A M,Bowden M G,et al.Methicillin resistance reduces the virulence of healthcare-associated methicil-lin-resistantStaphylococcusaureusby interfering with the agr quorumsensing system[J].J Infect Dis,2012,205:798-806.

[3] Hicks L A,Chien Y W,Taylor T H,et al.Outpatient antibiotic prescribing and nonsusceptibleStreptococcuspneumoniaein the United States[J].Clin Infect Dis,2011,53:631-639.

[4] Huang H,Sun Y,Yuan L,et al.Regulation of the two-component regulator CpxR on aminoglycosides and β-lactams resistance inSalmonellaentericaserovar typhimurium[J].Front Microbiol,2016,7:604.

[5] Suller M T,Russell A D.Triclosan and antibiotic resistance inStaphylococcusaureus[J].J Antimicrob Chemother,2000,6(1):11-18.

[6] Catel-Ferreira M,Coadou G,Molle V,et al.Structure function relationships of CarO,the carbapenem resistance-associated outer membrane protein ofAcinetobacterbaumannii[J].J Antimicrob Chemother，2011，66(9):2053-2056.

[7] Sugawara E,Nikaido H.OmpA is the principal nonspecific slow porin ofAcinetobacterbaumannii[J].J Bacteriol,2012,194:4089-4096.

[8] Lee J S,Choi C H,Kim J W,et al.Acinetobacterbaumanniiouter membrane protein A induces dendritic cell death through mitochondrial targeting[J].J Microbiol,2010,48:387-392.

[9] Cabral M P,Soares N C,Aranda J,et al.Proteomic and functional analyses reveal a unique lifestyle forAcinetobacterbaumanniibiofilms and a key role for histidine metabolism[J].J Proteome Res,2011,10:3399-3417.

[10] Fernandez-Cuenca F,Smani Y,Gomez-Sanchez M C,et al.Attenuated virulence of a slow-growing pandrug-resistantAcinetobacterbaumanniiis associated with decreased expression of genes encod-ing the porins CarO and OprD-like[J].Int J Antimicrob Agents,2011,38:548-549.

[11] Bialek-Davenet S,Lavigne J P,Guyot K,et al.Differential contribution of AcrAB and OqxAB efflux pumps to multidrug resistance and virulence inKlebsiellapneumoniae[J].J Antimicrob Chemother,2015,70(1):81-88.

[12] Sun J,Deng Z,Yan A.Bacterial multidrug efflux pumps:mechanisms,physiology and pharmacological exploitations [J].Biochem Biophys Res Commun,2014,453(2):254-267.

[13] Ardebili A,Talebi M,Azimi L,et al.Effect of efflux pump inhibitor carbonyl cyanide 3-chlorophenylhydrazone on the minimum inhibitory concentration of ciprofloxacin inAcinetobacterbaumanniiclinical isolates[J].Jundishapur J Microbiol,2014,7(1) :e8691．

[14] 白國(guó)強(qiáng),李 昂,段美麗.鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥機(jī)制及抗生素治療研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥,2014,54(4):90-98.

[15] Posadas D M,Martin F A,Sabio Y,et al.The TolC homo-logue ofBrucellasuisis involved in resistance to antimicrobial compounds and virulence[J].Infect Immun,2007,75:379-389.

[16] Lavigne J P,Sotto A,Nicolas-Chanoine M H,et al.Membrane permeability,a pivotal func-tion involved in antibiotic resistance and virulence inEnterobacteraero-genes clinical isolates[J].Clin Microbiol Infect,2012,18:539-545.

[17] Beutlich J,Jahn S,Malorny B,et al.Antimicrobial resistance and virulence determinants in EuropeanSalmonellagenomic island 1-positiveSalmonellaentericaisolates from different origins[J].Appl Environ Microbiol,2011,77:5655-5664.

[18] 李多云, 余治健, 徐 俊, 等. 利奈唑胺體外誘導(dǎo)糞腸球菌耐藥株23SrRNA V區(qū)基因突變位點(diǎn)分析[J]. 中國(guó)病原生物學(xué)雜志, 2014, 4(9): 316-375.

[19] Gutierrez B,Escudero J A,San Millan A,et al.Fitness cost and interference of Arm/Rmt aminoglycoside resistance with the RsmF housekeeping methyltransferases[J].Antimicrob Agents Chemother,2012,56:2335-2341.

[20] 李 科, 張德純, 張名均, 等. 多藥耐藥紋帶棒桿菌的重復(fù)序列PCR分型與耐藥機(jī)制的研究[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2015, 5(25): 965-977.

[21] Habeeb M A,Haque A,Iversen A,et al.Occurrence of virulence genes,16 S rRNA methylases,and plasmid-mediated quinolone resistance genes in CTX-M-producingEscherichiacolifrom Pakistan[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2014,33(3):399-409.

[22] 鄧 瓊, 徐 群, 飛劉洋, 等. 肺炎克雷伯菌喹諾酮類藥物耐藥表型與PMQR基因攜帶相關(guān)性研究[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2016, 18(26): 4081-4083.

[23] Pérez-Llarena F J,Fernández A,Zamorano L,et al.Characterization of a novel IMP-28 metallo-β-lactamase from a SpanishKlebsiellaoxytocaclinical isolate[J].Antimicrob Agents Chemother,2012,56(8):4540-4543.

[24] Emaneini M,Bigverdi R,Kalantar D,et al.Distribution of genes encoding tetracycline resistance and aminoglycoside modifying enzymes inStaphylococcusaureusstrains isolated from a burn center[J].Ann Burns Fire Disasters,2013,26(2):76-80.

[25] 劉 珍,闕鳳霞,李嫄淵,等.寒沙門菌質(zhì)粒pRST98對(duì)細(xì)菌生物膜形成能力及毒力的影響[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué) 2015,30(10):1033-1038.

[26] Gupta P,Sothiselvam S,Vázquez-Laslop N,et al.Deregulation of translation due to post-transcriptional modification of rRNA explains why erm genes are inducible[J].Nat Commun,2013,4:1984.

[27] Rice L B.Mechanisms of resistance and clinical relevance of resistance to β-lactams,glycopeptides,and fluoroquinolones[J].Mayo Clin Proc,2012,87(2):198-208.

[28] 李 軍, 陳桂林. 產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐藥性分析及分布[J]. 河北醫(yī)藥, 2016, 18(38): 2857-2891.

[29] 劉澤世, 呼 瑞, 張 毅, 等. 非多重耐藥及多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌外排泵及其表達(dá)的研究[DB/OL]. http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20161010.1814.014.

[30] Smani Y,López-Rojas R,Domínguez-Herrera J,et al.Invitroandinvivoreduced fitness and virulence in ciprofloxacin-resistantAcinetobacterbaumannii[J].Clin Microbiol Infect,2012,18(1):E1-4.

[31] Tran Q T,Nawaz M S,Deck J,et al.Detection of type III secretion system virulence and mutations in gyrA and parC genes among quinolone-resistant strains ofPseudomonasaeruginosaisolated from imported shrimp[J].Foodborne Pathog Dis,2011,8(3):451-453.

[32] Wong-Beringer A,Wiener-Kronish J,Lynch S,et al.Comparison of type III secretion system virulence among fluoroquinolone-susceptible and-resistant clinical isolates ofPseudomonasaeruginosa[J].Clin Microbiol Infect,2008,14(4):330-336.

[33] Beceiro A,Tomás M,Bou G.Antimicrobial resistance and virulence:a successful or deleterious association in the bacterial world?[J].Clin Microbiol Rev,2013,26(2):185-230.

Progress on Molecular Mechanism of Bacterial Drug Resistance and Its Effect on Bacterial Virulence

ZHAO Qiu-yun1,YUAN Fu-wei2,LIU Rui-qi1, WANG Wei-wei1, XU Yong-ping1,ZHANG Wei-min1,QING Su-zhu1

(1.CollegeofVeterinaryMedicine,NorthwestA&FUniversity,Yangling,Shannxi,712100,China； 2.HenanMuxiangVeterinaryPharmaceuticalLimitedLiabilityCompany,Zhengzhou,Henan,451162,China)

The phenomenon of bacterial drug resistance has become serious gradually because of the selective pressure of antimicrobials.Studies have shown that some molecular mechanisms of bacterial resistance could cause the change of bacterial pathogenicity,which indicated the relativities between the two.In this paper,we summarized the molecular mechanisms of bacterial resistance,introduced the bacterial pathogenic process which includes the molecules closely related to drug resistance,analyzed the effects of bacterial resistance on the changes of bacterial virulence from 4 parts containing the bacterial cell wall,membrane,cytoplasm,and chromosome.We hope to find some new methods or breakthrough points to solve the difficult problems of the present serious bacterial resistance and bacterial disease prevention.

bacteria; drug resistance; molecular mechanism; virulence

2016-09-13

陜西省科技攻關(guān)項(xiàng)目(2014K02-05-01) ；陜西省農(nóng)業(yè)財(cái)政項(xiàng)目(K332021402)

趙秋云(1991-)，女，安徽阜陽(yáng)人，碩士研究生，主要從事基礎(chǔ)獸醫(yī)學(xué)研究。*通訊作者

S859.7

A

1007-5038(2017)02-0071-04