侯昕蕾　張曉涵　王瀅浩　初　明　王月丹

（北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院　北京　100191）

1947年，科學(xué)家在烏干達(dá)用于黃熱病監(jiān)測(cè)的恒河猴體內(nèi)分離出一種新的病毒，并用烏干達(dá)首都坎帕拉附近一片森林的名字將其命名為寨卡病毒（Zika virus，ZIKV），在烏干達(dá)語(yǔ)中意為“雜草”。寨卡病毒是一種蟲(chóng)媒病毒［1］。1952年，科學(xué)家證實(shí)寨卡病毒可以感染人類(lèi)［2］。雖然寨卡病毒很早便被發(fā)現(xiàn)，但在當(dāng)時(shí)乃至之后的很長(zhǎng)一段時(shí)間里，很少有人類(lèi)感染此病毒，并且該病毒主要存在于亞非地區(qū)，并未引起太多重視。直至2007年，寨卡病毒在南太平洋密克羅尼西亞（Micronisia）的雅浦（Yap）島爆發(fā)，這也是寨卡病毒首次被發(fā)現(xiàn)在亞非大陸以外的地區(qū)傳播。2013年10月，法屬波利尼西亞（Polynesia）同樣發(fā)生了寨卡病毒爆發(fā)，首例患者于2014年1月確診，許多患者都出現(xiàn)了登革熱樣癥狀，部分患者還會(huì)并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)性或自身免疫性疾?。?］。這次爆發(fā)不僅意味著寨卡病毒進(jìn)入了歐洲大陸，而且相較于以前，患者表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的臨床反應(yīng)，寨卡病毒疫情爆發(fā)的地區(qū)廣度與傳播程度也呈增加趨勢(shì)。2016年1月，巴西爆發(fā)了規(guī)模更大、更為嚴(yán)重的寨卡病毒疫情，也因?yàn)榇舜我咔榈谋l(fā)，世界衛(wèi)生組織（WHO）于同年2月將寨卡病毒列為國(guó)際緊急衛(wèi)生事故。在東南亞地區(qū)，截止至2016年9月5日，疫情最為嚴(yán)重的新加坡感染病例新增至242例，其中包括24名中國(guó)患者。馬來(lái)西亞也于同日確診了首例寨卡病毒感染患者。寨卡病毒的傳播日趨全球化，加強(qiáng)對(duì)寨卡病毒的研究及防治刻不容緩。

1　病原學(xué)特點(diǎn)

寨卡病毒是屬于黃病毒科（Flaviviridae）黃病毒屬（Flavivirus）的蟲(chóng)媒病毒，與登革病毒、黃熱病毒等特征相似。病毒顆粒有包膜，呈直徑約為50 nm的球形結(jié)構(gòu)，包膜包覆E蛋白和M蛋白，再向內(nèi)為C蛋白，中心部位為RNA編碼區(qū)域。據(jù)相關(guān)研究顯示，寨卡病毒是由10 794個(gè)堿基組成的單鏈正義RNA病毒。該病毒基因組由1個(gè)單一閱讀框及5′和3′端的非編碼區(qū)構(gòu)成，僅編碼1個(gè)多肽蛋白。該多肽可分割為3種結(jié)構(gòu)蛋白——衣殼蛋白（C）、膜蛋白（PreM/M）、包膜蛋白（E）和 7種非結(jié)構(gòu)蛋白（NS1，NS2A，NS2B，NS3，NS4A，2K，NS4B，NS5），其中衣殼蛋白呈 20 面體對(duì)稱排列［4］。我國(guó)科學(xué)家率先解析了寨卡病毒包膜蛋白的三維晶體結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)相較于黃病毒屬的其他成員，寨卡病毒的包膜蛋白存在獨(dú)特的正電荷區(qū)域，這一特點(diǎn)可能使寨卡病毒對(duì)宿主的吸附性與其他病毒存在不同［5］。

基因組測(cè)序分析表明，寨卡病毒的基因組主要包括亞洲型和非洲型兩大分型。非洲型又可細(xì)分為東非和西非2個(gè)亞型。然而直至今日，對(duì)于亞洲型與非洲型毒株之間的關(guān)系仍所知甚少，對(duì)于首次在雅浦島爆發(fā)的寨卡病毒疫情的毒株來(lái)源也不確定［6］。

寨卡病毒與其他黃病毒的繁殖周期相似，但對(duì)于其理化特性等方面還缺少特異性研究。黃病毒屬的病毒一般不耐酸、不耐熱，但在低溫干燥條件下可長(zhǎng)期存活。常規(guī)消毒劑、去污劑和紫外線照射均能夠滅活病毒，因此推測(cè)寨卡病毒應(yīng)有相似性質(zhì)［7］。

2　傳播方式

寨卡病毒是一種以蚊子為傳播媒介的蟲(chóng)媒傳播病毒，病毒在蚊媒體內(nèi)的潛伏期約為10 d。目前已知多種可攜帶該病毒顆粒的伊蚊，包括埃及伊蚊（Ae.aegypti）、非洲伊蚊（Ae.africanus）、白紋伊蚊（Ae.albopicyus）、黃頭伊蚊（Ae.luteocephalus）等。

Ae.Hensilii是2007年在雅浦島爆發(fā)的寨卡疫情的主要病毒傳播媒介，但研究顯示，當(dāng)時(shí)科學(xué)家并未從這種蚊子體內(nèi)檢測(cè)到病毒顆粒［8］。埃及伊蚊是巴西寨卡疫情爆發(fā)的傳播媒介，同時(shí)也是現(xiàn)在世界上該病毒的主要傳播媒介［9］，因此埃及伊蚊活躍地區(qū)爆發(fā)疫情的風(fēng)險(xiǎn)更大。

針對(duì)巴西寨卡病毒疫情爆發(fā)的研判，科學(xué)家逐步證實(shí)了病毒存在蟲(chóng)媒傳播、母嬰傳播、血液傳播及性傳播等多種傳播方式［10］。母嬰傳播的主要途徑可能是母乳喂養(yǎng)及分娩過(guò)程中母親與嬰兒的直接親密接觸［11］。2013年，法屬波利尼西亞爆發(fā)的寨卡疫情中，為防止輸血帶來(lái)的病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)，獻(xiàn)血者必須要進(jìn)行特殊核酸檢測(cè)。從2013年11月—2014年 2月，有 3%（共檢測(cè) 1 505例）的獻(xiàn)血者PCR檢測(cè)結(jié)果呈現(xiàn)陽(yáng)性。為防止寨卡病毒的進(jìn)一步傳播，當(dāng)?shù)匮喊踩窒蜻@些獻(xiàn)血者發(fā)出了關(guān)于輸血的警告［12］。2008年，在塞內(nèi)加爾東南部的一名男子通過(guò)性行為將寨卡病毒傳播給了自己的妻子，這是科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)寨卡病毒存在性傳播［13］。2014年，科學(xué)家從一名男性患者精液中分離培養(yǎng)出寨卡病毒，再次印證了寨卡病毒存在性傳播途徑的觀點(diǎn)［14］。

3　臨床癥狀與診斷

通常情況下，寨卡病毒感染者只會(huì)出現(xiàn)相對(duì)輕微的癥狀，并且約有73%的感染者不會(huì)出現(xiàn)明顯癥狀［15］。出現(xiàn)癥狀患者的主要臨床表現(xiàn)包括斑丘疹、低燒、結(jié)膜炎和關(guān)節(jié)痛等［16］。癥狀嚴(yán)重者，則會(huì)伴有高燒、腹瀉、腹痛、乏力、嘔吐、頭暈、寒顫、厭食、淋巴結(jié)腫大和低血壓等。因?yàn)檎ú《镜呐R床癥狀并無(wú)特異性，因此無(wú)法從患者表象判斷其是否感染病毒，很容易造成誤診。

除了一般臨床癥狀表現(xiàn)外，最近還發(fā)現(xiàn)感染寨卡病毒可能存在著其他并發(fā)癥，最典型的是胎兒小頭畸形和格林-巴利綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）。相較于以往，巴西在寨卡病毒疫情爆發(fā)期的新生兒小頭畸形病例大大增加。2015年3月-2016年1月，小頭畸形疑似病例相較于以往增加了20倍。雖然這些疑似病例仍在排查中，但突然增長(zhǎng)的趨勢(shì)讓人們懷疑妊娠期感染寨卡病毒可能引起或增加新生兒小頭畸形的患病率。隨后的相關(guān)研究則表明，寨卡病毒是導(dǎo)致新生兒小頭畸形的重要因素。Tang H等［17］的研究表明，寨卡病毒可將人神經(jīng)干細(xì)胞（hNPCs）作為靶細(xì)胞進(jìn)行感染，從而釋放引起hNPCs細(xì)胞周期失調(diào)和細(xì)胞死亡的顆粒。由于hNPCs的增殖、生長(zhǎng)與人類(lèi)大腦的發(fā)育直接密切相關(guān)，hNPCs發(fā)育受干擾會(huì)影響新生兒顱腦的發(fā)育，因此寨卡病毒會(huì)導(dǎo)致新生兒小頭畸形。

格林-巴利綜合征是一種神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，是由于外周神經(jīng)損傷而導(dǎo)致的人體四肢遲緩性無(wú)力［18］。成年人感染寨卡病毒會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似格林-巴利綜合征的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［19］。2013年10月-2014年4月，在法屬波利尼西亞爆發(fā)寨卡疫情的同時(shí)，格林-巴利綜合征的發(fā)生率也大幅上升。32 000例寨卡病毒檢驗(yàn)陽(yáng)性的患者中有42例被確診為格林-巴利綜合征。在格林-巴利綜合征患者中，有88%的患者體內(nèi)檢測(cè)出了寨卡病毒的IgM抗體［20］。有研究顯示,寨卡病毒感染與格林-巴利綜合征的發(fā)生之間有著密切關(guān)系。目前推測(cè)格林-巴利綜合征可能是由某些自身特異性抗體或未知的神經(jīng)毒性因子介導(dǎo)產(chǎn)生的。此外，寨卡病毒的毒性可能與疾病的發(fā)生有直接影響，但目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)具體原因［21］。

4　實(shí)驗(yàn)檢測(cè)與診斷

寨卡病毒的實(shí)驗(yàn)室診斷方法主要是檢測(cè)血液樣本中的病毒RNA。其方法是通過(guò)從早期感染寨卡病毒的樣本中分離出病毒，然后進(jìn)行PCR檢測(cè)［4］。但病毒在血液中的停留時(shí)間短暫，所以一般在出現(xiàn)感染癥狀后的3～5 d內(nèi)，也可通過(guò)對(duì)患者尿液進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR測(cè)定病毒RNA，以防止血液中病毒遺傳物質(zhì)已消失而造成漏診［22］。同樣，對(duì)于病毒量較低的樣本，也可以使用實(shí)時(shí)熒光定量PCR。2014年，澳大利亞昆士蘭地區(qū)首次運(yùn)用這一技術(shù)進(jìn)行病例診斷，結(jié)果具有較高的可信度［23］。除了測(cè)定RNA外，還可以通過(guò)測(cè)量血清中的寨卡病毒抗體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室診斷。2014年的一個(gè)案例顯示，一名從泰國(guó)旅游返回日本的旅客在進(jìn)行寨卡病毒實(shí)驗(yàn)室測(cè)定時(shí)，其尿液測(cè)定顯示含有寨卡病毒RNA，但血清學(xué)實(shí)驗(yàn)卻顯示其感染了登革熱病毒，這說(shuō)明寨卡病毒會(huì)與登革熱病毒發(fā)生免疫相關(guān)交叉反應(yīng)，容易造成誤診［24］。從雅浦島和密克羅尼西亞采集的病例分析顯示，曾經(jīng)接觸過(guò)黃熱病毒恢復(fù)期患者較首次感染寨卡病毒的患者更易造成誤診［16］。通常情況下，對(duì)于急性期的血清樣本應(yīng)盡早進(jìn)行檢測(cè)，并在第1次檢測(cè)的2～3周后及時(shí)進(jìn)行2次檢測(cè)。因此，急性期患者一般需通過(guò)PCR檢測(cè)測(cè)定病毒RNA，再加以血清其他特異性抗體的檢測(cè)進(jìn)行輔助診斷。美國(guó)疾病控制預(yù)防中心（Atlanta，GA，USA）根據(jù) 2007 年雅浦島爆發(fā)的疫情，將診斷方法從分子學(xué)和血清學(xué)進(jìn)行了分類(lèi)［8］。但因?yàn)檠鍖W(xué)診斷存在與黃病毒等的交叉反應(yīng)影響，所以在檢測(cè)時(shí)要注意觀察中和實(shí)驗(yàn)的結(jié)果［25］。除了血液與尿液檢測(cè)外，寨卡病毒還可以在急性發(fā)病期患者的唾液中檢測(cè)到，但此方法一般只在血液樣本難以獲得時(shí)才會(huì)啟用［26］。寨卡病毒可以通過(guò)C6/36 細(xì)胞培養(yǎng)獲得［14］。

因?yàn)檎ú《九c新生兒小頭畸形密切相關(guān)，因此對(duì)于感染寨卡病毒的孕婦進(jìn)行定期檢查是十分必要的。感染孕婦必須每月進(jìn)行一次胎兒超聲掃描檢查（USS），從而可以快速篩查胎兒是否存在顱腦畸形。另外，MRI可以檢測(cè)出USS無(wú)法檢測(cè)到的病變。除此之外，孕婦還應(yīng)在15周時(shí)進(jìn)行羊水穿刺檢查，以判斷胎兒是否有寨卡病毒感染或其他新生兒疾?。?7］。

5　治療與預(yù)防

目前，針對(duì)寨卡病毒的特效疫苗和抗病毒藥物尚未研發(fā)成功。對(duì)于癥狀較輕的患者，疾控中心建議應(yīng)多休息、多補(bǔ)水，服用可緩解脫水、發(fā)燒及疼痛的藥物，但要避免服用阿司匹林和非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥。目前，相關(guān)機(jī)構(gòu)已經(jīng)展開(kāi)了對(duì)疫苗的研究，但有效疫苗最快也要在未來(lái)3～10年才能面市。

對(duì)于蟲(chóng)媒傳播的寨卡病毒，其主要預(yù)防措施為滅蟲(chóng)和阻止蚊蟲(chóng)叮咬人類(lèi)。蚊子有著很強(qiáng)的疾病傳播能力，尤其是在疫情嚴(yán)重地區(qū)。因此，為了防止蚊子傳播病毒，人們應(yīng)使用殺蟲(chóng)劑，身穿長(zhǎng)袖服裝，用特殊藥物處理填補(bǔ)門(mén)窗縫隙，最大程度地防止被叮咬［28］。對(duì)于其他地區(qū)，人們（尤其孕婦）應(yīng)避免前往疫情嚴(yán)重地區(qū)；若因不可抗力必須前往，則要做好上述保護(hù)措施，回國(guó)后也應(yīng)積極接受相關(guān)檢查，防止將病原帶入引發(fā)大規(guī)模傳播。除此之外，由于積水是伊蚊繁殖的重要媒介，應(yīng)對(duì)水庫(kù)和河流等進(jìn)行控制，防止因蚊子繁殖而導(dǎo)致病毒數(shù)量增多［29］。

對(duì)于出國(guó)旅游孕婦（或女性）的建議：從寨卡疫情嚴(yán)重地區(qū)返回的孕婦，必須訪問(wèn)產(chǎn)科醫(yī)生或普通醫(yī)生進(jìn)行篩查；女性應(yīng)避免在疫情地區(qū)懷孕；女性與從疫情地區(qū)返回28 d內(nèi)的男性發(fā)生性行為時(shí)，應(yīng)使用避孕套［30］。

寨卡病毒可以通過(guò)血液傳播，在輸血時(shí)應(yīng)格外注意。一項(xiàng)研究顯示，紫外線光照與補(bǔ)骨脂素（amotosalen）的結(jié)合使用，可以使新鮮冰凍血漿中的寨卡病毒滅活，這種滅活可以防止輸血時(shí)造成的病毒傳染［31］。

6　總結(jié)

作為一種蟲(chóng)媒病毒，寨卡病毒有著很強(qiáng)的傳播能力，現(xiàn)在世界多地均已出現(xiàn)感染人群，對(duì)于病毒的防治工作也在緊張進(jìn)行。目前尚沒(méi)有針對(duì)寨卡病毒的疫苗與藥物，對(duì)于病毒在醫(yī)學(xué)上的預(yù)防與治療也不完善。因?yàn)檎ú《九c其他黃病毒屬的病毒在臨床癥狀上相似，在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)時(shí)也容易出現(xiàn)誤診或漏診，因此對(duì)于寨卡疫情的評(píng)估可能會(huì)存在低估的現(xiàn)象。各國(guó)應(yīng)加強(qiáng)全面滅蚊強(qiáng)度，以緩解蚊子對(duì)于病毒的傳播。

對(duì)于我國(guó)來(lái)說(shuō)，目前已出現(xiàn)多例寨卡病毒輸入性病例。我國(guó)疾控中心采用國(guó)內(nèi)寨卡病毒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的計(jì)算方法推測(cè)，2016年3—12月我國(guó)寨卡病毒輸入病例數(shù)約為8～86例（東南亞地區(qū)未出現(xiàn)大規(guī)模爆發(fā)的情況下）［32］。目前東南亞地區(qū)并未大規(guī)模爆發(fā)疫情，并且我國(guó)感染情況符合此評(píng)估病例數(shù)量，說(shuō)明該計(jì)算方法具有可信度，在短時(shí)間內(nèi)可用此方法進(jìn)行評(píng)估。但因我國(guó)經(jīng)常與新加坡、馬來(lái)西亞等東南亞地區(qū)進(jìn)行外貿(mào)交易，人口流動(dòng)頻繁，容易被蚊蟲(chóng)叮咬從而感染病毒。所以應(yīng)全面了解寨卡病毒，做好預(yù)防措施及相關(guān)病毒的基礎(chǔ)知識(shí)普及工作，對(duì)于從疫情地區(qū)返回的人員進(jìn)行健康檢查，勸阻孕婦及適孕婦女前往疫情嚴(yán)重地區(qū)，從而防止疫情在我國(guó)的嚴(yán)重化和爆發(fā)。

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