王泓鷗，董四君

1. 中國科學院城市環(huán)境研究所 中國科學院城市環(huán)境與健康重點實驗室，廈門3610212. 中國科學院大學，北京100049

腸道微生物受環(huán)境污染的影響及其對宿主疾病的調(diào)控作用

王泓鷗1,2，董四君1,*

1. 中國科學院城市環(huán)境研究所 中國科學院城市環(huán)境與健康重點實驗室，廈門3610212. 中國科學院大學，北京100049

宿主腸道內(nèi)存在的大量微生物與其健康狀況直接相關，這些微生物是人和動物健康成長不可或缺的。腸道微生物通過多種途徑調(diào)節(jié)人體生理功能的同時也受到人體內(nèi)外環(huán)境的影響。因此，分析建立腸道微生物、相關疾病的產(chǎn)生原因和作用機制以及環(huán)境影響因子之間的聯(lián)系具有重要意義。本文首先針對腸道微生物對人體的物質(zhì)與能量代謝、先天和獲得性免疫、胃腸道功能等方面的影響進行綜述。然后重點分析了近年來有關腸道微生物對環(huán)境污染所致健康效應的影響及作用機制的研究進展。以期加深腸道微生物與人類健康之間相互作用機理的理解，并為環(huán)境毒理學與腸道微生物之間關系的研究提供新的思路。

環(huán)境污染；腸道微生物；疾病調(diào)節(jié)

Received28 October 2016accepted31 October 2016

Abstract: A large number of microbes in guts are essential and directly related to their host health. A number of studies indicated that intestinal microbial communities regulate physiological functions of human body through a variety of pathways in relation to internal and external environments. Theoretically, it is of a great significance to establish linkages among intestinal microorganisms, functionary mechanisms of related diseases, and possible environmental impacts. This paper firstly reviewed interactions of human intestinal microorganism with material and energy metabolisms, innate and postnatal (or gifted and acquired) immunities, and gastrointestinal functions. Further, the paper emphasized proceedings of studies on relationships between intestinal microorganisms and health effects of environmental pollution and their possible mechanisms. With this review and analysis, we wish to acquire a better understanding of interactive mechanisms between intestinal microorganisms and human health, which might, provide new opinions for studying relationship between environmental toxicology and intestinal microbes.

Keywords: environmental pollution;intestinal microbes; disease modifying

腸道微生物是宿主機體腸道中的正常菌群，包括細菌、古細菌、病毒和真菌等千余種種系，主要為厭氧菌，且數(shù)量為需氧菌和兼性厭氧菌的數(shù)百倍[1]；按菌屬劃分，腸道內(nèi)最主要的為厚壁菌屬和擬桿菌屬，其余多為變形菌、疣微菌、放線菌、梭桿菌屬和藍藻等[2-3]。健康成年人的腸道中存在約1014個微生物，是人體細胞數(shù)量的10倍左右，在人體內(nèi)形成了獨特、復雜的生態(tài)系統(tǒng)，并通過其代謝或與宿主間的相互作用調(diào)節(jié)宿主正常代謝和疾病等，因此腸道微生物與宿主不僅是共生關系，還可以被視為一個調(diào)節(jié)生理功能的獨立器官[4-5]。

腸道微生物不僅可以通過多種途徑調(diào)節(jié)人體生理功能，同時也受到人體內(nèi)外環(huán)境的影響。宿主基因在腸道菌群的建立和塑造過程中起重要作用，并且宿主的飲食、年齡、健康狀況和生活環(huán)境等因素也參與調(diào)節(jié)腸道微生物穩(wěn)態(tài)[6-7]。目前環(huán)境有害因素對腸道微生物的影響作用及其機制尚不明確，因此，基于前人對腸道微生物的研究，本文主要綜述腸道微生物對宿主疾病的影響，以及腸道微生物在環(huán)境污染所致健康效應中的調(diào)節(jié)作用，并期望能夠為腸道微生物在環(huán)境毒理學研究中的重要作用提供一定的參考。

1 腸道微生物與宿主疾病的關系(Relationships between intestinal microbiota and host diseases)

腸道微生物已被證實與宿主的健康與疾病有密切聯(lián)系，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)宿主諸多系統(tǒng)的疾病是由于腸道菌群失調(diào)所致。

1.1 腸道菌群失衡與腸道疾病

在過去的幾十年中，大量基因組學和代謝組學的研究證實腸道微生物不僅可以促進宿主健康，菌群的改變或失衡也可以引發(fā)多系統(tǒng)疾病[8]，其中與腸道微生物聯(lián)系最緊密的是腸道系統(tǒng)疾病，例如炎性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)、腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)和散發(fā)性結、直腸癌。

克羅恩病(Crohn’s disease, CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)是典型的慢性腸道炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為腹瀉、體重減輕、胃腸道潰瘍、穿孔和阻塞等[9]。早在十幾年前，科學家就發(fā)現(xiàn)腸道菌群結構的變化與IBD密切相關，但是這種改變是IBD的臨床表現(xiàn)之一還是其主要致病因素尚不明確[10]。越來越多的研究認為，IBD的發(fā)生并非某種致病菌導致的，而主要由腸道菌群組成結構的變化或菌群代謝失調(diào)所致。宏基因組測序發(fā)現(xiàn)，IBD患者的腸道微生物改變主要表現(xiàn)為菌群多樣性顯著下降和厚壁菌門微生物的數(shù)量減少[11-12]；另外結腸中變形菌和芽孢桿菌含量較高而擬桿菌和毛螺旋菌的比例有所下降，以及小腸內(nèi)變形桿菌比例升高且芽孢桿菌含量下降也是IBD患者腸道微生物變化的表現(xiàn)之一[13]。進一步的臨床調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，IBD患者的腸道內(nèi)厚壁菌門微生物數(shù)量越低，手術后的復發(fā)率越高[14]。

IBS與腸道菌群紊亂是相互作用的：一方面，飲食改變、精神壓力以及免疫功能發(fā)生變化等均會導致宿主腸道的異常運動，粘膜分泌改變，腸黏膜通透性增加以及腸道神經(jīng)功能和激素釋放的改變，從而引發(fā)腸道微生物多樣性和穩(wěn)定性降低，最終導致IBS發(fā)生；另一方面，IBS患者的免疫異?？赏ㄟ^腸道炎性細胞因子和抗微生物肽釋放增加而影響腸道微生物穩(wěn)態(tài)，最終形成惡性循環(huán)[15]。不同于IBD，IBS患者大腸內(nèi)的腸道菌群中厚壁菌門數(shù)量相對健康人群較高，而擬桿菌屬數(shù)量相對較低[16-17]；以及小腸中腸道菌群異常生長，具體表現(xiàn)為菌群遷移率降低，小腸內(nèi)菌群過度繁殖[15]。

2016年美國最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，腸道腫瘤的患病率和死亡率排在所有腫瘤的第3位[18]，而我國2000—2011年間對癌癥發(fā)病率和死亡率的連續(xù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腸道腫瘤的患病率和死亡率均從第5位上升至了第3位[19]。腸道菌群失衡可能是結腸、直腸癌的主要病因之一。有研究發(fā)現(xiàn)，結、直腸癌患者腸道內(nèi)產(chǎn)丁酸的菌群數(shù)量明顯下降，而腸道微生物可通過分泌短鏈脂肪酸酯、丙酸、丁酸和某些酚類物質(zhì)來預防炎性反應和腫瘤形成[20]。但也有研究認為，腸道微生物可以通過代謝產(chǎn)生膽汁酸而導致癌癥發(fā)生[21]。

1.2 腸道微生物與慢性病

1.2.1 腸道微生物與免疫系統(tǒng)疾病的關系

腸道微生物的生理特征與免疫系統(tǒng)極為相似，它不僅包含大量的遺傳信息還具有宿主特異性，并且可因飲食、手術或抗生素等因素導致結構改變[22]。

新生兒對微生物暴露不足會導致免疫系統(tǒng)發(fā)育不全。在無菌小鼠腸道內(nèi)，腸相關淋巴組織發(fā)育缺陷并且腸分泌型IgA分泌減少，同時也表現(xiàn)出與正常小鼠相比Peyer’s淋巴集結更少和腸系膜淋巴結較小[23]。IgA是粘膜免疫的基礎，腸分泌型IgA可以保護腸道粘膜完整性并有助于宿主和腸道菌群共生[24-25]。另外，新生兒腸道菌群多樣性降低且某些益生菌如雙歧桿菌種數(shù)量下降時，嬰兒時期更易發(fā)生過敏性濕疹[26]。前瞻性出生隊列研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群結構改變也與兒童哮喘發(fā)病相關，當腸道內(nèi)厭氧菌總量上升時發(fā)生哮喘的幾率明顯升高，但梭狀芽孢桿菌比例升高可避免哮喘發(fā)作[27]。

腸道微生物還能促進宿主自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展[28]。1型糖尿病作為一種自身免疫性疾病越來越多地受到人們重視，其發(fā)病機制與T細胞介導胰島β細胞破壞相關，然而研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物與宿主先天免疫系統(tǒng)相互作用可促進1型糖尿病的發(fā)生[29]?；?型糖尿病的嬰幼兒生長發(fā)育過程中腸道菌群多樣性會隨年齡降低，并且與健康兒童相比，以卵形假桿菌為代表的門擬桿菌的總量增加，而厚壁菌在腸道菌群中的比例則有所下降[30]。

1.2.2 腸道微生物與肥胖和2型糖尿病的關系

宿主脂質(zhì)和碳水化合物代謝受腸道微生物消化吸收的影響，當腸道菌群失衡時，會引起宿主肥胖和2型糖尿病等代謝性疾病[31]。

腸道菌群與脂肪堆積和肥胖密切相關。向無菌小鼠腸道內(nèi)移植不同結構的菌群后發(fā)現(xiàn)腸道微生物可以在不同程度上影響小鼠能量吸收和和代謝[32]。研究認為肥胖可能與腸道內(nèi)厚壁菌屬數(shù)量增加和擬桿菌屬數(shù)量降低相關[33-35]。2型糖尿病作為一種復雜的代謝性疾病，雖然與腸道微生物的關聯(lián)較弱，但仍然表現(xiàn)出一定程度的腸道菌群失衡，具體表現(xiàn)為產(chǎn)丁酸菌數(shù)量下降和多種機會性病原菌數(shù)量增加[36-37]。機制研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食會導致小鼠副交感神經(jīng)興奮并促進生長素和胰島素分泌，如此形成一個正反饋調(diào)節(jié)，導致小鼠食欲過盛、甘油三酯增高、肝臟和骨骼肌內(nèi)異位脂質(zhì)沉積以及肝臟和骨骼肌內(nèi)胰島素拮抗，而腸道微生物可通過乙酸分泌調(diào)節(jié)腸-腦-胰島β細胞軸并加強這一正反饋調(diào)節(jié)，最終造成宿主能量過度儲備、脂肪堆積和胰島素拮抗[38]。

1.2.3 腸道微生物與心血管疾病的關系

心血管疾病的病因主要分為遺傳因素和環(huán)境因素兩方面，高脂飲食使得血管中的膽固醇和甘油三酯水平升高是公認的心血管疾病危險因素之一，然而腸道菌群在此過程中的調(diào)控作用還鮮為人知。一系列研究認為腸道微生物會通過磷脂酸膽堿和氧化三甲胺(TMAO)代謝增加心血管疾病的風險。腸道內(nèi)微生物可代謝產(chǎn)生TMAO，導致巨噬細胞清道夫受體表達上調(diào)，巨噬細胞的膽固醇積聚和泡沫細胞形成增加，最終導致動脈粥樣硬化[39]，并且當抑制腸道菌群TMAO生成后，動脈粥樣硬化癥狀可得到改善[40]。另外，心血管疾病還與血小板反應加劇和血栓形成有關，血小板直接暴露于TMAO后會增加細胞內(nèi)Ca2+釋放，并通過激活多種激動劑導致血小板活化而增加凝血，因此腸道微生物代謝產(chǎn)生TMAO還具有增加血小板高反應和增強的血栓形成的潛力[41]。

1.3 腸道微生物與神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的關系

越來越多的研究關注于腸道菌群對腦部生理功能和宿主行為及精神狀態(tài)的影響，并提出了“微生物-腸道-腦軸”的概念[42]。

腸道微生物可以通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對宿主缺血性中風的結果產(chǎn)生影響。過去的大量研究發(fā)現(xiàn)缺血性中風與外周免疫細胞有關，其機制可能涉及調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)細胞和產(chǎn)白介素-17T細胞(IL-17+γδT)[43-47]。腸道菌群可能通過增加IL-17+γδT細胞活性而增加腦中風的風險。實驗中使用阿莫西林和克拉維酸2種抗生素處理小鼠，引起小鼠腸道內(nèi)菌群多樣性降低，且變形菌門比例上升以及厚壁菌門/擬桿菌門微生物的比例下降，導致腸道內(nèi)CD4+FoxP3+Treg細胞數(shù)量增加而IL-17+γδT細胞數(shù)量減少，隨后誘導抗生素處理小鼠和對照組小鼠大腦中動脈閉塞，結果發(fā)現(xiàn)處理組小鼠腦梗塞面積相較于對照組減少了60%±6%[48]。

腸道微生物和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間可以通過神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)免疫以及自主神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)之間的交感/副交感神經(jīng)臂而建立通信，并影響宿主的行為和精神狀態(tài)[49]。腸道微生物還可以分泌神經(jīng)遞質(zhì)類物質(zhì)，包括色氨酸、5-羥色胺前體、以及神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)，因此腸道菌群與精神障礙如精神分裂癥、孤獨癥、焦慮癥和抑郁癥密切相關[50,51]。精神分裂癥一直被認為與遺傳因素相關，而最新的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腸道微生物結構與健康人群不同，其腸道菌群中具有較高水平的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)[52]。自閉癥患兒腸道內(nèi)的梭菌屬和擬桿菌屬微生物顯著高于正常兒童，而梭菌屬微生物早已被證實不僅可以導致腸道問題還會產(chǎn)生神經(jīng)毒素[53-55]。

2 腸道微生物對環(huán)境污染所致健康效應的調(diào)節(jié)作用(Relationships between intestinal microbiota and health effects of environmental pollution)

前文通過論述腸道菌群失衡與宿主各個系統(tǒng)疾病的關系證明腸道微生物的結構或功能改變可導致疾病發(fā)生的危險性升高或降低，因此作為腸道菌群穩(wěn)定或失衡的重要因素，當環(huán)境因素發(fā)生變化時，機體不僅通過自身應答產(chǎn)生適應性變化或疾病，也會受到腸道菌群的調(diào)節(jié)[56]。然而，與腸道微生物相關的環(huán)境毒理學研究尚處于起步階段，因此后文將主要針對環(huán)境污染對腸道菌群的影響及其產(chǎn)生的健康效應進行綜述，為環(huán)境毒理學研究的新領域提供參考。

2.1 環(huán)境污染所致腸道疾病的流行病學研究

2.1.1 空氣污染

空氣污染分為氣體污染(臭氧(O3)、氮氧化物(NOx)、一氧化碳(CO)、二氧化碳(CO2)和二氧化硫(SO2)等)和顆粒物污染(花粉、硝酸鹽、硫化物、多環(huán)芳烴和礦物燃燒產(chǎn)物等)[57]?？諝馕廴疽驯蛔C實是呼吸道和心血管疾病的危險因素[58]，然而僅有極少量研究關注空氣污染與腸道疾病的關系。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，空氣污染暴露與IBD、闌尾炎和嬰兒胃腸道感染均相關。

美國Wisconsin州對IBD的生態(tài)分析發(fā)現(xiàn)，空氣總污染物排放與成人IBD入院率顯著相關(泊松相關系數(shù)(RHO)=0.28; P=0.02)；泊松回歸結果顯示污染物濃度每上升1-log，IBD的入院率就會增加40%(發(fā)病率比(IRR)=1.40; 95%置信區(qū)間(95% CI)=1.31～1.50)；分別研究潰瘍性結腸炎(IRR=1.48; 95% CI=1.27～1.73)和克羅恩病(IRR=1.39; 95% CI=1.26～1.52)時也發(fā)現(xiàn)了相似的結果[59]。然而，英國健康改善網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫(The Health Improvement Network, THIN)的分析發(fā)現(xiàn)二氧化氮(NO2)、SO2和大氣顆粒物(PM10)與IBD沒有顯著相關性，然而當環(huán)境中NO2濃度升高時，23歲以下的人群更易被診斷出克羅恩病(比值比(OR)=2.31; 95% CI=1.25～4.28)；相似的，當環(huán)境中SO2濃度較高時，25歲以下人群的潰瘍性結腸炎患病率較高(OR=2.00; 95% CI=1.08～3.72)[60]。

空氣污染的短期暴露也和胃腸道疾病相關?？諝馕廴竞完@尾炎入院率的相關性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，空氣中O3濃度升高是闌尾炎的危險因素(OR=1.14; 95% CI=1.03～1.25)，而夏季空氣中O3(OR=1.32; 95% CI=1.10～1.57)、SO2(OR=1.30; 95% CI=1.03～1.63)、NO2(OR=1.76; 95% CI=1.20～2.58)、NO(OR=1.35; 95% CI=1.01～1.80)和PM10(OR=1.20; 95% CI=1.05～1.38)等污染物的濃度與闌尾炎患病率的相關性更為顯著[61]。另一項針對臭氧和闌尾炎患病率的病例對照研究則明確指出，當環(huán)境中7 d臭氧平均值每升高16 ppb時，闌尾炎患病率會出現(xiàn)上升趨勢(OR=1.07; 95% CI=1.02～1.13)，然而臭氧暴露只有對穿孔性闌尾炎的影響有統(tǒng)計學意義(OR=1.22; 95% CI=1.09～1.36)[62]。

空氣污染對兒童胃腸道的影響也不容忽視。Orazzo等[63]對意大利的6個城市中空氣污染和兒科急診量的關系進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)空氣中一氧化碳濃度與兒童胃腸道疾病最相關，空氣中一氧化碳每增加1.1 μg·m-3時0～2歲兒童的胃腸疾病急診量增加3.8%，并且在意大利Urticaceae城市發(fā)現(xiàn)，當空氣中花粉含量每增加27.7?！-3時兒童腸道不適的急診量會增加2.6%。

2.1.2 水污染

飲水經(jīng)口暴露后直接作用于消化道，并影響腸道健康，因此水污染與腸道疾病關系的研究開展得較早也較為全面。早在20世紀90年代就有關于飲用水和自來水對腸道疾病影響的研究，美國費城對65歲以上老年居民的飲用水和胃腸道疾病就醫(yī)記錄進行分析發(fā)現(xiàn)當入院前9～11 d飲用水濁度增加25%時，腸道疾病入院率增加9% (95% CI=5.3～12.7)[64]。飲水中的細菌和病毒等可能是導致IBS的原因之一。意大利加爾達湖遭受污染后導致周邊城市飲用水中諾如病毒爆發(fā)，隨后對周邊城市中348位病毒感染患者隨訪1年后發(fā)現(xiàn)爆發(fā)3 d內(nèi)有惡心、嘔吐和腹瀉癥狀的病人比例分別為66%、60%和77%，同時發(fā)熱和體重減輕(≥3 kg)的病人比例分別為50%和19%，第12個月時，有13%的病毒感染者被診斷出IBS，而對照組(186名為感染諾如病毒的同地區(qū)居民)僅有3例IBS新增病例(P<0.0001; OR=11.40; 95% CI=3.44～37.82)[65]。飲用水如果受到微囊藻毒素(microcystin, MC)污染即可導致大腸癌，中國浙江省對8個鄉(xiāng)鎮(zhèn)進行回顧性隊列研究：首先對這8個鄉(xiāng)鎮(zhèn)的飲用水情況進行檢測，發(fā)現(xiàn)MC的陽性率在井水、自來水、河水和池塘水中分別為0、0、36.23%和17.14%；隨后，調(diào)查了1977—1996年間確診的408例結腸和直腸癌患者的飲水情況，結果發(fā)現(xiàn)飲用河水和池塘水的人群發(fā)病率高于飲用井水和自來水的人群；與飲用井水的人群相比，患結腸和直腸癌的相對風險度(relative risk, RR)分別為1.88(自來水)、7.94(河水)和7.70(池塘水)；因此得出結論：飲用水中MC濃度與結腸和直腸癌的患病率呈正相關(定比尺度百分比(ratio scale, RS)=0.881, P<0.01)[66]。

除飲用水外，泳池、海水浴場或溫泉等娛樂設施中的水也可經(jīng)口進入人體腸道。美國對2個受廢水處理廠污染的沙灘和海水浴場進行前瞻性隊列研究，調(diào)查了游泳后48 h和10～12 d的胃腸道癥狀的發(fā)生情況發(fā)現(xiàn)，在美國印第安納州的海水浴場中游泳者患腸道疾病的比例是不游泳者的2倍(OR=1.96; 95% CI=1.33～2.90)，而在俄亥俄州的海水浴場中游泳與腸道疾病的相關性較弱(OR=1.50; 95% CI=1.06～2.13)[67]。中國臺灣34個溫泉浴池的水質(zhì)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，其中有13個(38.2%)浴池檢出腸道病毒，其中最常檢出的是柯薩奇病毒A2，其次是?？刹《?1腸道病毒71型(EV71)和豬腸道病毒9型，這些腸道病毒均對人體腸道健康造成潛在威脅[68]。

2.2 環(huán)境污染所致健康效應的機制研究

環(huán)境污染大多通過氧化損傷和炎癥性反應引起機體多種疾病的發(fā)生，然而越來越多的研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境污染還通過調(diào)節(jié)機體腸道內(nèi)微生物的結構和代謝而對機體產(chǎn)生不同影響。

2.2.1 大氣顆粒物

通常認為大氣顆粒物可經(jīng)口暴露直接進入人體腸道或通過污染食物及飲水進入腸道，解剖學研究發(fā)現(xiàn)，顆粒物還可以通過呼吸道進入人體后經(jīng)粘膜纖毛清除作用運送到腸道內(nèi)[69-71]。大氣顆粒物可引起腸道氧化損傷和炎癥性疾病發(fā)生，使腸粘膜通透性升高，腸道細胞內(nèi)炎性細胞因子IL-6表達上調(diào)，以及細胞線粒體活性氧(ROS)釋放和氧化劑依賴性NF-κB活化[72]。另外，大氣顆粒物引起急/慢性腸道炎性反應發(fā)生的同時還會改變腸道微生物結構。當小鼠短期(7～14 d)暴露于PM10時會發(fā)生腸粘膜通透性增加以及小腸中促炎細胞因子的分泌量明顯上升，當長期(35 d)暴露于PM10時，野生型129/SvEv小鼠和IL-10缺陷型(IL-10-/-)小鼠腸道內(nèi)促炎細胞因子的表達均上升并且短鏈脂肪酸濃度和腸道微生物結構也均發(fā)生變化，但IL-10-/-型小鼠的腸道疾病則較為嚴重[73]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-10-/-型小鼠接受PM10暴露后，腸道內(nèi)擬桿菌、厚壁菌和疣微菌的相對含量均發(fā)生了明顯變化。而腸道內(nèi)短鏈脂肪酸含量與腸道菌群結構密切相關：PM10暴露后小鼠腸道內(nèi)的支鏈脂肪酸異丁酸和異戊酸濃度明顯升高，并且異丁酸和異戊酸是纈氨酸、亮氨酸或異亮氨酸的降解產(chǎn)物，這些物質(zhì)的濃度增加則提示了腸道環(huán)境和腸道微生物結構的改變；此外，大氣顆粒物暴露后還導致丁酸的濃度降低，而丁酸是結腸和粘膜免疫細胞的必需脂肪酸，丁酸濃度的降低常與粘膜炎癥性反應密切相關[74-75]。

2.2.2 重金屬

經(jīng)口攝入的重金屬可通過多種機制造成機體氧化損傷、腫瘤發(fā)生或遺傳毒性，而腸道微生物對重金屬在宿主機體內(nèi)吸收、分布和代謝有重要的調(diào)節(jié)作用。

一方面，腸道微生物可能通過主動攝入或被動吸收而減少重金屬對機體的傷害[76-77]。腸道微生物還可以維持腸道屏障的完整性，并且腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境，包括pH值、氧化平衡和酶活性等，這些均對腸道抵抗重金屬污染的能力產(chǎn)生影響[78]。另外，腸道微生物還可以通過多種方式抑制重金屬從腸道向外周血液或組織擴散。

例如，對無菌小鼠和正常SPF小鼠喂食氯化鎘(CdCl2)6周后取小鼠外周血和金屬蓄積的主要器官組織(肝、脾、腎、大腸和小腸)進行重金屬含量檢測以及目標基因表達分析發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠組織內(nèi)鎘含量是SPF小鼠的5～10倍，說明腸道微生物可以顯著減少腸道重金屬的生物利用度；正常小鼠腸道組織內(nèi)的金屬硫蛋白相關基因Mt1和Mt2相對表達量較低，則正常小鼠腸道內(nèi)重金屬不易被運送至外周血液，并且僅在鎘暴露時特異性激活的氧化應激反應酶——血紅素加氧酶-1(Hmox-1)在正常小鼠體內(nèi)表達量也顯著低于無菌小鼠[79]。

另一方面，重金屬污染暴露會引起機體內(nèi)腸道菌群失衡，并有可能進一步影響消化道和整個腸道的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。持續(xù)喂食小鼠CdCl2或氯化鉛(PbCl2)8周后，發(fā)現(xiàn)小鼠腸道菌群結構發(fā)現(xiàn)了明顯變化，毛螺菌屬的數(shù)量顯著下降而乳桿菌科和丹毒絲菌的數(shù)量則有所增加[80]。相似的研究還發(fā)現(xiàn)，連續(xù)喂食小鼠CdCl23周后，小鼠腸道菌群的生長明顯受到抑制，其中擬桿菌的生長抑制最為明顯，并且益生菌中乳桿菌和雙歧桿菌的比例也顯著下降，同時還發(fā)現(xiàn)小鼠腸道內(nèi)短鏈脂肪酸代謝的關鍵基因表達水平明顯降低，而炎性細胞因子TNF-α的表達量明顯上升[81]。

另外，值得注意的是腸道微生物可以通過調(diào)節(jié)機體對重金屬的代謝能力，并作用于腸腦軸而影響兒童腦部的生長發(fā)育。流行病學研究認為汞中毒是兒童自閉癥的環(huán)境危險因素之一，對自閉癥患兒腸道菌群分析發(fā)現(xiàn)，其體內(nèi)正常腸道菌群數(shù)量明顯降低，而酵母菌和大腸桿菌的比例則顯著升高，這2種腸道微生物會將不易被機體吸收的無機汞轉化為極易吸收的甲基汞[56,82]。

2.2.3 持久性有機污染物

持久性有機污染物(persistent organic pollutants, POPs)廣泛分布于空氣、土壤和水中，具有半衰期長和生物放大效應等特點，可以通過食物鏈和飲水對人體造成極大危害，并且能夠影響腸道微生物結構，打亂腸道菌群穩(wěn)態(tài)。多氯聯(lián)苯(polychlorinated biphenyl, PCB)的經(jīng)口暴露會使腸道菌群豐度明顯降低，并且變形菌的比例下降[83]。四氯二苯并呋喃(tetrachlorodibenzofurans, TCDF)經(jīng)口暴露可導致小鼠腸道內(nèi)丁酸代謝變化，從而使腸道內(nèi)厚壁菌門/擬桿菌的比例改變[84]。

此外，腸道菌群可通過自身代謝或發(fā)酵產(chǎn)生POPs的代謝產(chǎn)物而加重其對機體的毒性作用。多數(shù)POPs可以通過激活芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor, AhR)通路而導致肥胖或2型糖尿病等[85]。多環(huán)芳烴(polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs)作為一種重要的POPs，是一種強致癌物質(zhì)并具有一定的內(nèi)分泌干擾作用，通常經(jīng)口進入人體，在腸道細胞和肝細胞內(nèi)與AhR結合后干擾生物轉化酶的活性[86]。大多數(shù)PAHs若不經(jīng)過酶的活化，對消化道幾乎沒有毒性。然而人體腸道內(nèi)有豐富的微生物菌群，通過自身代謝活動或代謝產(chǎn)物可以將PAHs轉化為具有生物活性的代謝產(chǎn)物，尤其是類雌激素代謝產(chǎn)物，從而對機體造成毒性作用或內(nèi)分泌干擾作用，并且這種轉化作用在結腸內(nèi)最為明顯[87]。普通C57BL/6J小鼠和芳香烴受體通路阻斷(AhR-/-)小鼠進行比較，經(jīng)TCDF喂食5 d后，普通小鼠在AhR依賴性菌群的作用下，法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)通路受到阻斷，導致小鼠發(fā)生炎癥性反應和代謝綜合征，以及肝臟糖、脂異生和肝糖原分解[84]。

3 總結與展望(Summarization and prospect)

綜上所述，腸道微生物可以通過代謝或與宿主間的相互作用對腸道、免疫系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)以及神經(jīng)精神等多系統(tǒng)疾病起到調(diào)控作用，菌群紊亂及異常代謝導致疾病發(fā)生發(fā)展或不良預后。近年來，越來越多的研究關注環(huán)境污染對腸道菌群的作用，及腸道菌群受到環(huán)境污染刺激后對宿主機體的生理功能的影響。隨著環(huán)境毒理學和腸道微生物研究的不斷深入，今后需要對環(huán)境污染引起腸道菌群紊亂所導致疾病的機制進行深入研究。隨著高通量測序技術的日益成熟，宏基因組學、代謝組學和蛋白質(zhì)組學等技術被越來越多地應用到腸道微生物研究中，然而針對腸道微生物開展的環(huán)境毒理學研究尚處于起步階段，研究方法和手段亟待完善，將高通量測序技術應用其中，以更好地闡明環(huán)境污染對人體腸道菌群結構和功能的影響，以及其對人體健康的調(diào)控作用將成為必然趨勢。

宏基因組學(Metagenomics)又稱微生物環(huán)境基因組學，是指通過直接從樣品中提取全部微生物DNA并構建文庫，利用基因組學的研究方法研究全部微生物的遺傳信息構成及群落功能。如今越來越多的研究通過該方法鑒別健康人群和疾病人群的腸道菌群結構差異，為腸道菌群結構與疾病的關系提供參考。因此，宏基因組學方法應更多地應用于毒理學研究，通過分析不同應答條件下腸道菌群的基因表型或特征是否與宿主疾病相關，或找出與宿主疾病相關的某些特異性基因，來達到了解腸道菌群變化對機體的調(diào)控作用的目的。

代謝組學(Metabonomics)是研究組織或細胞在某一特定時期內(nèi)所有代謝產(chǎn)物的一門學科。腸道菌群作為人體內(nèi)又一器官，可通過其代謝作用及代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)機體正常生理功能，幫助機體消化或通過產(chǎn)生某些代謝產(chǎn)物如短鏈氨基酸來補充機體營養(yǎng)或維持機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，因此將代謝組學應用于腸道微生物的研究已成為一項必不可少的技術和方法。在環(huán)境毒理學研究中，可應用代謝組學研究在不同環(huán)境刺激下，腸道菌群的整體代謝情況的改變，通過腸道菌群代謝產(chǎn)物的變化了解其結構和功能所產(chǎn)生的相應變化，以及腸道菌群變化后對機體的影響。

隨著Science雜志建立腸道微生物專題，以及Nature和Cell等世界頂尖學術雜志相繼對腸道菌群研究進行大量報道，越來越多的人關注腸道微生物與機體健康的關系。自2003年人類基因組計劃完成以來，人類微生物組計劃作為其延伸也受到越來越多的關注。多組學聯(lián)用在腸道微生物研究中已成為必然趨勢，通過這種快速、高通量、全面的結構功能和表型的分析方法可以幫助人類對腸道微生物在環(huán)境因素刺激下的應答反應及調(diào)控作用有更全面、更深入的了解和認知。

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InfluencesoftheEnvironmentPollutionontheIntestinalMicrobiotaandItsRegulationsonHostDiseases

Wang Hongou1,2, Dong Sijun1,*

1. Key Laboratory of Urban Environment and Health, Institute of Urban Environment, Chinese Academy of Sciences, Xiamen 361021, China2. University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China

10.7524/AJE.1673-5897.20161028001

2016-10-28錄用日期2016-10-31

1673-5897(2017)3-110-10

X171.5

A

董四君(1966-)，男，博士，研究員，研究方向為環(huán)境毒理、環(huán)境防衛(wèi)醫(yī)學和腸道微生態(tài)等，發(fā)表學術論文60余篇。

國家自然科學基金(41390240，21477124)

王泓鷗(1988-)，女，博士，研究方向為環(huán)境毒理學與環(huán)境衛(wèi)生學，E-mail: howang@iue.ac.cn

*通訊作者(Corresponding author)， E-mail: sjdong@iue.ac.cn

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