李庚，李曉彥，溫澤淮,3＊＊

（1.廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院廣州510120；2.廣東省中醫(yī)院廣州510120；3.廣州中醫(yī)藥大學DME中心廣州510405）

國際臨床數(shù)據交換標準協(xié)會標準在電子數(shù)據采集系統(tǒng)中的應用研究＊

李庚1,2，李曉彥1,2，溫澤淮1,2,3＊＊

（1.廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院廣州510120；2.廣東省中醫(yī)院廣州510120；3.廣州中醫(yī)藥大學DME中心廣州510405）

數(shù)據采集是影響臨床研究質量的關鍵環(huán)節(jié)之一，通過電子數(shù)據采集軟件系統(tǒng)（Electronic Data Capture System，EDC）實現(xiàn)數(shù)據采集具有節(jié)約時間和人力物力、提高效率、保證質量和可靠性等優(yōu)勢。國際臨床數(shù)據交換標準協(xié)會（Clinical Data Interchange Standards Consortium，CDISC）建立了一系列臨床研究數(shù)據標準，用于支持臨床及臨床前數(shù)據的電子獲取、交換、遞交和歸檔。在EDC系統(tǒng)中應用CDISC標準，能更好地保證臨床研究數(shù)據有效、規(guī)范化的采集。本文以Oracle公司的Oracle臨床數(shù)據管理軟件（Oracle Clinical/Oracle Remote Data Capture，OC/RDC）系統(tǒng)為例，從直接應用、間接應用兩方面具體介紹了如何在EDC系統(tǒng)實施CDISC標準。為了更好地在EDC系統(tǒng)中應用CDISC標準，我們建議從臨床試驗設計開始考慮數(shù)據采集問題，并且在病例報告表（Case Report Form，CRF）設計階段應用CDISC標準。利用EDC系統(tǒng)結合CDISC標準設計電子CRF（electronic CRF，eCRF）需要耗費一定的時間與精力，而且如果設計考慮不周到，會造成數(shù)據采集錯誤。因此，建議在應用EDC系統(tǒng)時，設置一個專門人員進行eCRF設計與維護，同時，一個組織內建立一套基于CDISC標準的標準化eCRFs和標準操作規(guī)程。

國際臨床數(shù)據交換標準協(xié)會標準電子數(shù)據采集軟件系統(tǒng)應用設計

數(shù)據采集是影響臨床研究質量的關鍵環(huán)節(jié)之一，準確、及時、完整、規(guī)范地采集數(shù)據對于提高臨床研究質量、縮短研究周期、節(jié)約研究成本至關重要。CRF是臨床研究數(shù)據收集的重要工具，是臨床研究數(shù)據的主要來源[1]。目前主要的數(shù)據收集方式有兩種，一種是紙質的CRF，另一種是通過EDC實現(xiàn)的eCRF。鑒于紙質CRF數(shù)據采集方式存在消耗較多人力、物力和時間、數(shù)據管理的整個過程時間跨度長、數(shù)據易丟失、數(shù)據核查工作費時等問題[2]，通過EDC系統(tǒng)采集研究數(shù)據越來越受到臨床研究者、試驗申辦者青睞。目前國際比較流行的EDC系統(tǒng)有：Oracle公司的OC/RDC（Oracle Clinical/Oracle Remote Data Capture）系統(tǒng)；美國MediData的Rave系統(tǒng)等。其中，OC/RDC系統(tǒng)是美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S.Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）目前使用的EDC系統(tǒng)。

臨床數(shù)據的采集、傳輸、存儲、共享和分析的高效率基于統(tǒng)一、良好的數(shù)據標準。CDISC建立了一系列臨床研究數(shù)據標準，用于支持臨床和臨床前數(shù)據的電子獲取、交換、遞交和歸檔＊＊＊。美國FDA＊＊＊＊和日本藥政當局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）②＊要求使用CDISC標準格式提交電子數(shù)據；中國藥審中心也在積極的探討在國內建立遞交數(shù)據標準的要求＊＊。因此，EDC系統(tǒng)支持CDSIC標準顯得尤為重要，二者結合，能節(jié)省臨床試驗成本，保證數(shù)據質量，提高臨床研究效率。我院于2015年引進使入Oracle公司的OC/RDC系統(tǒng)，本文以該系統(tǒng)為例介紹如何在EDC系統(tǒng)中使用CDISC標準。

1 電子數(shù)據采集軟件系統(tǒng)介紹

美國藥品研究和制造商協(xié)會（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America，PhRMA）認為EDC是采用電子形式而非紙質的形式將臨床試驗數(shù)據直接傳送至申辦者的數(shù)據采集技術＊＊＊。EDC的前身是20世紀80年代末到90年代初之間誕生的遠程數(shù)據錄入（Remote Data Entry，RDE）系統(tǒng)[3]。早期的RDE系統(tǒng)是胖客戶端形式（客戶需要在本地電腦上安裝系統(tǒng)文件）。隨著網絡技術的不斷發(fā)展，以及《FDA：21CFR Part11電子記錄與電子簽名有關的規(guī)定》等法律法規(guī)的出臺，更加輕便的瘦客戶端形式（客戶端通過瀏覽器訪問）的EDC系統(tǒng)應運而生。根據《美國EDC市場：支出預測及分析（2007-2012年）》顯示：截止2009年，美國有50%以上的臨床試驗在使用EDC，隨著EDC相關技術的不斷進步，EDC的使用比例仍在上升。國際上EDC系統(tǒng)的開發(fā)和應用，包括嚴格的系統(tǒng)驗證規(guī)程，不僅包括計算機系統(tǒng)本身的硬件和軟件系統(tǒng)本身的合規(guī)性，還要求對操作人員、運用環(huán)境和操作流程的規(guī)范等都必須符合監(jiān)管要求[4]。使用EDC系統(tǒng)會帶來很多益處，包括：節(jié)省數(shù)據錄入時間（無需轉錄紙質CRF），提高錄入數(shù)據質量；數(shù)據清理與審核和數(shù)據采集整個過程同步進行，節(jié)省時間[5]；數(shù)據質疑解決速度更快，費用降低[6]；方便研究相關人員及時了解項目進度；處理不良事件更加快捷、及時；電子數(shù)據存儲器容量大，占用物理空間小，運輸、傳遞的成本低于紙質數(shù)據采集；使用EDC建立標準庫，方便eCRF等重復利用，提高工作效率[5]；另外，EDC系統(tǒng)使用角色權限控制，安全性更強[7]。我院引入的EDC系統(tǒng)（OC/RDC，版本5.1.0）及與其配套使用的術語管理系統(tǒng)TMS已通過EDC相關質量體系認證。

2 國際臨床數(shù)據交換標準協(xié)會介紹

CDSIC建立了一系列臨床研究數(shù)據交換標準；其中，臨床數(shù)據獲取協(xié)調標準（Clinical Data Acquisition Standards Harmonization，CDASH）標識出了從臨床、科研以及監(jiān)管角度所需的基本數(shù)據采集字段，使得研究中心的數(shù)據采集更加高效和一致。它在臨床研究數(shù)據流較早的階段定義了一組基本的“強烈推薦和推薦/有條件”的數(shù)據采集字段，而這些字段一般會出現(xiàn)在大多數(shù)的CRF上＊＊＊＊。研究數(shù)據列表模型（Study Data Tabulation Mode，SDTM）定義了數(shù)據遞交的標準，采用CDASH數(shù)據采集字段（或變量）有助于SDTM結構的映射＊＊＊＊＊。

3 國際臨床數(shù)據交換標準協(xié)會標準在遠程數(shù)據收集系統(tǒng)中的應用

CRF的設計是一個規(guī)范化、有文檔記錄的受控過程，與方案設計和數(shù)據庫設計密切相關[8]。因此，為方便后期EDC系統(tǒng)中建立eCRF采集數(shù)據，在設計CRF時，可以參考CDISC CDASH標準。具體上，雖然CDASH未就CRF布局進行規(guī)范，但是我們可以盡量安排屬于同一域的變量在同一模塊；同時，盡量選擇CDASH推薦或有條件推薦變量收集數(shù)據。另外，在設計變量選項時，可以參考受控術語（Controlled Terminology，CT）。在數(shù)據庫設計階段引入CDISC標準，保持數(shù)據標準的統(tǒng)一和數(shù)據的可追溯性，可從數(shù)據庫中直接抽取出大量符合SDTM的數(shù)據集，進而減少后期繁雜的映射轉換[9]。在EDC系統(tǒng)中建立eCRF，設計數(shù)據庫時，也可以參考CDISCCDASH和SDTM標準進行。

3.1 臨床數(shù)據獲取協(xié)調標準和研究數(shù)據制表模型標準

在介紹如何在EDC系統(tǒng)中使用CDISC標準時，先了解一下數(shù)據結構的兩種類型：水平（橫向）型數(shù)據結構和垂直（縱向）型數(shù)據結構。水平型數(shù)據結構將采集到每一個數(shù)據建立一個變量，數(shù)據集中的每一個數(shù)據與CRF中每一個數(shù)據點呈一一對應關系，每個受試者對應一條記錄。垂直型數(shù)據結構以人次為單位，每一事件/觀察一條記錄，每個觀察通過一系列的變量來描述。傳統(tǒng)的臨床試驗習慣采用水平型數(shù)據結構。而CDISC標準中，除人口學資料域（DM）外，其他域基本采用垂直型數(shù)據結構[10]。

3.1.1 直接應用

采用水平型數(shù)據結構的域能直接應用CDASH、SDTM標準。如：DM域中的性別變量、出生日期變量等，可直接根據CDISC標準進行數(shù)據庫變量設計。此外，垂直型數(shù)據結構的域中，若紙質版數(shù)據采集字段題錄是CDISC標準中某個字段的值域，如：生命體征域（Vital Signs，VS），“身高”是紙質版CRF的采集字段的題錄，但是在CDSIC標準中，“身高”是變量VSTEST值域之一，同時搭配VSORRES變量存儲“身高”結果，則不能直接應用，反之，能直接應用。又如不良事件（Adverse Event，AE）域、合并用藥（Priorand Concomitant Medications，CM）域雖然是垂直型數(shù)據結構，但是該域中的大部分變量能直接應用。因此，為了更好的與CDISC標準保持一致性，我們建議此類數(shù)據在進行CRF設計時，盡量直接參照CDISC標準。

圖1為AE域中變量在OC/RDC系統(tǒng)中的應用，除AEACNNY、AEUNBLN外，其他變量均為直接應用。在應用時，可以結合參考CDASH和SDTM兩個標準。

圖1 不良事件域中變量在電子數(shù)據采集軟件系統(tǒng)中的直接應用

3.1.2 進行相關設置后直接應用

直接應用有點困難，但能通過一些設置進行應用。紙質CRF的采集字段題錄是CDISC變量值域的垂直型數(shù)據結構域，若存儲采集數(shù)據結果的變量（如：VSORRES）屬性都是文本型，則可以通過設置重復次數(shù)和默認值實現(xiàn)。如圖2，CDISC變量VSTEST以及VSUNIT利用設置重復值的方式（圖3）進行采集。

3.1.3 間接應用

間接應用分為兩種情況，一是不能直接使用，設置默認值也難以實現(xiàn)。有些垂直型數(shù)據結構的域，紙質CRF的題錄文字和答案選項結合起來構成CDISC某個變量，或存儲采集數(shù)據結果的變量屬性或變量值域不一樣，不能通過設置默認值的方式應用。圖4中的處置（Disposition，DS）域，是否完成研究、退出研究決定者、退出研究原因等都對應DS域中DSTERM和DSDECOD變量。但是，因為是否完成研究、退出研究決定者、退出研究原因的答案選項（值域）不一樣，不能通過設置默認值而實現(xiàn)。此時，可以參考CDISC標準設置新的變量（圖5），再在后臺編寫程序為CDISC變量賦值。

另一種間接應用的情況是CDISC標準中未涉及的內容。由于CDISC標準未涉及中醫(yī)藥相關的內容，對于中醫(yī)藥臨床研究，存在包括診斷、治療、環(huán)境等相關內容無法直接應用CDISC標準設置變量。對于這種情況，可以采取兩種措施，一是參考CDISC標準，設計一個全新的中醫(yī)藥相關域，并且設置相關變量；二是應用QS域，將所有中醫(yī)藥相關研究內容通過QS域變量進行采集。圖6將中醫(yī)證候信息應用QS域變量進行采集。

圖2 生命體征域變量設置

圖3 生命體征域重復次數(shù)和默認值設置效果

圖4 基于國際臨床數(shù)據交換標準協(xié)會研究數(shù)據列表模型標準的處置域注釋病例報告表

圖5 處置域在Oracle臨床數(shù)據管理軟件系統(tǒng)中變量命名

3.2 控制術語（Controlled Term inology，CT）

CT是CDISC標準體系中的一個內容標準，筆者認為在CRF設計階段就應該參考本標準進行變量值域設計。此外，在設置eCRF時，對于一些無法直接應用的垂直型數(shù)據結構的域，可以使用CT中的值域范圍進行變量命名。比如CT標準中規(guī)定了受試者特征（SubjectCharacteristics，SC）域中變量SCTESTCD的值域范圍（包括受教育程度、職業(yè)、居住地等）（圖7），我們可以參考這些值域將受教育程度變量命名為EDLEVEL，將職業(yè)變量命名為EMPJOB，將居住地變量命名為RESIDENC（圖8）。

圖6 運用QS域采集中醫(yī)證候信息

圖7 基于國際臨床數(shù)據交換標準協(xié)會SDTM標準的受試者特征域注釋CRF

4 討論

數(shù)據采集電子化與智能化、數(shù)據審核遠程化、數(shù)據標準透明化是電子化臨床數(shù)據管理的長期發(fā)展趨勢[4]。中國臨床研究數(shù)據管理規(guī)范化面臨兩大問題，一是缺少規(guī)范化的臨床研究數(shù)據管理軟件，二是缺少數(shù)據標準。由于國內臨床試驗經費問題和引用國外成熟正規(guī)的EDC高成本之間難以協(xié)調，國內大多數(shù)臨床研究采用的是本土化的EDC系統(tǒng)，這些系統(tǒng)可能存在未遵循國際上EDC系統(tǒng)標準（如：FDA推出的臨床試驗中采用計算機系統(tǒng)的指導原則），尤其是未進行系統(tǒng)驗證的問題。因此，廣東省中醫(yī)院于2015年引進OC/RDC系統(tǒng)，希望借此系統(tǒng)，提高我院臨床試驗數(shù)據管理質量，提高效率，提高臨床研究質量。CDISC標準致力于促進數(shù)據交換、提高臨床研究效率與質量，在EDC系統(tǒng)中應用CDISC標準，能更好的保證臨床研究數(shù)據有效、規(guī)范化的采集。本文作者借助OC/RDC平臺在中醫(yī)藥臨床研究數(shù)據采集中應用CDISC標準，并進行創(chuàng)新性的本土化改造，從直接應用、相關參數(shù)配置等方面總結CDISC應用規(guī)律，有助于臨床研究數(shù)據采集系統(tǒng)的研發(fā)或者臨床研究數(shù)據采集過程中了解和把握數(shù)據規(guī)范化采集的技巧，對類似應用具有一定的參考價值。

圖8 受試者特征域在Oracle臨床數(shù)據管理軟件系統(tǒng)中變量命名

為了更好的在EDC系統(tǒng)中應用CDISC標準，我們建議一方面從臨床試驗設計開始考慮數(shù)據采集問題，并且在CRF設計階段應用CDSIC標準，特別是CDASH、SDTM標準以及CT控制術語。特別需要注意的是，CDISC標準數(shù)據結構（垂直型數(shù)據結構）與我們習慣的水平型數(shù)據結構之間的轉換，有時候會帶來數(shù)據錄入界面不友好，數(shù)據錄入過程復雜化的問題[9,11-13]。為了更好的提高效率，我們不建議直接采用CDSIC標準變量，而是通過間接方式實現(xiàn)CDISC標準應用，后期再行數(shù)據映射。另一方面在中醫(yī)藥臨床研究中，缺乏中醫(yī)藥特色相關內容，建議采用組織標準進行標準化。目前國家食品藥品監(jiān)督管理總局已經成立臨床試驗數(shù)據標準化工作指導組，并針對中醫(yī)藥臨床研究如何實現(xiàn)CDISC標準設立了TCM專業(yè)小組。三是EDC系統(tǒng)結合CDISC標準的應用一方面能更好的保證數(shù)據質量，實現(xiàn)標準化，但另一方面，設計eCRF需要耗費一定的時間與精力，而且如果設計考慮不周到，會造成數(shù)據采集錯誤，另外，由于EDC實現(xiàn)了數(shù)據采集、審核、數(shù)據驗收電子化，流程繁瑣、用戶權限多樣，需要花費比紙質CRF更多的時間進行培訓與管理。因此，建議在應用EDC系統(tǒng)時，設置一個專門人員進行eCRF設計與維護，同時，一個組織內建議一套標準化的eCRFs和標準操作規(guī)程，以節(jié)約培訓成本。

1李庚,李曉彥,溫澤淮.臨床數(shù)據交換標準協(xié)會標準在中醫(yī)藥臨床研究病例報告表設計中的應用.廣州中醫(yī)藥大學學報,2014,31(1)：138-141.

2孫亞林,賀佳,曹陽,等.臨床數(shù)據管理的電子化趨勢.中國新藥雜志,2005,14(4)：393-395.

3 El Emam K,Jonker E,Sampson M,et al.The use of electronic data capture tools in clinical trials：Web-survey of 259 Canadian trials.J Med InternetRes,2009,11(1)：e8.

4鄧亞中,于嘉,劉川,等.電子化時代臨床數(shù)據管理現(xiàn)狀和未來趨勢.中國新藥雜志,2014,23(8)：879-884.

5謝高強,姚晨.數(shù)據管理在臨床研究中的地位和作用.北京大學學報(醫(yī)學版),2010,42(6)：641-643.

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7謝高強,李英山,姚晨.電子數(shù)據采集對我國臨床研究的機遇和挑戰(zhàn).中國新藥雜志,2013,22(6)：620-623.

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10艾艷坷,何麗云,劉保延,等.中醫(yī)臨床研究中實現(xiàn)CDISCSDTM標準的方法.世界科學技術-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2015,17(3)：301-305.

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12董雯雯.CDISC標準在藥物臨床試驗中的應用.上海：復旦大學碩士學位論文,2012.

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App lication of ClinicalData Interchange Standards Consortium(CDISC)Standards to Electronic Data Cap ture System

LiGeng1,2,LiXiaoyan1,2,Wen Zehuai1,2,3
(1.The Second Affiliated HospitalofGuangzhou University ofChineseMedicine,Guangzhou 510120,China; 2.Guangdong ProvincialHospitalofChineseMedicine,Guangzhou 510120,China; 3.NationalCenterforDesign Measurementand Evaluation in ClinicalResearch,Guangzhou University of ChineseMedicine,Guangzhou 510405,China)

Data acquisition is one of the key links that influencing the quality of clinical research.Electronic data capture system(EDC)embodies the advantages of saving time,manpower and material resources and improving efficiency and reliability by data acquisition.CDISC has established worldwide industry standards to support the electronic acquisition,exchange,submission and archiving of clinical research data.The application of CDISC standards to EDC system is favorable in ensuring the validity and standardization of clinicaldata.Thispaper takes the Oracle’sOC/ RDC(Oracle Clinical/Oracle Remote Data Capture)system as an example to discuss the application of CDISC standard to EDC system from the two aspects：direct application and indirect application.We suggest that data collection should be taken into account during the design phase of a clinical trial,and the CDISC standard be applied at the CRF design stage.A design for eCRF takes time and effortby the combination of EDC system and CDISC standard,while thoughtless designmay collect thewrong data.Therefore,it is suggested thata specialized personnel should be put in charge ofeCRF design andmaintenance during the operation of EDC system,and a setof standardized eCRFs based on CDISC standard and standard operating proceduresshould be built in oneorganization.

Clinicaldata interchange standards consortium standard,electronic data capture system,application,design

10.11842/wst.2017.02.023

R2

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2017-01-16

修回日期：2017-02-15

＊廣東省中醫(yī)院中醫(yī)藥科學技術研究專項課題（YN2015QN22）：CDISC針灸治療領域標準制定，負責人：李庚；廣東省中醫(yī)藥局課題（20142060）：CDISC標準在中醫(yī)藥臨床試驗數(shù)據管理中的應用研究,負責人：李曉彥。

＊＊通訊作者：溫澤淮，研究員，主要研究方向：臨床研究方法學。

＊＊＊http：//www.cdisc.org/CDISC-Vision-and-Mission.2015

＊＊＊＊http：//www.appliedclinicaltrialsonline.com/fda-binding-guidance-pivotal-milestone-cdisc-standards

＊https：//www.cdisc.org/news/japan-pmda-releases-technical-notification-electronic-data-submission-technical-conformance

＊＊http：//www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=313176.2013

＊＊＊https：//rammellconsulting.files.wordpress.com/2011/05/edc-position-paper-revision-1-final-version.pdf

＊＊＊＊https：//www.cdisc.org/cdash-v1-1

＊＊＊＊＊https：//www.cdisc.org/standards/foundational/study-data-tabulation-model-implementation-guide-sdtmig/sdtmig-v32