陳響響+丁月+鄒和建+王久存

摘 要 系統(tǒng)性硬化癥是一種罕見的自身免疫病，患者生活質(zhì)量差，嚴重者危及生命，但其致病原因尚不明確。本文對系統(tǒng)性硬化癥的流行病學研究有助于加深對該病的了解。

關(guān)鍵詞 系統(tǒng)性硬化癥 流行病學 罕見病

中圖分類號：R593.25 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）S1-0017-05

Epidemiological study of systemic sclerosis*

CHEN Xiangxiang1**， DING Yue1**， ZOU Hejian2， WANG Jiucun1***

（1.School of Life Sciences， Fudan University， Shanghai 200438， China； 2.Division of Rheumatology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Systemic sclerosis （SSc） is a rare autoimmune disease， which can result in the poor quality of life to the patients and even threaten their lives if the condition is severe. However， its etiology and pathogenesis are not very clear at present. Thus， the epidemiological study of SSc will be of benefit to deepening understanding of the disease.

KEY WORDS systemic sclerosis； epidemiology； rare disease

系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis， SSc），即硬皮病，是以小血管功能、結(jié)構(gòu)異常及皮膚、內(nèi)臟等組織纖維化為特征的自身免疫疾病。在易感基因和外源致病因素（某些病毒感染、粉塵、有機溶劑等）作用下，激活免疫系統(tǒng)，活化或損傷血管內(nèi)皮細胞，導致成纖維細胞增生，引致膠原和細胞外基質(zhì)過度生成和沉積，最終可導致多組織多器官纖維化。系統(tǒng)性硬化癥主要分為肢端型硬皮病（或稱局限型硬皮病，limited cutaneous systemic sclerosis， lSSc）和彌漫型硬皮?。╠iffuse cutaneous systemic sclerosis， dSSc），前者一般不侵襲內(nèi)臟，而后者會累及內(nèi)臟，且因其肺部受累多見，因而病死率高，預后差，近年來越來越受到重視。然而系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病在不同地區(qū)、不同人群中存在差異。本文對系統(tǒng)性硬化癥的流行特征、危險因素及三級預防進行闡述，有助于加深對該病的了解，為其病理研究提供線索。

1 流行特征

1.1 地區(qū)分布

本病的流行表現(xiàn)出地域的差異。發(fā)病率和患病率根據(jù)地理位置和方法學的不同存在很大的差異，每年發(fā)病率在2.3～22.8/100萬人范圍內(nèi)波動，患病率在50～300/100萬人范圍內(nèi)波動[1]。1980年美國風濕病學會（American College of Rheumatology， ACR）提出了系統(tǒng)性硬化癥分類標準來區(qū)分SSc和其他結(jié)締組織疾病，之后的研究都通過此項分類標準劃分硬皮病。通過多年的研究與完善，2013年ACR和歐洲抗風濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism， EULAR）聯(lián)合制定了2013版系統(tǒng)性硬化癥分類標準，為以后系統(tǒng)性硬化癥流行病學研究提供了更可靠的依據(jù)。

從地域上看，日本和歐洲的系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病率和患病率均低于美國和澳大利亞。2011年阿根廷研究報道，1999—2004年期間對98 642名人員的調(diào)查發(fā)現(xiàn)其平均發(fā)病率為21.1/100萬人，患病率為296/100萬人；2011年臺灣健康保險中心和國家死亡人員登記處共同研究數(shù)據(jù)表明，臺灣地區(qū)系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病率約為10.9/100萬人，患病率約為56.3/100萬人。表1總結(jié)了各國系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病率和患病率[2]。到目前為止，有關(guān)中國SSc患者的流行病學研究資料仍較少，故沒有中國系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病率的相關(guān)報道。

1.2 時間分布

美國、澳大利亞、歐洲等國不論是系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病率還是患病率都在呈上升的趨勢，女性發(fā)病率的上升趨勢尤為明顯。美國該病的發(fā)病率從1947年的0.6/100萬人上升到1991年的19/100萬人；在澳大利亞，發(fā)病率從1982年的12/100萬人上升到1999年的22/100萬人，接近于2倍的增長趨勢，患病率也從1993年的200/100萬人上升到2002年的232.2/100萬人[3]?；疾÷噬仙脑蛴锌赡茉从谏媛实奶岣?。

2007年Steen和Medsger研究發(fā)現(xiàn)[4]，生存率的提高歸因于診斷技術(shù)的提高和有效地治療硬皮病腎危象，且肺纖維化和肺動脈高壓已取代硬皮病腎危象成為系統(tǒng)性硬化癥死亡的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，近年來硬皮病腎危象在中圍人群中明顯減少。2010年EULAR和EULAR硬皮病試驗研究組（EULAR Scleroderma Trials and Research， EUSTAR）對5 680名系統(tǒng)性硬化癥患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有55%的患者因系統(tǒng)性硬化癥而死亡，各種死因占比分別為：肺纖維化19%、肺動脈高壓14%、系統(tǒng)性硬化癥心肌衰弱14%、硬皮病腎危象4%、系統(tǒng)性硬化癥胃腸道病變3%[6]。

1.3 人群分布

1.3.1 性別分布

世界各國系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病率和患病率都表現(xiàn)為女性高于男性。SSc發(fā)病的男性與女性的性別比在不同研究報道中稍有不同，由1：1到1：14不等，男性與女性的性別比平均為1：3[7]。SSc的女性患者多于男性，可能是由于環(huán)境暴露的不同，也有可能是荷爾蒙環(huán)境的影響，但確切原因仍不明確。

2006年EULAR研究報道，dSSc中男女患病比為1：4，而在lSSc中為1：11，女性發(fā)生雷諾現(xiàn)象的平均時間要比男性早；在自身抗體方面，男性中抗著絲?？贵w（ACA）陽性率低于女性；在lSSc中，女性的ACA陽性率高而男性的抗拓撲異構(gòu)酶抗體Scl-70（又稱ATA）陽性率高[8]。另外，系統(tǒng)性硬化癥患者的臨床指標也存在著性別差異，如男性患者有更高的血清肌酐、血細胞比容和肌酸磷酸激酶（CPK）含量[2]。

本實驗室對中國系統(tǒng)性硬化癥的研究資料顯示，我國的SSc高發(fā)人群也為女性，與國外研究結(jié)果一致[9]。

在過去的報道中，惡性腫瘤與硬皮病的相關(guān)性研究時而出現(xiàn)矛盾的結(jié)果[10]。最近丹麥國家注冊中心在1997—2006年期間的一項研究中發(fā)現(xiàn)222例系統(tǒng)性硬化癥患者被確診患有癌癥，且男性比女性有更高的癌癥發(fā)病率，而最常見的惡性腫瘤是吸煙相關(guān)和酒精相關(guān)的癌癥[11]。另一項腫瘤相關(guān)研究是在英格蘭西南部的一個隊列研究中，研究者基于區(qū)域醫(yī)療和年齡分組對同時患有系統(tǒng)性硬化癥和惡性腫瘤患者進行了研究，在68名患者中確診了15名惡性腫瘤患者。雖然系統(tǒng)性硬化癥病例總數(shù)有限，但其相對危險度高達3.15（95% CI 1.77～5.20），最常見的是血液類惡性腫瘤[10]。男性比女性有更高的癌癥發(fā)病率這一觀點有待進一步研究證實。

1.3.2 年齡分布

系統(tǒng)性硬化癥極少在兒童時期發(fā)病，疾病高發(fā)于中老年時期。Steen等[12]發(fā)現(xiàn)，女性生育時期系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病率高于更大的年齡組別，認為該現(xiàn)象可能與女性荷爾蒙、懷孕有關(guān)。

2006年EULAR研究報道[8]，在3 656名該病患者中，dSSc患者平均患病年齡比lSSc患者小5.1歲。本項目組對354例中國系統(tǒng)性硬化癥患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)抗U1RNP抗體陽性患者的平均發(fā)病年齡明顯低于抗U1RNP抗體陰性患者[（35.38±12.45）相對于（39.80±12.81），P<0.01][13]。

1.3.3 種族分布

同一地區(qū)不同種族系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病率、死亡率和嚴重情況均有顯著差異。如美國賓夕法尼亞州，黑人女性發(fā)病年齡（45～54歲）早于白人女性（55～64歲）[12]；2001年一項法國的多種族調(diào)查發(fā)現(xiàn)，歐洲人患病率為140.2/100萬人，而非歐洲人（法國北部民族、撒哈拉沙漠以南的非洲裔、亞洲裔等）患病率為210.8/100萬人，約為歐洲人患病率的1.5倍[14]。在抗體方面，白種人患者存在最高的ACA陽性率[15]，中國人患者僅為13.4%[9]；而ATA陽性率最高的種族為北美印第安人，高達71%[16]，中國人為59.9%，美國白人僅為18.7%[9]；本項目組研究結(jié)果顯示中國SSc患者的U1RNP抗體陽性率為18.0%[13]，明顯高于美國2.8%的陽性率[9]，表明差異可能與種族有關(guān)。

本項目組于2013年對中國419位系統(tǒng)性硬化癥患者的血清學及臨床特征進行了分析，并與歐洲裔美國患者進行了比較[13]。與國外資料顯示的lSSc多見有所不同的是，在中國系統(tǒng)性硬化癥患者中，彌漫型多于肢端型[9， 13]。另外，Low等[5]曾對36例加拿大的華裔系統(tǒng)性硬化癥患者進行回顧性分析，并與300例歐裔患者進行對比，發(fā)現(xiàn)華裔患者中沒有出現(xiàn)硬皮病腎危象者，且病情相對較輕。除此之外，還得出一系列華裔患者與歐裔患者不同臨床表現(xiàn)的結(jié)論（表2）。中美人群在血清學及臨床特征中的差異詳見表3。

這些研究都表明與種族相關(guān)的遺傳因素均潛在影響著系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病機制。

2 危險因素

目前報道的系統(tǒng)性硬化癥危險因素包括環(huán)境因素、遺傳因素、免疫異常等。

2.1 環(huán)境因素

系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)生受環(huán)境危險因素的影響，如X射線反復照射有可能會發(fā)生特發(fā)性硬皮病，二氧化硅、溶劑、氯乙烯、有毒石油、色氨酸、氨苯砜、釓、博來霉素和鎮(zhèn)痛劑等亦能導致系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)疾病。

有研究表明，雖然吸煙不是導致SSc的危險因素，但可能促使硬皮病病情加重[2]。2017年1月發(fā)表的一篇關(guān)于系統(tǒng)性硬化癥的職業(yè)和環(huán)境暴露的研究發(fā)現(xiàn)，無論是病例對照研究（總OR 2.81，P<0.001）還是隊列研究（總RR 17.52，P<0.001）均顯示二氧化硅暴露能夠增加系統(tǒng)性硬化癥的致病風險。同樣，能夠增加系統(tǒng)性硬化癥的致病風險的環(huán)境/職業(yè)因素包括溶劑（總OR 2.0，P = 0.001）和環(huán)氧樹脂（總OR 2.97，P < 0.001）。研究并未發(fā)現(xiàn)農(nóng)藥和焊接煙氣對系統(tǒng)性硬化癥致病風險的影響。但對于女性硅膠移植，病例對照研究和列隊研究結(jié)果相悖。

2.2 易感基因

基因易感性研究已進行了多年，也取得了較多成果。非環(huán)境暴露研究表明，美洲印第安人的特異易感基因分別為Cw4，DRB1 * 1602（DR2）DQA1 * 0501， DQB1* 0301（DQ7）[16]。2011年Bames等[2]發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1 * 0407和HLADRB1 * 1304為硬皮病腎危象的特異危險因素，他們證實，彌漫型系統(tǒng)性硬化癥和抗RNA聚合酶III抗體陽性也是硬皮病腎危象的風險因素；2011年一項GWAS研究表明[2]，系統(tǒng)性硬化癥易感性以及疾病嚴重程度受到遺傳因素的影響，易感位點存在于HLA / MHC區(qū)域以及非MHC區(qū)域。截止目前，已有數(shù)十個與系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病或亞型相關(guān)的HLA及非HLA區(qū)域的易感基因被發(fā)現(xiàn)。隨著高通量測序技術(shù)的不斷發(fā)展，已經(jīng)有越來越多的系統(tǒng)性硬化癥易感基因被不斷篩選出來，充分說明遺傳因素在系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病過程中的重要作用。

2.3 免疫異常

系統(tǒng)性硬化癥是一種自身免疫性疾病，常和其他系統(tǒng)性或器官特異性自身免疫病重疊，最常見的有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多肌炎，也包括類風濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征；器官特異性自身免疫疾病有橋本甲狀腺炎和原發(fā)性膽汁性肝硬化。多數(shù)該種硬皮病患者存在伴發(fā)疾病特征和特異性的實驗室異常，但不足以診斷第二種疾病。系統(tǒng)性硬化癥的早期即有免疫學的異常并產(chǎn)生包括抗拓撲異構(gòu)酶I抗體、抗著絲點抗體等多種自身抗體、T淋巴細胞亞群的分布異常、局部單核細胞浸潤等，但確切的作用機制仍不清楚。目前針對系統(tǒng)性硬化癥免疫異常的免疫抑制和免疫調(diào)控類的藥物如伊馬替尼、利妥昔單抗等對進展期或前期的患者有較好的治療效果，因此進一步闡明免疫異常的機理并發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵的生物標志物有利于制定更有效的治療方案以及患者的個性化治療[17]。

2.4 結(jié)締組織生長因子（CTGF）

TGF-β誘導纖維化的發(fā)生，而結(jié)締組織生長因子的作用則在于纖維化的維持。正常成纖維細胞中結(jié)締組織生長因子很少表達，而在TGF-β的誘導后高度表達；早期非纖維化及萎縮消退期硬皮病患者皮損處CTGF不表達，而在全身性硬化癥患者的皮膚，尤其是深部真皮的硬化病變斑塊成纖維細胞中，結(jié)締組織生長因子高水平表達[18]。此外，硬皮病患者血漿CTGF表達水平與患者皮膚硬化程度及肺纖維化存在相關(guān)性。綜上可見，CTGF與纖維化的維持及疾病嚴重程度關(guān)系密切。

2.5 血管異常

系統(tǒng)性硬化癥患者有廣泛的血管病變，包括中動脈、小動脈、微動脈和毛細血管，偶有累及大動脈，使皮膚、胃腸道、肺、心、腎和指趾端動脈均受累，因而有人認為該病是一種血管內(nèi)皮病變的結(jié)果，即原發(fā)的血管損害為明顯的內(nèi)膜增生，細胞在其中呈同心圓狀排列，稱內(nèi)皮細胞纖維黏液性變[19]。

3 三級預防

3.1 高危人群

高危人群是指從事煤礦、金屬礦、硅礦和化工等工作的人群，應(yīng)加強這類人員的防護意識，做好勞動保護，定期查體。

3.2 個人預防

3.2.1 一級預防

多數(shù)人認為該病很可能是遺傳因素、加之持久的慢性感染而造成的一種自身免疫病。部分病例常與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、類風濕關(guān)節(jié)炎、舍格倫綜合征等相重疊，因而有上述危險因素的更應(yīng)注意預防。措施為： ①去除感染病灶，注意衛(wèi)生，加強身體鍛煉，提高自身免疫功能。②生活規(guī)律，勞逸結(jié)合，心情舒暢，避免強烈精神刺激。③加強營養(yǎng)，禁食生冷，注意溫補。

3.2.2 二級預防

1）早期診斷：可根據(jù)典型的皮膚硬化及系統(tǒng)性損害作出診斷。

2）早期治療：可用糖皮質(zhì)激素或其混懸液等作皮損內(nèi)注射。堅持體療和物理治療，如音頻、蠟療等，以改善肢體攣縮，增加肢體功能，或長期口服維生素E。

3.2.3 三級預防

1）進行性系統(tǒng)性硬化癥，進展緩慢，有些有自行緩解傾向，不要輕易停止或放棄治療。

2）注意鍛煉身體，合理的生活規(guī)律，避免情緒刺激及變化。

3）目前無特效藥物治療本病，在整個病程中，中醫(yī)藥療法對該病的控制很重要。

4）有雷諾現(xiàn)象的患者，應(yīng)注意保溫，避免冷刺激。5）禁止吸煙。

4 結(jié)語

系統(tǒng)性硬化癥因其發(fā)病率極低和臨床表現(xiàn)的多樣性，給其流行病學研究帶來巨大的挑戰(zhàn)。研究人員應(yīng)該倡導及時建立多中心多國家研究，共同為該病的致病機理研究貢獻力量，盡早為患者帶來福音。

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