賈春新 張紅利 李海鷗 張春來

華北理工大學(xué) 河北唐山 063000；①唐山工人醫(yī)院

參芍口服液對2型糖尿病大鼠肝臟超微結(jié)構(gòu)及氧化應(yīng)激的影響

賈春新 張紅利 李海鷗 張春來①

華北理工大學(xué) 河北唐山 063000；①唐山工人醫(yī)院

①目的 探討參芍口服液對2型糖尿病大鼠肝臟超微結(jié)構(gòu)及氧化應(yīng)激的影響。②方法 通過高脂飼料及小劑量腹腔注射鏈佐菌素(STZ)建立2型糖尿病大鼠模型。造模成功后，參芍組及正常+參芍組給予參芍口服液8mL/(kg·d)灌胃，對照組及模型組給予等量生理鹽水灌胃，均干預(yù)8周。分別于造模前、藥物干預(yù)前、8周實(shí)驗?zāi)y大鼠空腹血糖及腹主動脈取血測谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)變化及肝臟組織測超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、過氧化氫酶(CAT)和丙二醛(MDA)的含量。HE染色觀察肝臟形態(tài)，透射電鏡觀察肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變。③結(jié)果 參芍口服液能減輕肝臟損傷程度，使肝索排列整齊，脂肪變性減少，保護(hù)肝臟超微結(jié)構(gòu)，脂滴減少，線粒體排列規(guī)整，線粒體嵴清晰可見；MDA含量減少、SOD、GSH-Px、CAT含量增加。④結(jié)論 參芍口服液能抑制2型糖尿病大鼠肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善肝臟超微結(jié)構(gòu)，對肝臟具有保護(hù)作用。

2型糖尿病 肝損傷 氧化應(yīng)激 超微結(jié)構(gòu) 參芍口服液

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一種以血糖持續(xù)升高為主，伴隨心、腦、腎、眼、周圍神經(jīng)等多部位、多器官受損的慢性疾病，但糖尿病引起的肝臟病變被大多數(shù)臨床醫(yī)生和患者忽略[1]。糖尿病引起的肝損傷主要是肝臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，包括非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)、肝臟組織纖維化、非特異性肝功能損傷、肝臟體積增大以及口服糖尿病相關(guān)降糖藥物導(dǎo)致的肝損傷等。肝臟內(nèi)具有很多抗氧化酶類及抗氧化物質(zhì)，如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、過氧化氫酶(CAT)等內(nèi)源性抗氧化酶，可清除活性氧及氧化損傷代謝產(chǎn)物丙二醛(MDA)以維持細(xì)胞正常的氧化還原狀態(tài)，是反應(yīng)細(xì)胞受氧化應(yīng)激損傷的指標(biāo)之一[2,3]。研究證實(shí)，氧化應(yīng)激與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡、慢性炎癥反應(yīng)可能與糖尿病的并發(fā)癥相關(guān)[4,5]。Lemmens等[6]人發(fā)現(xiàn)NAFLD患者氧化應(yīng)激水平顯著高于正常人群。

參芍口服液具有活血化瘀、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、減輕炎癥反應(yīng)、減輕纖維化、清除氧自由基、保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能等作用[7]。本實(shí)驗通過高脂飼料加小劑量鏈佐菌素(STZ)誘導(dǎo)2型糖尿病大鼠模型，探討參芍口服液對其肝臟超微結(jié)構(gòu)及氧化應(yīng)激的影響。

1 材料與方法

1.1 藥品與儀器 參芍口服液(10mL/支,河北省唐山工人醫(yī)院制劑室制備，批準(zhǔn)文號：冀藥制字Z20050957)。藥物組成:丹參250g、黃茂250g、赤芍藥150g、當(dāng)歸150g、川芍75g、桃仁125g、紅花75g、水蛭187.5g、地龍250g、清半夏125g。STZ為美國Sigma公司產(chǎn)品；SOD、GSH-Px、CAT和MDA、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT)試劑盒均購自南京建成生物工程研究所。萊卡(EG1150G)包埋機(jī)，萊卡(Rm2245)切片機(jī)；全波段酶標(biāo)儀(SpectraMax 190)、日立(H-7650)透射電鏡；超薄切片機(jī)；奧林巴斯BX53全自動顯微鏡；美國強(qiáng)生血糖分析儀。

1.2 實(shí)驗動物及分組 大鼠由華北理工大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗動物中心提供，動物證號SCKK(京)2015-0038。將大鼠按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為模型組、對照組、參芍組、對照+參芍組，每組15只。

1.3 模型建立 以標(biāo)準(zhǔn)飲食適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后，模型組及參芍組給予高脂飼料飼養(yǎng)1個月后開始造模。造模前禁食水12小時，測空腹血糖。腹腔注射小劑量STZ 25mg/kg，連續(xù)3天血糖值≥11.1mmol/L造模成功。對照組和對照+參芍組等體積注射檸檬酸緩沖液,72h后測血糖值。均<11.1mmol/L。

1.4 藥物干預(yù) 造模成功后參芍組和對照組+參芍組給予參芍口服液8mL/(kg·d)灌胃治療，模型組和對照組給予等體積生理鹽水灌胃。共8周，實(shí)驗?zāi)y各組大鼠空腹血糖。

1.5 標(biāo)本采集

1.5.1 血清AST、ALT測定 腹主動脈采血，4℃、3000r/min離心10分鐘制備血清，全自動生化分析儀按說明書操作檢測肝功能。

1.5.2 肝組織SOD、GSH-Px、CAT、MDA含量測定 制肝臟勻漿，按照試劑說明書操作測定SOD、GSH-Px、 CAT和MDA含量。

1.5.3 HE染色 切取相同的肝臟部位，立即冰生理鹽水沖洗，分別放入4%多聚甲醛固定24h，常規(guī)脫水、透明，石蠟包埋，切片、脫蠟至水進(jìn)行HE染色。

1.5.4 肝組織電鏡標(biāo)本制備 切取肝右葉戊二醛固定，送華北理工大學(xué)電鏡實(shí)驗室。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠造模前后及治療后空腹血糖 治療前與對照組、對照+參芍組比較，模型組、參芍組血糖明顯升高(P<0.05)，說明2型糖尿病模型造模成功。藥物治療8周后參芍組與模型組相比血糖降低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明參芍口服液不具有降低血糖作用，見表1。

表1 大鼠造模前及藥物治療前后血糖變化±s，mmol/L)

注：與對照組相比，*P<0.05

表2 大鼠血清AST、

注：與對照組相比，*P<0.05；與模型組相比,#P<0,05

2.2 大鼠AST、ALT含量變化 與對照組相比模型組ALT、AST明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與模型組相比參芍組ALT、AST明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與對照組相比較對照+參芍組AST、ALT含量無明顯改變，見表2。

2.3 大鼠肝臟組織SOD、GSH-Px、CAT、MDA含量變化 與對照組相比，模型組抗氧化酶類SOD、GSH-Px、CAT含量明顯減低，MDA含量明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，存在氧化應(yīng)激反應(yīng)。與模型組相比參芍組SOD、GSH-Px、CAT含量增加，MDA含量減低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明參芍口服液具有抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用。與對照組相比對照+參芍組各項指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 大鼠肝臟組織SOD、GSH-Px、CAT、MDA含量比較

注：與對照組相比，*P<0.05；與模型組相比,#P<0,05

2.4 大鼠肝臟HE染色結(jié)果 圖A:對照組肝臟HE染色肝小葉結(jié)構(gòu)完整中央靜脈結(jié)構(gòu)清晰,無擴(kuò)張、充血肝索排列整齊,肝竇無擴(kuò)張,無氣球、玻璃樣變、脂肪變及間質(zhì)無水腫,未見炎細(xì)胞浸潤。圖B和圖A結(jié)果相一致，說明參芍口服液對肝臟結(jié)構(gòu)無損傷作用。圖C：模型組可見肝細(xì)胞排列紊亂，肝細(xì)胞水腫，脂肪變性，肝竇變窄、擴(kuò)張。圖D:參芍組肝細(xì)胞脂肪變減少，肝索排列較規(guī)則，中央靜脈較完整，見圖1。

A:對照組(×200) B對照+參芍組(×200)

C:糖尿病模型組(×200) D：參芍組(×200)

圖1 大鼠肝臟HE染色(×200)

A:對照組(×4000) B：對照+參芍組(×4000)

C:模型組(×4000) D:參芍組(×4000)

圖2 大鼠肝臟超微結(jié)構(gòu)的變化

2.5 大鼠肝臟超微結(jié)構(gòu)的變化 圖4對照組肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)形態(tài)基本正常；細(xì)胞核圓形,位于細(xì)胞的中央,核內(nèi)染色質(zhì)分布均勻,核仁居中,細(xì)胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞器豐富。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(RER)呈層狀排列,其表面有核糖體附著；線粒體形態(tài)多為圓形或橢圓形,線粒體嵴稀疏短小，清晰可見；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)豐富，排列整齊，圖B與圖A結(jié)果一致主，細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)完整。圖C模型組細(xì)胞結(jié)構(gòu)不清晰,多數(shù)肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)腫脹空泡和大量的脂滴,部分肝細(xì)胞壞死,胞核皺縮,胞質(zhì)疏松,細(xì)胞器崩解；線粒體腫大，空泡,RER輕度擴(kuò)張,結(jié)構(gòu)不清晰，肝竇結(jié)構(gòu)紊亂破壞。參芍組肝細(xì)胞內(nèi)脂滴明顯減少，可見線粒體分布均勻，線粒體嵴清晰可見，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)豐富，見圖2。

3 討論

肝臟是人體重要的消化腺，具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及血糖(糖原的合成、分解、儲存等)作用。糖尿病性肝損傷是指糖尿病所造成的肝臟病理變化及功能減退：NAFLD、肝臟組織纖維化、非特異性肝功能損傷、肝臟體積增大以及口服糖尿病相關(guān)降糖藥物導(dǎo)致的肝損傷等[8]。肝臟作為長期高血糖累及的靶器官之一,由于其代償功能較強(qiáng)、早期的肝臟損害常常不明顯等原因,糖尿病肝損害不容易引起人們的注意,胰島素抵抗的患者直到發(fā)生糖尿病、高血壓、高血脂以及血管疾病時才被發(fā)現(xiàn)肝損傷。研究表明糖尿病合并肝臟損傷的高達(dá)50%以上[9]。

糖尿病引起的肝損傷的病理變化為肝糖原沉積、脂肪變性、炎癥細(xì)胞浸潤及纖維化，甚至發(fā)生脂肪壞死[10～12]。本實(shí)驗通過高脂飼料喂養(yǎng)及小劑量STZ 25mg/kg腹腔注射建立2型糖尿病大鼠模型，通過實(shí)驗發(fā)現(xiàn)模型組血糖水平明顯升高、體重下降、多飲、多尿等表現(xiàn)。實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，模型組血清谷AST、ALT升高，提示2型糖尿病大鼠肝臟損傷。HE染色結(jié)果顯示，模型組肝細(xì)胞排列紊亂、水腫、脂肪變性，肝竇間隙變窄，炎癥細(xì)胞浸潤，肝小葉間隔不清。透射電鏡顯示肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)腫脹空泡和大量脂滴，胞器稀疏，部分肝細(xì)胞壞死，細(xì)胞核皺縮，線粒體腫脹，線粒體嵴模糊、斷裂融合，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，結(jié)構(gòu)不清晰，高爾基體排列紊亂，與文獻(xiàn)報道一致[13～15]。參芍口服液由丹參、黃芪、當(dāng)歸、川芎、赤芍、桃仁、紅花、地龍、水蛭、清半夏組成，具有活血化瘀、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、減輕炎癥反應(yīng)、減輕纖維化、清除氧自由基、保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能的作用[16～18]。實(shí)驗發(fā)現(xiàn)參芍口服液治療后HE結(jié)果顯示肝細(xì)胞脂肪變減輕，肝索排列趨于正常，可分清小葉間隔，透射電鏡顯示肝細(xì)胞內(nèi)脂滴減少，可見線粒體嵴，高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)排列整齊，糖原顆粒增多。說明參芍口服液能夠改善肝臟損傷，可能對肝臟具有保護(hù)作用。

糖尿病患者由于胰島素抵抗及胰島素分泌不足引起血糖升高，同時由于胰島素抵抗及胰島素不充足，導(dǎo)致血糖利用減低，供給能量減少，不能滿足機(jī)體能量需求，代償性的導(dǎo)致脂肪分解增加，使體內(nèi)游離脂肪酸增加，過多的游離脂肪酸進(jìn)入線粒體發(fā)生β氧化，釋放大量活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)損傷線粒體膜，損傷肝細(xì)胞，影響肝功能。Day等[19]提出了“二次打擊”學(xué)說，認(rèn)為初次打擊主要是胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致肝臟內(nèi)脂肪堆積造成肝細(xì)胞脂肪變性，并增加肝臟對其他有害因素的敏感性；第二次打擊主要是氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化損傷，導(dǎo)致炎性因子釋放增多使肝細(xì)胞發(fā)生炎癥、壞死或凋亡，促進(jìn)有毒物質(zhì)損傷線粒體或肝細(xì)胞，病程進(jìn)一步發(fā)展為脂肪性肝炎，肝纖維化甚至肝硬化[20]。有學(xué)者認(rèn)為，脂肪的過度攝入與氧化應(yīng)激在其發(fā)病過程中起了重要作用，過度的脂肪堆積可直接由脂質(zhì)過氧化引發(fā)氧化應(yīng)激，并激活炎癥反應(yīng)性信號通路中一些關(guān)鍵因子如核因子(nuclear factor kappa B NF-κB)等，進(jìn)而激發(fā)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生大量的致炎因子，后者又進(jìn)一步擴(kuò)大氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致肝損傷進(jìn)一步加重[21～24]。CAT是體內(nèi)重要的自由基清除劑，可分解過氧化氫產(chǎn)生水，減輕或者阻斷脂質(zhì)過氧化的作用[25]；SOD是體內(nèi)抗氧化酶，能夠清除超氧陰離子；GSH-Px主要催化過氧化氫轉(zhuǎn)變?yōu)樗按呋袡C(jī)氫過氧化物(ROOH)還原為ROH。防止過氧化物對細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及功能損傷，防止過氧化物進(jìn)一步水解產(chǎn)生MDA。MDA是脂質(zhì)過氧化作用的最終產(chǎn)物，可與機(jī)體內(nèi)多種蛋白質(zhì)相互作用，破壞組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。實(shí)驗結(jié)果顯示模型組肝臟組織MDA明顯升高，SOD、GSH-Px、CAT減低，說明肝臟氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，肝臟發(fā)生強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時透射電鏡顯示肝細(xì)胞中線粒體腫脹，空泡變性，線粒體嵴斷裂，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，結(jié)構(gòu)不清晰，進(jìn)而影響了蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死,肝細(xì)胞受損。本組實(shí)驗結(jié)果顯示參芍組較模型組MDA含量減低，SOD、CAT、GSH-Px含量升高，透射電鏡超微結(jié)構(gòu)的變化說明參芍口服液能抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)肝細(xì)胞重要細(xì)胞器免受損傷或減少受損程度，保護(hù)肝細(xì)胞。

綜上所述，高脂飼料及小劑量STZ腹腔注射，能夠成功建立2型糖尿病大鼠模型，并且發(fā)現(xiàn)高血糖能夠引起肝臟的損傷。參芍口服液既往用于冠心病、動脈粥樣硬化的治療，能夠調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，減輕血管炎癥反應(yīng)、抗氧化作用。本實(shí)驗證實(shí)參芍口服液能夠改善肝臟結(jié)構(gòu)的變化，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，有保護(hù)肝臟作用，詳細(xì)機(jī)制尚不明確，可能與參芍口服液抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善脂質(zhì)代謝、抗炎、活血化瘀的藥理作用相關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

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(2016-09-29 收稿)(張愛國 編輯)

Effects of Shenshao oral liquid on liver ultrastructure and oxidative stress in type 2 diabetic rats

JIAChunxin,ZHANGHongli,LIHaiou,etal

(NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China)

Objective To explore the effect of Shenshao oral liquid on liver ultrastructure and oxidative stress in type 2 diabetic rats. Methods Establishment of type 2 diabetes mellitus model by high fat diet and low dose intraperitoneal injection of STZ. Treatment group and normal add Shenshao group were given Shenshao oral liquid 8mL/(kg·d), other groups were given equivalent normal salinea total of 8 weeks. Measurement of fasting blood glucose before inducing diabetes,drug intervention,the end of the experiment.Measured serum AST,ALT and liver tissue superoxide dismutase(SOD),glutathione peroxidase(GSH-Px),catalase (CAT) and malondialdehyde (MDA) content. HE staining was used to observe the morphology of liver. The ultrastructural changes of hepatic cells were observed by transmission electron microscope. Results Shenshao oral liquid could reduce the degree of liver injury,hepatic cord arranged in neat rows,fat denaturation,protected the liver ultrastructure,decreased of lipid droplets,mitochondria arranged in neat,mitochondrial crista clearly visible. MDA content decreased with the increase of SOD, GSH-Px and hydrogen peroxide CAT content. Conclusion Shenshao oral liquid can inhibit type 2 diabetic rat liver oxidative stress response and improve the liver ultrastructure, have a protective effect on the liver.

Type 2 diabetes.Hepatic injury.Oxidative stress.Ultrastructural.Shenshao oral liquid

賈春新(1990-)，男，碩士研究生。研究方向：糖尿病及并發(fā)癥。

張春來。

R

A

2095-2694(2017)02-131-6