李春香

遺傳性血管性水腫一家系六例報(bào)告

李春香

血管性水腫，遺傳性；腹痛；誤診;咽炎

遺傳性血管性水腫(hereditary angioedema, HAE)是以C1酯酶抑制因子(C1INH)或FⅫ基因突變?yōu)榉肿舆z傳學(xué)基礎(chǔ)、以反復(fù)發(fā)作的皮膚和(或)黏膜下等軟組織水腫為主要表現(xiàn)的遺傳性疾病，臨床較為罕見，易誤診。我院近期收治HAE 1例,對(duì)其進(jìn)行家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)家族中有6人罹患此病，確診前多被誤診，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 病例1 男，52歲，先證者(家系中Ⅱ6)。因反復(fù)局限性皮膚水腫15年余，喉頭水腫5年，水腫再次發(fā)作1 d入院。15年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)雙上肢遠(yuǎn)端大片皮膚水腫，伴紅腫，無(wú)壓痛，持續(xù)2～3 d可自行消退，以春冬季發(fā)作為主，病程初期每年發(fā)作1～2次，未引起重視，后發(fā)作頻繁。5年前出現(xiàn)喉頭水腫，因喉鏡下喉頭、會(huì)厭腫脹明顯，咽部憋悶，予糖皮質(zhì)激素沖擊治療,同時(shí)予抗過(guò)敏治療，癥狀無(wú)改善，考慮急性咽炎、會(huì)厭炎伴急性喉頭水腫，予氣管切開后癥狀好轉(zhuǎn)。此后喉頭水腫反復(fù)發(fā)作，予對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)出院。1 d前再次出現(xiàn)左上肢遠(yuǎn)端皮膚水腫，為進(jìn)一步診治到我院就診，以水腫原因待查收入院。自患病以來(lái)，無(wú)口腔潰瘍反復(fù)發(fā)作，無(wú)多關(guān)節(jié)腫痛，無(wú)腰背痛，無(wú)口干、眼干，無(wú)皮疹，食欲可，尿便未見異常。否認(rèn)肝炎、結(jié)核病等傳染病病史，否認(rèn)自身免疫性疾病。

查體：生命體征正常，心肺腹及神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見陽(yáng)性體征，左上肢遠(yuǎn)端局限性非凹陷性水腫。查血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、紅細(xì)胞沉降率、抗鏈球菌溶血素“O”、類風(fēng)濕因子及C反應(yīng)蛋白均正常；抗雙鏈DNA抗體、抗核抗體、抗U1RNP/Sm抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Scl-70抗體、抗JO-1抗體及抗核糖體P蛋白均陰性；全套吸入性及食入性過(guò)敏原均陰性；補(bǔ)體C4為 0.065 g/L(正常參考值0.17～0.48 g/L)。考慮血管性水腫，建議轉(zhuǎn)北京進(jìn)一步診治。后隨訪，在北京某醫(yī)院查補(bǔ)體C1抑制因子0.04 g/L(正常參考值0.21～0.39 g/L)，確診為HAE，予達(dá)那唑0.2 g、2/d口服。2個(gè)月后復(fù)查補(bǔ)體C4水平恢復(fù)正常，后達(dá)那唑減為0.2 g/d維持治療，未再出現(xiàn)喉頭水腫，偶有四肢皮膚水腫時(shí)，予達(dá)那唑適當(dāng)加量，臨床癥狀明顯改善。

1.2 病例2 女，61歲，家系中Ⅱ4。因反復(fù)腹痛30余年，再次出現(xiàn)腹痛入院。30余年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)腹痛，無(wú)固定痛點(diǎn)，每年發(fā)作2～3次，多次以急腹癥收入院，考慮腸梗阻、原發(fā)性腹膜炎，予對(duì)癥處理2～3 d后緩解。4年前患腦梗死，遺有左側(cè)肢體活動(dòng)障礙。10個(gè)月前因反復(fù)胸痛、胸悶收入院，住院期間胸痛癥狀突然加重，心電圖示：V1～6導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，Q波形成，考慮急性心肌梗死。行急診冠狀動(dòng)脈(冠脈)造影示：左冠脈主干正常，左前降支高位D1段狹窄最重處為70%，近段完全閉塞，左回旋支未見明顯狹窄及阻塞性病變，右冠脈第一轉(zhuǎn)折處狹窄30%，中段見多處斑塊，術(shù)中于左前降支植入支架1枚，術(shù)后再次出現(xiàn)胸痛，前壁導(dǎo)聯(lián)未見明顯回落，繼之出現(xiàn)言語(yǔ)不清、嗜睡，轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)病房，經(jīng)生命支持、抗凝、強(qiáng)心、利尿、活血化瘀等處理，癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院后第4天再次出現(xiàn)腹痛，入住我院普外科，考慮腸梗阻，因其弟弟有HAE病史，查補(bǔ)體C4為 0.093 g/L，后轉(zhuǎn)至北京某醫(yī)院查補(bǔ)體C1抑制因子為0.07 g/L，補(bǔ)體C4為 0.083 g/L，確診為HAE。予達(dá)那唑0.2 g、2/d口服，2個(gè)月后復(fù)查補(bǔ)體C1抑制因子為0.11 g/L，補(bǔ)體C4 為0.126 g/L，因合并肝功能輕度異常，遂以達(dá)那唑0.2 g/d維持治療。

1.3 家系調(diào)查 本文例1確診為HAE后對(duì)其進(jìn)行家系調(diào)查，發(fā)現(xiàn)家族共4代17人，其中6人罹患HAE，見圖1。其母曾出現(xiàn)反復(fù)皮膚水腫，后因腦血管病去世。Ⅱ1 19歲時(shí)出現(xiàn)喉頭水腫，因未及時(shí)搶救而死亡。Ⅱ2 30歲左右時(shí)出現(xiàn)口周水腫，每年發(fā)作1～4次，易在情緒激動(dòng)或勞累后復(fù)發(fā)，癥狀持續(xù)1～2 d后自行緩解，因無(wú)其他臨床癥狀，未就診；5年前確診為鼻咽癌、糖尿病，后未再出現(xiàn)口周水腫，亦未行補(bǔ)體C1抑制因子檢測(cè)。Ⅱ4及Ⅲ4主要表現(xiàn)為急性腹痛。

圖1 遺傳性血管性水腫家系調(diào)查圖譜

注：Ⅰ～Ⅲ指1～3代；1～9為家系成員編號(hào)

2 討論

2.1 發(fā)病機(jī)制 HAE由Osler[1]率先報(bào)道，發(fā)病率為1/10萬(wàn)～1/15萬(wàn)[2]。本文家系共3代15人，其中6人罹患HAE，且男女均發(fā)病，符合常染色體顯性遺傳特點(diǎn)，與相關(guān)文獻(xiàn)[2-9]報(bào)道一致。其發(fā)病原因C1INH(一種α2球蛋白)減少或功能缺損，C1過(guò)度活化，C4及C2裂解失控，使生成的補(bǔ)體激肽增多，微血管通透性增高，從而引起水腫。HAE分為3種亞型[10]，由于C1INH編碼基因突變導(dǎo)致該蛋白產(chǎn)物功能缺陷，故HAE-I型及HAE-II型的C1INH含量和功能低下，且均小于診斷標(biāo)準(zhǔn)的50%，其中Ⅰ型(HAE-I型)又稱普通型，占HAE的85%，血漿C1INH含量及功能均低下；Ⅱ型(HAE-II型)又稱變異型，占HAE的15%，C1INH含量正常但功能低下。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的與HAE發(fā)病相關(guān)的C1INH基因突變多達(dá)上百種，有很強(qiáng)的異質(zhì)性[11]。該家系有3例行C1INH基因檢測(cè)，均符合HAE-I型的臨床特點(diǎn)。Ⅲ型與C1INH基因突變無(wú)關(guān)，目前研究結(jié)果提示其與凝血因子FⅫ編碼基因突變有關(guān)[12-13]。

2.2 臨床特點(diǎn) HAE主要表現(xiàn)為皮下或黏膜下水腫，可累及身體任何部位，以四肢、顏面、生殖器及消化道和呼吸道黏膜較為常見[14]。本文家系即出現(xiàn)皮膚、胃腸道和呼吸道損害。當(dāng)呼吸道黏膜受累時(shí)，存在可致快速呼吸困難或窒息的潛在風(fēng)險(xiǎn)，是一種危及生命的急性水腫發(fā)作，病死率高達(dá)30%～40%[15-16]。該家系有2例出現(xiàn)呼吸道黏膜水腫，1例因就診不及時(shí)死亡，1例曾行2次氣管切開，確診后予達(dá)那唑口服未再出現(xiàn)喉頭水腫。該家系中Ⅱ4出現(xiàn)心前區(qū)疼痛及胸悶等類似冠脈粥樣硬化性心臟病的表現(xiàn)，經(jīng)冠脈造影確診并經(jīng)皮冠脈支架植入術(shù)后仍有胸痛反復(fù)發(fā)作，后出現(xiàn)腦血管癥狀，經(jīng)綜合治療癥狀好轉(zhuǎn)后又出現(xiàn)腹痛。目前文獻(xiàn)[1-9,14-17]未見HAE心血管受累的報(bào)道，故患者經(jīng)皮冠脈支架植入術(shù)后病情反復(fù)是否與HAE相關(guān)，有待進(jìn)一步證實(shí)。

2.3 治療 HAE的治療分為急性發(fā)作期治療和緩解期預(yù)防性治療，后者包括短期預(yù)防性治療和長(zhǎng)期預(yù)防性治療。目前發(fā)作期首選治療方法為補(bǔ)充C1INH濃縮劑，推薦劑量為體重低于50 kg時(shí)靜脈輸注500 U，體重為50～100 kg時(shí)靜脈輸注1000 U,體重超過(guò)100 kg時(shí)靜脈輸注1500 U；同時(shí)還可選擇新鮮冰凍血漿(FFP)靜脈輸注；若不能及時(shí)得到C1INH濃縮劑或FFP，可加大雄激素的劑量，同時(shí)予對(duì)癥支持治療。緩解期預(yù)防性治療可選擇作用較弱的雄激素維持。該家系3例確診后均口服達(dá)那唑維持治療，效果滿意。

2.4 誤診原因分析及防范措施 HAE發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，致長(zhǎng)期診斷不明確，或僅做出癥狀診斷，加之多數(shù)醫(yī)院不具備確診條件，致誤診誤治。提示臨床遇及反復(fù)發(fā)作的局限性皮膚、口周和喉頭水腫，或反復(fù)發(fā)作的不明原因腹痛，且腹痛可自行緩解的患者時(shí)，若體格檢查無(wú)明顯陽(yáng)性體征，需警惕HAE的可能，及時(shí)行相關(guān)補(bǔ)體檢查，爭(zhēng)取早診斷、早治療，以改善預(yù)后。

[1] Osler W. Landmark publication from The American Journal of the Medical Sciences: Hereditaryangioneuroticoedema. 1888[J].Am J Med Sci, 2010,339(2):175-178.

[2] Jimenez Saab N, Gomez Vera J, Lopez TiroJ,etal. Hereditary angioedema.Areport of a case and literature review[J].Rev AlergMex, 2006,53(1):34-41.

[3] 王印國(guó),韋國(guó)強(qiáng),陳娟,等.遺傳性血管性水腫一例家系分析[J].臨床誤診誤治,2011,24(1):47-48.

[4] 嚴(yán)雪敏,張宏譽(yù).間斷嘔吐、腹水-C1酯酶抑制物缺乏癥一例報(bào)告[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2009,3(1):63-65.

[5] 金春海,金京春,樸哲,等.以腹水為主要表現(xiàn)的遺傳性血管性水腫1例[J].臨床合理用藥雜志,2009,2(6):12.

[6] 施和建,張國(guó)龍.遺傳性血管性水腫一家系二例[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2012,29(1)：103.

[7] 袁強(qiáng),周紅雨.遺傳性神經(jīng)血管性水腫一家系五例[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2007,24(1)：120.

[8] 張淑環(huán).遺傳性血管性水腫1例及家系調(diào)查[J].臨床皮膚科雜志,2004,33(2):113.

[9] 任華麗,張宏譽(yù).133例遺傳性血管性水腫患者的臨床分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2007,87(39)：2772-2776.

[10]Gompels M M, Lock R J, Abinun M,etal. C1 inhibitor deficiency:consensus document[J].ClinExpImmunol,2005,139(3):379-394.

[11]徐迎陽(yáng),支玉香.C1抑制物基因突變提前形成終止密碼子導(dǎo)致遺傳性血管水腫[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2013,7(2):125-128.

[12]Dewald G, Bork K. Missense mutations in the coagulation factor Ⅻ(Hageman factor)gene in hereditary angioedema with normal C1 inhibitor[J].BiochemBiophys Res Commun, 2006,343(4):1286-1289.

[13]Bork K, Wulff K, Meinke P,etal. A novel mutation in the coagulation factor 12 gene in subjects with hereditary angioedema and normal C1-inhibitor[J].ClinImmunol,2011,141(1):31-35.

[14]Agostoni A, Cicardi M. Hereditary and acquired C1-inhibitor deficiency: biological and clinical characteristics in 235 patients[J].Medicine(Baltimore),1992,71(4):206-215.

[15]Bygum A. Hereditary angio-oedema in Denmark:a nationwide survey[J].Br J Dermatol, 2009,161(5):1153-1158.

[16]Iwamoto K, Mihara S, Ikezawa Z,etal.National prevalence survey of hereditary angioedema in Japan [J].Arerugi, 2011,60(1):26-32.

[17]李健.遺傳性血管性水腫1例[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,32(1):75-76.

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R596

B

1002-3429(2017)03-0023-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.03.010

2016-12-05 修回時(shí)間：2017-01-05)