蔡浩，劉江偉，黃建釗

(1貴州省人民醫(yī)院，貴州貴陽550002；2遵義醫(yī)學(xué)院，貴州遵義563000)

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腫瘤間質(zhì)比在惡性腫瘤預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用研究進(jìn)展

蔡浩1，2，劉江偉1，黃建釗1

(1貴州省人民醫(yī)院，貴州貴陽550002；2遵義醫(yī)學(xué)院，貴州遵義563000)

腫瘤間質(zhì)比(TSR)指腫瘤組織內(nèi)腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)部分的比例，通過術(shù)后常規(guī)病理切片HE染色進(jìn)行評(píng)估獲得。既往研究以TSR 50%作為截?cái)嘀?，分別將TSR<50%、TSR≥50%定義為間質(zhì)豐富組及間質(zhì)稀少組，從而比較兩組預(yù)后差異。目前研究結(jié)果表明，在結(jié)直腸癌、食管癌、鼻咽癌、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞型肺癌、肝細(xì)胞性肝癌、胃癌、膽囊癌等實(shí)體腫瘤中，TSR<50%者較TSR≥50%者預(yù)后差，TSR可預(yù)測(cè)上述實(shí)體腫瘤患者的預(yù)后。TSR在其他類型腫瘤預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值仍需進(jìn)一步研究。

惡性腫瘤；實(shí)體腫瘤；腫瘤間質(zhì)；腫瘤間質(zhì)比

腫瘤組織是由腫瘤細(xì)胞及周圍的復(fù)雜的間質(zhì)構(gòu)成的。腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移播散方面扮演著重要的角色[1]。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)成分間不斷相互作用、相互影響的復(fù)雜過程[2]。腫瘤間質(zhì)由細(xì)胞外基質(zhì)、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤相關(guān)性成纖維細(xì)胞(CAFs)等構(gòu)成。CAFs被認(rèn)為是腫瘤間質(zhì)的主要構(gòu)成成分，并且在腫瘤生長和侵襲中發(fā)揮重要作用[3,4]。除CAFs外，細(xì)胞外基質(zhì)成分、巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及侵襲過程中亦發(fā)揮不同的作用。間質(zhì)影響腫瘤的生長和生物學(xué)行為，腫瘤間質(zhì)成分在腫瘤預(yù)后預(yù)測(cè)中的價(jià)值越來越受到重視[5]。腫瘤間質(zhì)比(TSR)指腫瘤組織內(nèi)腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)部分的比例，通過術(shù)后常規(guī)病理切片HE染色進(jìn)行評(píng)估獲得。TSR能夠反映腫瘤細(xì)胞周圍間質(zhì)成分的數(shù)量，有獨(dú)立預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后的作用。現(xiàn)就TSR在惡性腫瘤預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TSR的起源與評(píng)價(jià)過程

國外學(xué)者M(jìn)esker等[6]于2007年首次將TSR運(yùn)用于結(jié)腸癌預(yù)后評(píng)估，結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞比例是結(jié)腸癌術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。該研究定義了腫瘤比例，而除去癌細(xì)胞比例后則為腫瘤間質(zhì)比例，同時(shí)詳細(xì)描述了腫瘤間質(zhì)比的測(cè)定步驟、TSR截?cái)嘀档?，為后續(xù)研究提供了依據(jù)。

TSR的評(píng)價(jià)首先應(yīng)對(duì)腫瘤組織進(jìn)行HE染色，在25倍、40倍或50倍鏡下選取腫瘤浸潤最明顯的區(qū)域，可見腫瘤細(xì)胞及間質(zhì)兩部分；然后在100倍鏡下評(píng)估每個(gè)視野內(nèi)腫瘤細(xì)胞所占的百分比，剩余部分即為間質(zhì)百分比，從而計(jì)算腫瘤組織內(nèi)部的TSR。通常選取至少2個(gè)視野進(jìn)行評(píng)估，以間質(zhì)百分比最高的視野評(píng)估結(jié)果作為最終取值。為排除癌旁組織的干擾，所選區(qū)域的間質(zhì)四周必須有腫瘤組織包繞。對(duì)于難以肉眼評(píng)估的切片，部分學(xué)者采用Image Pro Plus圖像分析軟件計(jì)算TSR。既往有學(xué)者[7，8]通過對(duì)測(cè)定值分層比對(duì)后得出TSR取50%為截?cái)嘀禃r(shí)，兩組預(yù)后統(tǒng)計(jì)學(xué)差異最顯著；研究者將TSR<50%的病例定義為間質(zhì)豐富組，TSR≥50%定義為間質(zhì)稀少組，以此評(píng)估不同TSR對(duì)患者預(yù)后的影響。

2 TSR在惡性腫瘤預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值

2.1 TSR在結(jié)直腸癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值 研究者[6]選取122例術(shù)前未行化療、放療或輔助化療的Ⅰ～Ⅲ期結(jié)腸癌患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示間質(zhì)豐富患者和間質(zhì)稀少患者術(shù)后總生存時(shí)間(OS)、無病生存時(shí)間(DFS)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；多因素Cox回歸分析顯示在考慮腫瘤分期、原發(fā)腫瘤范圍、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況下，TSR仍然是可靠的預(yù)測(cè)總生存率的因子。2012年該學(xué)者團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)710例Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)豐富組患者OS、DFS較間質(zhì)稀少組明顯縮短，間質(zhì)豐富組5年總生存率和無病生存率(分別為69.0%、58.6%)均低于間質(zhì)稀少組(分別為83.4%、77.3%)。研究者[9]將腫瘤間質(zhì)參數(shù)與美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合運(yùn)用于患者治療評(píng)估中，發(fā)現(xiàn)“治療不足”的患者比例由5.9%降至4.3%，而“過度治療”比例增加了6.8%，但正確分類增加了14%。West等[10]研究結(jié)果證實(shí)TSR不僅能夠良好地預(yù)測(cè)結(jié)腸癌患者的預(yù)后，同時(shí)也能較好地預(yù)測(cè)直腸癌患者的預(yù)后。TSR是結(jié)腸癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。但該研究是通過測(cè)定腫瘤細(xì)胞的比例，間接反映間質(zhì)比例，且該研究TSR的截?cái)嘀禐?7%。

2.2 TSR在食管癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值 Staal等[11]將TSR納入食管癌患者手術(shù)預(yù)后影響因素進(jìn)行研究，結(jié)果顯示間質(zhì)豐富組術(shù)后3年生存率及無病生存率分別為19%和12%，間質(zhì)稀少組則分別為53%和43%；TSR是食管癌患者術(shù)后總生存率及無病生存率的影響因素；對(duì)于淋巴結(jié)陰性的Ⅰ～Ⅱa分期的食管癌患者，TSR能獨(dú)立預(yù)測(cè)其術(shù)后OS及DFS，然而對(duì)于Ⅲ～Ⅳa期患者，TSR對(duì)OS及DFS無顯著影響，提示TSR對(duì)于分期較晚的患者預(yù)后評(píng)估能力尚需進(jìn)一步探討。Wang等[12]為排除不同病理類型對(duì)預(yù)后的影響，僅將食管鱗狀細(xì)胞癌病例納入研究，結(jié)果顯示TSR不僅能夠預(yù)測(cè)不良預(yù)后，而且也能預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 TSR在鼻咽癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值 Zhang等[13]對(duì)術(shù)后接受放療或放療聯(lián)合化療的93例鼻咽癌患者預(yù)后進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，TSR是患者術(shù)后5年總生存率及無病生存率的獨(dú)立影響因素；間質(zhì)豐富組的術(shù)后5年OS、DFS明顯差于間質(zhì)稀少組；研究者認(rèn)為間質(zhì)豐富的鼻咽癌患者預(yù)后較間質(zhì)稀少者差，復(fù)發(fā)率增加。

2.4 TSR在宮頸癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值 Liu等[7]回顧性分析了184例FIGO分期為ⅠA2～ⅡA期的宮頸癌患者預(yù)后情況，分析結(jié)果顯示，腫瘤間質(zhì)豐富組術(shù)后OS及DFS分別為70.27%、62.16%，間質(zhì)稀少組術(shù)后OS及DFS分別為92.52%、88.44%，TSR是患者OS及DFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且不受腫瘤直徑、FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素的影響。有學(xué)者[14]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于ⅠB～ⅡA期間質(zhì)豐富的宮頸腺癌患者，其間質(zhì)浸潤較深，宮旁受累的發(fā)生率也較間質(zhì)稀少組高，推測(cè)TSR具有預(yù)測(cè)宮頸癌侵襲能力的可能。

2.5 TSR在卵巢癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值 Chen等[8]研究表明卵巢癌患者TSR與FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)有關(guān)，低TSR組與高TSR組比較，前者的腫瘤分期更晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)率更高。間質(zhì)豐富組患者的中位無疾病進(jìn)展期和總生存期分別為29個(gè)月與50個(gè)月，而間質(zhì)稀少組患者分別為39個(gè)月與58個(gè)月。據(jù)研究結(jié)果推測(cè)，TSR與卵巢癌的侵襲能力有一定關(guān)系，能夠預(yù)測(cè)其預(yù)后。

2.6 TSR在乳腺癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值 有學(xué)者[15]分析了574例乳腺癌預(yù)后影響因素，結(jié)果顯示間質(zhì)豐富組患者(186例)與間質(zhì)稀少組患者(388例)相比，前者無瘤復(fù)發(fā)時(shí)間及總生存時(shí)間更短，認(rèn)為TSR能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后情況；進(jìn)一步行亞組分析，研究者發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌患者中，間質(zhì)豐富組術(shù)后復(fù)發(fā)率是間質(zhì)稀少組的2.92倍；間質(zhì)豐富組與間質(zhì)稀少組根治術(shù)后5年無腫瘤復(fù)發(fā)率分別為56%、81%，但兩組在系統(tǒng)治療、化療及內(nèi)分泌治療等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此推測(cè)TSR對(duì)乳腺癌預(yù)后的評(píng)估效能不受術(shù)后治療因素的影響。Dekker等[16]對(duì)圍手術(shù)期接受化療的淋巴結(jié)陰性、絕經(jīng)前乳腺癌婦女進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TSR是患者術(shù)后無病生存率及復(fù)發(fā)率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而且，TSR不僅是三陰性乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，還是年齡≤40歲患者局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.7 TSR在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值 王兆峰等[17]分析顯示，TSR與NSCLC患者術(shù)后OS明顯相關(guān)，間質(zhì)豐富患者術(shù)后總生存率低于間質(zhì)稀少患者；TSR和pTNM分期是NSCLC預(yù)后的獨(dú)立影響因素。Zhang等[18]的研究結(jié)果提示，NSCLC患者的TSR與患者性別、年齡、吸煙史、腫瘤直徑、組織分化程度及臨床病理分期無相關(guān)性，但間質(zhì)豐富與NSCLC不良預(yù)后及高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

2.8 TSR在肝細(xì)胞性肝癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值 Lv等[19]研究了TSR對(duì)肝癌患者預(yù)后的影響，結(jié)果表明，納入分析的300例肝癌患者中間質(zhì)豐富者與間質(zhì)稀少者在腫瘤TNM分期及術(shù)前甲胎蛋白(AFP)水平方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期或較高的血清AFP水平者TSR較高；TSR不僅是肝癌切除術(shù)后OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是肝移植患者術(shù)后OS及RFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。據(jù)上述研究結(jié)果推測(cè)，TSR能夠反映肝細(xì)胞肝癌的侵襲性。

2.9 TSR在胃癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值 Aurello等[20]回顧性分析106例行胃癌術(shù)后患者的臨床病理資料，并將TSR納入預(yù)后的影響因素分析。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤間質(zhì)豐富(≥50%)患者較間質(zhì)稀少(<50%)患者具有更高的淋巴結(jié)陽性率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，并且前者的T3/T4局部侵犯、N2/N3及較晚的TNM分期發(fā)生率更高。與間質(zhì)稀少患者相比較，間質(zhì)豐富患者的淋巴管及神經(jīng)侵犯率更高，術(shù)后5年總生存率及無瘤生存率更低。間質(zhì)豐富與TNM分期是患者術(shù)后總生存率及無病生存期的獨(dú)立影響因素。研究認(rèn)為，TSR能夠作為胃癌術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后隨訪的參考指標(biāo)。

2.10 TSR在膽囊癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值 Li等[21]對(duì)既往51例膽囊癌預(yù)后影響因素進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)間質(zhì)稀少患者(間質(zhì)比例<50%)的中位生存時(shí)間較間質(zhì)豐富患者(間質(zhì)比例>50%)明顯延長。間質(zhì)稀少患者術(shù)后3年總生存率較間質(zhì)豐富患者高，前者的預(yù)后較后者更好。雖然在單因素分析中發(fā)現(xiàn)TSR是膽囊癌術(shù)后總生存率的影響因素，但多因素分析并沒有得出一致的結(jié)果。筆者分析可能原因是該研究為小樣本的回顧性分析，且沒有排除不同病理類型對(duì)膽囊癌預(yù)后的影響。

綜上所述，在實(shí)體腫瘤患者中，間質(zhì)豐富組不良臨床結(jié)局的發(fā)生率較間質(zhì)稀少組高，TSR是腫瘤預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。TSR測(cè)算具有簡(jiǎn)單、不需要額外費(fèi)用、重復(fù)性高等的特點(diǎn)，可將其作為病理常規(guī)檢查，結(jié)合其他臨床病理特征，更好地為患者制訂個(gè)體化診療方案。值得注意的是，TSR雖然能夠較好地評(píng)估部分上皮來源的實(shí)體腫瘤預(yù)后，但亦存在不足之處，主要包括以下幾點(diǎn)：①目前相關(guān)研究均為回顧性研究，部分研究納入的樣本量較小，缺乏前瞻性的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。②目前的研究均選取50%作為截?cái)嘀?，并?0%為取值區(qū)間，僅有少部分研究進(jìn)行分層評(píng)估，是否該截?cái)嘀翟谒械哪[瘤中都具有最顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，尚需要進(jìn)一步論證。③現(xiàn)有研究?jī)H顯示TSR對(duì)于上皮來源的腫瘤預(yù)后具有良好的評(píng)估作用，而對(duì)于其他類型的腫瘤是否具有同樣的效果尚不清楚。④TSR能否運(yùn)用于指導(dǎo)腫瘤的術(shù)前新輔助放化療仍需要明確。⑤術(shù)前合并有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或臨近器官侵犯的患者TSR情況尚需探討。⑥TSR與術(shù)后轉(zhuǎn)移是否具有相關(guān)性，需要進(jìn)行臨床驗(yàn)證。⑦TSR影響腫瘤預(yù)后的詳細(xì)機(jī)制仍待進(jìn)一步探索。

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黃建釗(E-mail: huangjzgz@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.27.035

R730.4

A

1002-266X(2017)27-0112-03

2017-03-01)