余明眾

摘 要 系統(tǒng)性硬化癥（SSc）患者常伴有心臟受累，盡管大多數的心臟病變都呈隱匿性進展，但是當患者出現(xiàn)明顯的臨床心血管疾病癥狀時，常提示預后不良。SSc可以影響心臟各個部位，最終導致心肌缺血、心臟循環(huán)障礙、心律失常，心包積液以及瓣膜損傷。在目前眾多的檢測方法中，超聲心動圖，特別是組織多普勒成像、心臟磁共振成像以及PET掃描等對早期篩選SSc相關心臟病具較高敏感性。鈣通道阻斷劑和血管緊張素轉換酶抑制劑的使用可以改善SSc心肌灌注和心臟功能，更重要的是，對SSc心臟受累進行早期的篩查和治療，將對其預后改善產生重要影響。

關鍵詞 系統(tǒng)性硬化病 心臟受累

中圖分類號：R593.25 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）S1-0052-03

Cardiac involvement in systemic sclerosis

YU Mingzhong

（The First Hospital affiliated to Fujian Medical University， Fuzhou 350005， China）

ABSTRACT Patients with systemic sclerosis （SSc） may suffer from cardiac manifestations， although the majority of cardiac involvements will remain subclinical. However， poor prognosis will be suggested when the symptoms of significant clinical cardiovascular disease occur in the patient. Cardiac manifestations of SSc may finally result in myocardial ischemia， cardiac circulatory disturbance， arrhythmias， pericardial effusion， and valvular impairment. Of the currently practical screening methods， echocardiography， especially tissue Doppler imaging （TDI）， cardiac magnetic resonance imaging （MRI） and positron emission tomography （PET） are the sensitive techniques for earlier detection. Treatment with calcium channel blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors may improve myocardial perfusion and function from SSc cardiac manifestations. More importantly， early screening and treatment of SSc cardiac involvement may lead to a positive outcome of those patients.

KEY WORDS systemic sclerosis； cardiac manifestation

系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis， SSc）是一種復雜的多系統(tǒng)性疾病，表現(xiàn)為皮膚和內臟器官的纖維化，同時伴有廣泛的微血管病變及自身免疫紊亂。心臟作為SSc的重要受累器官，其病情發(fā)展對SSc患者的預后有重大影響。Tyndall等[1]回顧性分析了數千名SSc患者的臨床資料，結果顯示SSc患者死于心血管疾病的比例高達26%。同樣的，另一項對254例SSc患者預后的回顧性研究顯示[2]：SSc患者的估計死亡率為每年2%，心臟疾病的發(fā)生率在局限性SSc中占7%，彌漫性SSc中占21%。然而，大多數的SSc早期心臟受累多為亞臨床進展，其表現(xiàn)為反復的小血管痙攣發(fā)作，成纖維細胞大量的活化與膠原累積，以及復雜的免疫紊亂，隨后逐漸發(fā)展成心肌缺血、炎性損傷以及纖維化，同時可影響心臟傳導系統(tǒng)、心包及心臟瓣膜，而當出現(xiàn)明顯心血管臨床癥狀時，心臟結構及功能改變多不可逆，并導致不良預后，出現(xiàn)嚴重的心力衰竭以及惡性心律失常。

1 心肌受累

SSc中廣泛存在心肌受累，與冠心病呈病變冠脈分布區(qū)域的心肌受累不同，SSc的病理特征為斑塊狀分布的心肌纖維化，病灶可位于心內膜下層。同時，在SSc相關的心肌病理中不存在通常在動脈粥樣硬化中見到的含鐵血黃素沉積。在組織學檢查中可以發(fā)現(xiàn)，SSc引起的心肌纖維化相較冠狀動脈疾病相關的心肌病變，其心肌鐮狀細胞存在明顯的差異[3]。

此外，心肌炎癥亦在SSc心臟受累中發(fā)揮重要作用，Pieroni等[4]對7例新發(fā)心臟病變的SSc患者進行心內膜活檢，無一例外的是，所有患者均證實有心肌炎癥，在使用免疫抑制劑（皮質類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤）治療后，患者心血管癥狀顯著改善，復查心臟酶恢復正常，提示炎癥可能是SSc累及心臟乃至全身各個臟器的重要原因。SSc造成的心肌病變可導致室間隔及左室后壁增厚，引起心室舒張性功能障礙，此外，可能發(fā)生不同形式的心房和室性心律失常以及心力衰竭，而心室收縮功能障礙較少見[5]。

proBNP、NT-proBNP和缺血修飾白蛋白（IMA）是反映早期心肌缺血的敏感生化指標[6]，被認為是早期心肌受累的標志，其血漿濃度的升高與心血管事件的風險相關。抗U1核糖核蛋白（U1RNP）抗體是結締組織病中常見的自身抗體，也是SSc的重要診斷指標，研究發(fā)現(xiàn)抗U1RNP抗體陽性者的肺動脈高壓和心臟受累發(fā)生率較陰性者顯著增加[7]，提示其在預測SSc患者心臟受累方面的重要價值。另有研究表明出現(xiàn)心臟受累的SSc患者的血清血管內皮素-1水平高于無心臟受累者[8]，提示血清血管內皮素-1的檢測可能有助于早期預測SSc患者的心臟損害。超聲心動圖是評價心臟結構及其功能的重要工具，應作為SSc患者的常規(guī)篩查項目，值得注意的是，在一項包含100名SSc患者的超聲心動圖研究結果顯示，常規(guī)超聲心動圖檢測到7%患者存在左室射血分數減低，而聯(lián)合使用組織多普勒成像（TDI）可將檢出率增加至14%，提示常規(guī)超聲聯(lián)合TDI可以顯著提高提高心室功能檢測的準確性，可以將其作為SSc患者早期心肌受累的篩查指標[9]。心臟MRI是一項可靠且敏感的檢查，在SSc患者心臟受累的早期診斷中發(fā)揮重要作用。高達75%的SSc患者在心臟MRI中檢測到心臟損傷[10]，具體表現(xiàn)為心肌信號增強，左室壁變薄，射血分數減低以及左室舒張功能減退等。心臟MRI可以用于明確心臟結構和功能改變，包括心臟微血管改變，心肌纖維化及炎癥，利于評估心臟受累情況并分析其受累機制。與超聲心動圖相比，心臟MRI的靈敏度更高，對患者心肌灌注情況的評估亦更全面[11]。同樣的，SPECT/ECT掃描也是另一種敏感技術，在檢測SSc患者的結構性和功能性心臟異常方便具有高度的靈敏度。

鈣通道阻斷劑和血管緊張素轉換酶抑制劑可改善心肌灌注，延緩心肌病變進展，可用于SSc并發(fā)心臟受累的治療。免疫抑制治療可改善心肌炎癥病變，早期識別心肌炎癥并開始免疫抑制治療，可以預防心臟損傷進展[4]。

2 心臟循環(huán)受累

微血管病變在SSc心肌缺血的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。在早期SSc中，小冠狀動脈和小動脈的血管痙攣導致相應的心肌缺血性改變，隨著反復出現(xiàn)的血管痙攣和缺血再灌注損傷，小冠狀動脈和小動脈可出現(xiàn)結構性血管異常，最終導致心肌微循環(huán)障礙。SSc微血管病變導致冠狀動脈血流儲備減少，從而出現(xiàn)心肌缺血癥狀。一項以測量冠狀竇血流量的改變來評估冠狀動脈儲備的研究顯示[11]，在靜脈注射雙嘧達莫引起冠脈舒張后，SSc中的冠狀竇血流量增幅顯著低于對照組，表明SSc患者冠狀動脈儲備較正常人減少，繼而對這些SSc患者行冠脈造影示心外膜冠脈正常，提示其儲備減少可能是由于心內膜小冠狀動脈的異常所致。

然而，最近的研究表明SSc亦可累及大血管，Khurma等[12]通過冠狀動脈CT來評估冠狀動脈的鈣化情況，其結果顯示冠狀動脈粥樣硬化存在于56.2%的SSc患者中，而對照組僅為18.8%，Ho等[13]在54名SSc患者和43名對照受試者中執(zhí)行頸動脈雙相掃描，結果表明64%的SSc患者具有頸動脈疾病，而對照僅有35%，表明大血管疾病亦多發(fā)于SSc人群。

以上結果顯示，SSc患者的總體動脈損傷風險明顯增加，但與傳統(tǒng)心血管風險因素造成動脈粥樣硬化不同的是，其可能是由免疫系統(tǒng)的過度活化和全身性炎癥反應所致。心臟SPECT和MRI能夠更好地發(fā)現(xiàn)心臟灌注的異常[3]，治療上除了對SSc原發(fā)病的處理外，使用鈣通道阻斷劑和血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑可以引起冠脈血管擴張，改善心肌灌注，對SSc伴有血管損害的患者將有獲益。

3 心臟傳導系統(tǒng)受累

最近一項對來自歐洲抗風濕病聯(lián)盟硬皮病試驗研究組（EUSTAR）數據庫SSc患者的大型隊列中的的分析表明[14]，23.7%的SSc人群有心悸癥狀，心電圖檢測顯示11%的病例伴有傳導阻滯。在另一個包含上千名意大利SSc患者的隊列研究中，伴發(fā)心律失常的患者占35%[15]。使用24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測可發(fā)現(xiàn)更大比例的心律失?；颊撸?2%）：包括室上性心動過速（32%），傳導阻滯（14%），室性早搏（20%）和室性心動過速（10%）[16]。室上性心律失常在SSc患者中更常見，并且其發(fā)作比室性心律失常更頻繁[17]。多形性或頻發(fā)的室性早搏在患有超聲心動圖異常的患者中更頻繁地出現(xiàn)[18] ，表明其在預測患者器質性心臟病上的重要意義。此外，有研究發(fā)現(xiàn)42%的SSc患者中存在異常的心率震蕩（HRT），可以通過24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測檢查評估SSc患者心臟自主神經系統(tǒng)的損傷情況[19]。

SSc的心律失常由傳導系統(tǒng)纖維化[20]和心肌纖維化[19]導致。其中快速性心律失常被認為由心肌纖維化引起，而傳導缺陷和緩慢性心律失常是傳導系統(tǒng)纖維化的結果[5]。而SSc引起的傳導系統(tǒng)纖維化中，最常見的影響是竇房結功能[20]，臨床上可表現(xiàn)為呼吸困難，心悸，暈厥，甚至猝死[21]。因此，建議在患有上述癥狀的患者中進行心臟電生理檢測。

與靜息心電圖相比，動態(tài)心電圖在檢測心律失常和傳導阻滯方面具有更好的靈敏度[18]，在癥狀隱匿的SSc患者中，可以進行長期的動態(tài)心電圖評估。負荷心電圖可能有助于識別勞動型心律失常。同時，應結合超聲心動圖的結果對患者進行整體評估。若傳導缺陷和心律失常在SSc患者中頻繁發(fā)生，特別是室性心律失常的反復發(fā)作，可能導致心源性猝死，對此類高?；颊呖芍踩胄穆赊D復除顫器以預防心臟猝死[22]。此外，低心率變異性、抗SCL70抗體升高等被證明可以預測惡性心律失常和心源性猝死的可能性[23]。因此，早期對高風險患者進行抗SCL70抗體檢測及HRV等評估，同時早期進行干預，對改善患者的預后具有重要意義。

4 心包受累

SSc累及心包較多見，臨床上表現(xiàn)為心包病變的病例占5%～16%[24]。而在超聲心動圖中，高達41%的SSc患者中可檢測出心包積液[25]，其病理改變?yōu)槔w維滲出性心包炎，心包粘連或心包積液，心包填塞或縮窄性心包炎少見。SSc引起的心包受累多表現(xiàn)為少量的心包積液，通常無明顯臨床癥狀，并未對患者的預后產生影響。若出現(xiàn)大量心包積液提示預后不良，可導致心力衰竭并影響血液動力學穩(wěn)定，并發(fā)心臟填塞者罕見。通過超聲心動圖可以很明確診斷心包積液，心電圖和胸部X線亦可發(fā)現(xiàn)心包異常。

皮質類固醇激素在SSc相關性心包疾病的治療中被認為受益有限[24]，但若合并其他心肌炎癥可以使用。如果炎癥嚴重且難以控制，可以考慮加用免疫抑制劑。出現(xiàn)明顯心力衰竭可使用利尿劑。心包穿刺術適用于危及生命的心包填塞[5]。

應當強調的是，部分快速積聚的心包積液可能導致心包填塞，因為心包纖維化致彈性功能喪失而無法代償。因此，對SSc急性心包炎患者建議密切監(jiān)測，直到癥狀完全消退[25]。此外，當患者出現(xiàn)右側心力衰竭，具有呼吸短促，疲勞，厭食和消瘦的癥狀，常提示縮窄性心包炎，心臟MRI見增強或增厚的心包可協(xié)助診斷，但其BNP或者NT-proBNP檢驗通常無明顯異常，治療包括利尿劑，鈉和液體限制，必要時可行心包剝離[5]。

5 心瓣膜受累

SSc中少見心臟瓣膜的病變，嚴重的心肌受損及瓣膜的纖維化可出現(xiàn)二尖瓣和主動脈瓣反流以及二尖瓣脫垂[24]，超聲心動圖可以明確心臟瓣膜的功能情況及嚴重程度，其治療無特異性，功能受損嚴重時可行瓣膜置換手術。

心血管系統(tǒng)的受累是SSc的一個重要并發(fā)癥，大多數的SSc患者都有不同程度的心臟損傷，一旦出現(xiàn)臨床心血管癥狀，預后通常不容樂觀。然而早期的SSc相關心臟病變多呈隱匿性進展，已經出現(xiàn)的心臟損害亦無特異性，早期的評估與干預常較困難。因此，新發(fā)現(xiàn)的早期評估方法應該得到普及，必須重視通過敏感手段篩查亞臨床病例的必要性，并且建立起SSc心臟受累的全面評估標準，明確臨床干預時機，加強心血管損害進展的監(jiān)測，為其新發(fā)病例早期的診斷、治療和預防奠定基礎，以期改善SSc患者的生命質量和遠期預后。

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