沈永帥，劉欣春

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，遼寧 沈陽 110001)

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可降解材料在骨科臨床中的應(yīng)用

沈永帥，劉欣春

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，遼寧 沈陽 110001)

劉欣春

骨科使用的不可吸收材料基本滿足臨床應(yīng)用需求，但隨著骨科技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床上對于骨科材料的性能有了更高的要求?？山到獠牧暇哂袃?yōu)秀的力學(xué)性能和生物學(xué)性能，已逐漸成為骨科材料研究的熱點。目前，骨科應(yīng)用可降解材料種類繁多，主要包括四大類：可降解醫(yī)用金屬材料、可降解高分子材料、無機材料和復(fù)合材料?？山到忉t(yī)用金屬材料是理想的內(nèi)固定材料，可降解高分子材料和無機材料多用于縫線、填充和支架材料，而復(fù)合材料具備其他三種材料不同的優(yōu)點，是未來研究的重點。通過廣泛查閱國內(nèi)外近幾年有關(guān)可降解材料的研究報告，從上述四大分類綜述了可降解材料的研究進展及待解決問題，并且對可降解材料的發(fā)展做出了展望。

可降解材料；植入材料；骨科

1 前 言

骨科使用不可吸收材料常用于內(nèi)固定、支架及填充材料。目前，不可吸收材料已在臨床應(yīng)用得到檢驗且具備相應(yīng)的技術(shù)指標。例如，根據(jù)骨折治療AO原則，內(nèi)固定材料必須具備：①可靠的功能和最小的副作用；②良好的可持續(xù)性。不可降解內(nèi)固定材料，如不銹鋼(ISO 5832-1)，具有良好的抗腐蝕性、韌性、強度、剛度與生物兼容性[1]，這些優(yōu)點能夠滿足臨床應(yīng)用要求。但不可吸收材料仍然有某些性能缺點可能給患者帶來副損傷，例如內(nèi)固定材料的應(yīng)力遮擋和二次手術(shù)取出或翻新。因此能夠克服這些缺點的生物可降解材料的研究具有很重要的意義。骨科可降解材料主要包括可降解醫(yī)用金屬材料、可降解高分子材料、無機材料和復(fù)合材料。這些材料都具有良好生物相容性，良好的機械性能，同時容易加工和獲得[2],本文將對可降解材料的實驗、臨床研究和應(yīng)用進行綜述。

2 可降解醫(yī)用金屬材料

可降解醫(yī)用金屬材料(Biodegradable Medical Metal Materials)，是在人體生理環(huán)境下，滿足人體可吸收金屬離子的安全范圍內(nèi)，逐漸腐蝕的醫(yī)用金屬材料[3]。主要包括鎂及其合金和鋅及其合金。目前，可降解醫(yī)用金屬材料在骨科主要應(yīng)用于內(nèi)固定。

2.1 鎂及其合金

兩百多年前，Edward C Huse首先使用鎂絲進行血管結(jié)扎[4]，1907年Lambotte第一次利用純鎂與鍍金鋼釘進行小腿骨折固定[5]。鎂的密度(約1.74 g·cm-3左右)和彈性模量(45 GPa)接近骨組織的密度(約1.8 g·cm-3)與彈性模量(3～20 GPa)[6,7]，可以很好適應(yīng)人體組織產(chǎn)生的應(yīng)力。Frank Feyerabend等[8]利用錢德循環(huán)系統(tǒng)對鎂合金血液相容性進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鎂合金組沒有血栓形成，并通過中性粒細胞釋放的Sc5b-9檢測到彈性蛋白酶顯著上調(diào)，表明鎂合金也可以促進傷口愈合。另外有研究表明鎂合金在骨折愈合后的降解和吸收代謝過程中并無毒性作用，其降解產(chǎn)物大部分隨尿液排除[9,10]。目前，鎂金屬的研究熱點多集中在AZ31、ZEK100和LAE442等上。有學(xué)者針對LAE442與1.4441LA生物相容性和降解行為在羊體內(nèi)進行比較，結(jié)果LAE442具有更明顯骨膜生成作用、輕微的炎癥性浸潤和良好的生物相容性[11]。Waizy等[12]將ZEK100板置于漢克平衡液的研究表明ZEK100可以作為可降解植入材料的一種選擇。Windhagen H等[13]采用前瞻性臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)鈦螺釘和可降解鎂螺釘對于輕度拇外翻畸形的治療效果相同，表明可降解鎂螺釘同樣具備鈦螺釘?shù)膬?yōu)點。但是，鎂在人體內(nèi)早期腐蝕速度過快，造成植入物強度不足，并且產(chǎn)生大量氫氣引起組織分離產(chǎn)生氣腔，限制了鎂在臨床中應(yīng)用。對此，解決鎂降解過快主要有兩種方法：①在鎂表面添加保護層控制鎂的溶解速度：如磷酸鍶(SrP)轉(zhuǎn)化膜[14]、羥基磷灰石(HA)涂層[15]、磷酸鈣涂層[16]、天然高分子衍生生物活性涂層[17]以及含硅涂層[18]等；②將鎂制成鎂合金：如新型高性能生物醫(yī)用鎂合金，有研究將其植入新西蘭兔股骨外側(cè)，術(shù)后6個月合金仍能顯示清晰的影像，表明其具有適合的降解時間，并且還發(fā)現(xiàn)高性能生物醫(yī)用鎂合金及其降解產(chǎn)物能促進骨形成[19]。

目前，德國稀土鎂合金螺釘、韓國鎂鋅鈣螺釘先后上市，國內(nèi)宜安科技的可降解鎂骨內(nèi)固定螺釘將進入臨床試驗階段[20]。但是鎂合金用于人體的安全性目前還需要進行大量的臨床研究。

2.2 鋅及其合金

鋅是人體必需的微量元素，對免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和細胞生長發(fā)育具有重要作用。哺乳期和生長期缺鋅可明顯損傷大鼠免疫器官并影響其細胞因子的分泌。Wang Y等[21]實驗表明補充適量鋅是治療脊髓損傷的有效方法。鋅具有優(yōu)異的力學(xué)性能。與鎂相比，鋅的密度(約7.14 g·cm-3)大于鎂的密度(約1.74 g·cm-3)，模量(43 GPa)與鎂(45 GPa)接近，但其降解速度比鎂慢。Dambatta M S等人[22]對Zn-3Mg合金(質(zhì)量分數(shù))在體外進行細胞毒性評價，結(jié)果表明在0.75 mg/ml(Zn，0.49 ppm和Mg，0.75 ppm)水平Zn-3Mg合金提取物對人成骨細胞無毒性作用。Qu Y等[23]對Mg-Zn-Ca-Y合金進行體內(nèi)血液相容性和生物相容性的研究，結(jié)果表明其具有良好的生物相容性及無毒性，這些優(yōu)點使得鋅合金有望成為新一代生物可降解醫(yī)用金屬材料。

目前，鋅及其合金在臨床應(yīng)用中仍有問題需要解決：一方面，鋅質(zhì)地軟而且脆，機械強度不足以單獨應(yīng)用于臨床；另一方面，鋅基合金通常含有生物毒性的元素[24]。

3 可降解高分子材料

可降解高分子材料(Degradable Polymer Materials)是指，在一定的時間內(nèi)，一定的條件下，能被生物分泌的酶或化學(xué)成分降解成單體或代謝成二氧化碳和水的材料[25]，包括天然高分子材料和人工合成高分子材料。

3.1 天然高分子材料

3.1.1 殼聚糖

殼聚糖(Chitosan)是甲殼素經(jīng)過脫乙酰作用產(chǎn)物，化學(xué)名稱為聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖，分子式為(C6H11NO4)N，其具有良好的血液相容性[26]、無毒性和抗菌性[27]。甲殼素是自然界第二多的天然高分子材料[28]，因此殼聚糖作為醫(yī)用材料有著充足的原材料來源。殼聚糖可通過各種介質(zhì)的物理(熱降解)和化學(xué)(酶降解)作用實現(xiàn)生物降解。

殼聚糖很容易處理和制造成為薄膜、海綿和水凝膠，在骨科中主要用于促凝血材料、促愈合材料、藥物載體以及替代骨組織材料。其可以刺激成纖維細胞分泌膠原蛋白，因此可作為改性劑用于制成聚合物支架[29]。也有研究表明殼聚糖可作為支架材料或模擬細胞外基質(zhì)，用于修復(fù)和(或)再生皮膚、骨、軟骨和神經(jīng)組織[30]。治療大塊骨組織損傷常用方法是自身取骨移植作為支架，是一種不能大量獲得骨組織的有創(chuàng)方法，因此這種方法對許多患者并不適用，而殼聚糖具有良好的支架作用，正可以用于此方面[31,32]。另外，劉雙利[33]等對36只SD大鼠進行L2椎板切除術(shù)，曠置或注入2 ml濃度為2%、3%羥丁基殼聚糖溶液，術(shù)后6周實驗組大鼠硬膜外瘢痕組織能被有效阻隔，表明這種新型殼聚糖衍生物—羥丁基殼聚糖還具有預(yù)防硬膜外粘連的作用。

然而，殼聚糖在人體內(nèi)會快速降解，造成材料在降解后的強度不足難以達到支撐作用，另外其可能會對胎兒產(chǎn)生不利的影響[34]，具體作用機制并未明確，這些問題仍待進一步研究解決。

3.1.2 膠原

膠原(Collagen)是構(gòu)成細胞外基質(zhì)的重要纖維蛋白骨架，哺乳動物的肌腱、軟骨和骨組織中都含有大量的膠原成分(約20～30 %)。

醫(yī)用膠原蛋白材料為多肽混合物，沒有生物活性，能溶于水，能被蛋白酶水解，其在臨床中已用于多個方向。醫(yī)用膠原蛋白海綿已用于脊柱外科，起到支架、止血、預(yù)防腦脊液漏和硬膜外粘連的作用[35]。慶大霉素負載型膠原海綿在開放性骨折內(nèi)固定術(shù)中也得到了應(yīng)用[36]。骨膜中含有大量膠原成分，相似的，同樣含有高純度天然Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的商品化Geistlich Bio-Gide?可吸收生物膜產(chǎn)品，被證明也可以引導(dǎo)骨組織再生[37]，同時McCarthy H S等[38]研究表明商品化Chondrogide?生物膜產(chǎn)品可以促進更多的軟骨形成。

但需注意的是，膠原本身強度不足，在體內(nèi)易誘發(fā)免疫反應(yīng)[39]，這些問題都需要進一步研究解決。

3.2 人工合成高分子材料

3.2.1 聚乳酸

聚乳酸(Polylactic Acid，PLA)也稱為聚丙交酯，是乳酸聚合反應(yīng)后得到的聚酯家族高分子材料。根據(jù)PLA旋光性的不同，可分為外消旋聚乳酸(PDLLA)、左旋聚乳酸(PLLA)、右旋聚乳酸(PDLA)三種異構(gòu)體。

Vergnol G等[40]研究表明PLA具有良好的生物相容性與可降解性。Nagarajan V等[41]發(fā)現(xiàn)PLA生物復(fù)合材料具有很好的力學(xué)性能和抗沖擊強度。Zhang K和Nagarajan V[42]發(fā)現(xiàn)生物復(fù)合材料可提高PLA的韌性。分級多孔殼聚糖/聚乳酸復(fù)合支架可以促進兔股骨缺損愈合[43]。目前，PLA已經(jīng)過FDA批準用于手術(shù)可吸收縫合線、藥物制劑載體等方面。芬蘭Bioretec公司ActivaScrewTM生產(chǎn)的可吸收空心螺釘、日本Gunze公司生產(chǎn)的剛子(R)可吸收夾板及螺釘、成都迪康可吸收骨內(nèi)固定夾板系統(tǒng)和長春圣博瑪生產(chǎn)的可吸收接骨板、可吸收接骨螺釘?shù)葍?nèi)固定材料主要都由PLA構(gòu)成。

但是，PLA降解過程不可控制,其降解產(chǎn)生的酸性物質(zhì)易引起無菌性炎癥反應(yīng)等[44]問題，需要進一步研究解決。

3.2.2 聚乙醇酸

聚乙醇酸(Polyglycolic Acid，PGA)也稱為聚乙交酯，是一種可被生物降解的脂肪族聚合物。其聚合物被某些特定的酶水解成乙醇酸，最終被降解成水和二氧化碳排出，也有部分乙醇酸隨尿液排出。

PGA具有良好的生物相容性和可降解性，并且降解速度快，主要用于手術(shù)縫合線等領(lǐng)域(如DePuy Mitek的PANACRYL縫線)，其也可用做支架、涂層和纖維等[45]。Becher C等[46]發(fā)現(xiàn)，軟骨缺損微裂縫植入聚乙醇酸透明質(zhì)酸治療是安全可行的，短期隨訪患者狀況得到改善。同樣，Siclari A等[47]對局灶性軟骨缺損患者采用乙醇酸-透明質(zhì)酸覆蓋植入，并隨訪觀察5年，發(fā)現(xiàn)患者情況得到持續(xù)改善。鄭果等[48]對股骨外髁骨折的雄性比格犬使用聚乳酸-乙醇酸共聚物/羥基磷灰石(Polylactic-Co-Glycolic Acid/ Hydroxyapatite， PLGA/HA)可吸收空心螺釘進行固定，結(jié)果骨折愈合過程與金屬螺釘固定的骨折愈合過程相似，且PLGA/HA有良好的生物相容性。此外，PGA板和纖維蛋白膠在口腔和胃腸道可保護黏膜缺損、減少出血[49,50]事件的發(fā)生。

但是PGA材料黏附性較差、疏水性強[51]以及機械性能較差[52]，需要進一步提高加工工藝提高其機械強度。

3.2.3 聚對二氧環(huán)己酮

聚對二氧環(huán)已酮(Poly(p-dioxanone),PP-DO)是一種脂肪族聚酯—醚，可以在人體內(nèi)水解成水和二氧化碳排出體外，具有良好的生物相容性和可吸收性、良好力學(xué)性能和較高的韌性，在骨科中用于可吸收縫線、可吸收固定釘和固定板等方面。20世紀70年代，美國Ethicon公司將PP-DO制成可降解手術(shù)縫合線。有研究表明，患者使用可吸收PP-DO穩(wěn)定關(guān)節(jié)表面碎片，隨訪觀察患者關(guān)節(jié)表面沒有出現(xiàn)關(guān)節(jié)缺損、局部并發(fā)癥、延遲愈合和不愈合的情況[53]。此外，PP-DO由于良好的生物相容性和類似于腹肌的力學(xué)強度[54]可被制成疝補片。

但是，合成聚PP-DO需要使用有機金屬作為催化劑，殘留的催化劑難以除盡，易引起組織損傷，這一點仍需研究改進。

4 無機材料

無機材料(Inorganic Materials)在骨科中應(yīng)用的主要是磷酸鈣類生物陶瓷(Calcium Phosphate Ceramics)，在骨科中主要作為填充或修復(fù)支架等材料。這類磷酸鈣類生物陶瓷材料，主要包括磷酸三鈣、磷酸四鈣、羥基磷灰石及它們的混合物等。

磷酸鈣類生物陶瓷材料特點是：具有較好的生物相容性和可降解性，其力學(xué)特性隨孔隙率變化，孔隙率升高其抗拉抗壓能力降低，脆性增加，斷裂韌性降低，但是可降解性會相應(yīng)提高。研究人員致力于提高生物陶瓷材料的溶解性，同時增強其力學(xué)特性。郭佳勇[55]等研究表明脊柱融合術(shù)應(yīng)用磷酸鈣陶瓷可達到滿意效果，磷酸鈣陶瓷可作為自體骨的替代和補充材料。

磷酸鈣類生物陶瓷材料無法預(yù)先加壓制備成復(fù)雜形狀支架[56]，制成的材料力學(xué)性能欠佳，需要進一步改進工藝。

4.1β-三磷酸鈣

β-三磷酸鈣(Beta Three Calcium Phosphate)(β-TCP)的密度約為2.86 g·cm-3、強度為451.11～676.66 MPa、彎曲強度為137.29～156.91 MPa，其具有良好的生物相容性，是良好的骨組織修復(fù)與重建材料。其在體內(nèi)主要有三種降解途徑：體液對材料降解、巨噬細胞和多核巨細胞吞噬、破骨細胞參與主動吸收[57]。

β-TCP在磷酸鈣類生物陶瓷中溶解性最顯著，β-TCP可以提供大量的鈣離子和硫酸根離子，促進骨組織生成。但是單純的β-TCP材料缺乏骨誘導(dǎo)和骨生成的作用，限制了其臨床應(yīng)用，所以臨床中更多地應(yīng)用β-TCP的復(fù)合材料。根據(jù)Bin Liu等[58]的研究,可通過添加其他材料，如骨誘導(dǎo)材料(骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2 (BMP-2)、富血小板血漿(PRP))、成骨材料(間充質(zhì)干細胞和骨髓)、骨傳導(dǎo)材料(聚己內(nèi)酯PCL和羥基磷灰石)，以及一些金屬離子如Si、Zn制成復(fù)合材料，來彌補β-TCP的不足，提高其生物和物理性能。目前，已有法國SBM公司Bio-Tecma可吸收頸椎椎間融合器用于臨床。

4.2 羥基磷灰石

羥基磷灰石(Hydroxyapatite, HAP)約占骨骼無機成分總重量的70%，密度約3.16 g·cm-3，HAP材料具有良好的生物學(xué)相容性和生物活性。HAP材料植入人體后，鈣和磷游離出HAP材料表面被人體吸收，并沿著HAP材料長出新的磷灰石晶體。

用有機溶劑的方法制備成的聚乳酸乙醇酸/羥基磷灰石(PLGA/HA)支架材料更具有成骨作用。薛有地[59]等采用聚氨基酸/納米羥基磷灰石/硫酸鈣的融合器(Cage)研究在山羊腰椎椎間融合中的應(yīng)用,隨機分為Cage組(A組)、鈦合金Cage組(B組)及自體髂骨組(C組)，每組6只，共18只。術(shù)后24周組織學(xué)及掃描電鏡照片顯示A組椎間融合良好，B組骨界面連接較差，C組髂骨植入?yún)^(qū)椎間融合良好。大多數(shù)可生物降解聚合物，如聚乳酸(PLA)是疏水性的，其與HA混合界面之間粘合力不足，降低了結(jié)構(gòu)的均勻性、機械的完整性和生物性能。Artem B等[60]利用親水性聚乙二醇(PEG)形成PLA-PEG-PLA共聚物(PELA)提高HA降解聚合物的粘附性。結(jié)果，PELA具有更高可擴展性(PELA破壞應(yīng)變>200 %，HA-PLA破壞應(yīng)變<40 %)、更高親水性(PELA水接觸角為0，HA-PLA為100)，并表現(xiàn)出增加8倍的儲能模量，而且HA-PELA能更好地促進骨軟骨譜系的骨髓基質(zhì)干細胞和成骨細胞基因表達。金光輝等[61]研究納米羥基磷灰石(Nano-HA)/聚己內(nèi)酯(PCL)人工骨支架，通過64只新西蘭兔骨缺損模型，表明Nano-HA/PCL具有促骨缺損修復(fù)方面的能力。

但是由于HAP材料的硬度和脆性高，因此需要進一步改進材料的機械性能。

5 結(jié) 語

生物可降解材料具有優(yōu)秀的力學(xué)性能和生物學(xué)性能，同時也存在很多待解決的問題。但隨著納米技術(shù)等高新技術(shù)越來越多的應(yīng)用至生物醫(yī)藥領(lǐng)域，可進一步提高生物可降解材料的壓縮強度、硬度、韌性及生物相容性[62]。這些新技術(shù)的產(chǎn)生和應(yīng)用，有利于生物可降解材料克服許多不足，例如改善機械性能，使生物可降解材料在骨科臨床應(yīng)用中更加具有十分廣闊的前景。

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(編輯 惠 瓊 蓋少飛)

Biodegradable Materials Application in the Clinical Orthopaedics

SHEN Yongshuai,LIU Xinchun

(The First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China)

Non-biodegradable materials can basically meet the demand of clinical orthopaedics application. But, with the development of orthopedics technology, there is a higher demand for orthopedics material performance in the clinical. Biodegradable materials gradually become one of research focuses in the clinical orthopaedics, because of their excellent mechanical properties and biological properties.Recently, there are a wide variety of degradable orthopedics materials, which can be mainly divided into four categories: degradable medical metal materials, degradable polymer materials, inorganic materials and composite materials. Biodegradable medical metal material is an ideal internal fixation material. Biodegradable polymer materials and inorganic materials are used for stitching, filling and scaffold materials. Composite material has the advantages of other three materials, which is the focus of future research. By consulting a large number of overseas and domestic research reports in recent years, new progress and problems demanding prompt solution in biodegradable materials are summarized, through the above four categories. In addition, the trends of their development are discussed.

biodegradable materials; implant material; orthopaedics

2015-12-01

沈永帥，男，1990年生，碩士研究生

劉欣春，男，1978年生，副教授，碩士生導(dǎo)師， E-mail:liuxinchun@126.com

10.7502/j.issn.1674-3962.2017.03.11

R687.1

A

1674-3962(2017)-0231-05