楊霜，王麗，樊均明

(1 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000；2西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心)

·綜述·

巨噬細(xì)胞參與腎纖維化的機(jī)制及其作為治療靶點(diǎn)抗腎纖維化治療的研究進(jìn)展

楊霜1，王麗2，樊均明2

(1 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000；2西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心)

腎纖維化是不同病因所致慢性腎臟病的共同病理特點(diǎn)。巨噬細(xì)胞在腎纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，巨噬細(xì)胞具有高度異質(zhì)性，可在局部微環(huán)境作用下分化為不同亞型，發(fā)揮促炎、促纖維化、抗炎、損傷修復(fù)作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、活化及改變巨噬細(xì)胞極化有抗腎纖維化作用，因此以巨噬細(xì)胞為靶點(diǎn)的抗腎纖維化治療可能成為治療慢性腎臟病、延緩腎纖維化的新途徑。

巨噬細(xì)胞；抗纖維化；腎纖維化；慢性腎臟病

慢性腎臟病(CKD)是影響公眾健康的主要疾病之一，近年來(lái)其發(fā)病率明顯增加。腎纖維化是不同病因所致慢性腎臟病的共同病理特點(diǎn)，主要病理改變?yōu)槟I小管萎縮、擴(kuò)張，腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肌成纖維細(xì)胞增生并產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，最終導(dǎo)致纖維化的發(fā)生發(fā)展。腎纖維化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多條信號(hào)通路參與纖維化的發(fā)生發(fā)展，如TGF-β/Smads、Wnt/β-catenin、JNK/STAT3及MAPKs等通路。近年研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞在腎纖維化中發(fā)揮重要作用，成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。本文就近年來(lái)關(guān)于腎損傷后巨噬細(xì)胞在腎纖維化中作用及以巨噬細(xì)胞為靶點(diǎn)抗腎纖維化治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討巨噬細(xì)胞在腎間質(zhì)纖維化中的作用機(jī)制，為防治腎纖維化找到新的靶點(diǎn)。

1 巨噬細(xì)胞與腎纖維化

1.1 巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)與活化 各種損傷刺激可引起巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到腎臟，且巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)程度與腎功能損害程度相關(guān)。腎損傷可引起巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到腎臟，使腎臟固有細(xì)胞(如內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等)活化并釋放趨化因子如白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、活性氧(ROS)等，趨化循壞中的炎細(xì)胞浸潤(rùn)到腎間質(zhì)，并進(jìn)一步釋放各種細(xì)胞因子，使炎癥反應(yīng)放大和持續(xù)。目前，巨噬細(xì)胞在腎組織中的浸潤(rùn)機(jī)制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞可通過(guò)分泌細(xì)胞因子促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞生成，肌成纖維細(xì)胞大量聚集于間質(zhì)中可產(chǎn)生大量ECM，最終導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化，正常腎結(jié)構(gòu)破壞并逐漸被ECM取代，進(jìn)而腎功能下降[1]。研究表明，在腎損傷早期階段，腎小管上皮細(xì)胞高表達(dá)腎損傷分子-1(KIM-1)，KIM-1通過(guò)MAPK信號(hào)通路引起巨噬細(xì)胞遷移、浸潤(rùn)到腎損傷區(qū)域，并引起巨噬細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)換[2]?？傊?，損傷因素的刺激可引起腎臟局部免疫微環(huán)境的改變，使腎臟固有細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等)活化，釋放大量趨化因子如單核細(xì)胞趨化蛋白有-1(MCP-1)、CC類(lèi)趨化因子CCL2、CCL3等。在趨化因子作用下，巨噬細(xì)胞到達(dá)受損腎組織，且MCP-1、CCL2、CCL3能特異性趨化單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞到達(dá)受損腎組織。

1.2 M1型巨噬細(xì)胞與腎纖維化 在腎損傷早期階段以M1型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為主，局部微環(huán)境在巨噬細(xì)胞活化及極化中起重要作用。腎損傷時(shí)局部微環(huán)境取決于損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)或病原相關(guān)分子模式(PAMPs)。PAMPs是病原體上的保守分子結(jié)構(gòu)，DAMPs是損傷刺激引起細(xì)胞壞死、凋亡釋放的一類(lèi)物質(zhì)，如高遷移率族蛋白B1(HMGB1)等，兩者均可被模式識(shí)別受體(PRR)識(shí)別引起免疫應(yīng)答。感染性損傷中，PAMPs與PRR結(jié)合后，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化為M1型并分泌促炎細(xì)胞因子；無(wú)菌性炎癥中，DAMPs與PRR結(jié)合后，可促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化。HMGB1屬于DAMPs的一種，其表達(dá)于多種類(lèi)型細(xì)胞表面如腎小管上皮細(xì)胞。腎小管損傷時(shí)，HMGB1表達(dá)增加，作用于相應(yīng)受體促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化，使促炎細(xì)胞因子表達(dá)增加，加重腎臟炎癥及纖維化，而抑制HMGB1釋放可改變巨噬細(xì)胞表型減輕腎纖維化[3]。研究表明，CKD可干擾巨噬細(xì)胞極化，CKD大鼠巨噬細(xì)胞及尿毒素血清培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞主要表現(xiàn)為M1型巨噬細(xì)胞增多、M2型巨噬細(xì)胞減少，其可能機(jī)制為抑制AMPK，從而抑制線粒體的合成而干擾巨噬細(xì)胞極化[4]。M1型巨噬細(xì)胞參與腎纖維化的機(jī)制可能為：M1型巨噬細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子受體CCR-2，與CC類(lèi)細(xì)胞因子配體CCL-2結(jié)合，促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到損傷部位。促炎M1型巨噬細(xì)胞可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)，通過(guò)β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，促進(jìn)腎纖維化。同時(shí)MMP-9可使骨橋蛋白裂解，裂解的骨橋蛋白進(jìn)一步引起巨噬細(xì)胞集聚，從而抑制MMP-9，使裂解的骨橋蛋白及浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯減少，上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及腎纖維化明顯減輕[5]。

1.3 M2型巨噬細(xì)胞與腎纖維化 腎間質(zhì)纖維化(UUO)后第3天至第10天，巨噬細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)換，M1/M2比率改變，M2型巨噬細(xì)胞成為主要類(lèi)型。但M1型巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換為具有抗炎及促進(jìn)損傷修復(fù)的M2型巨噬細(xì)胞的機(jī)制尚不清楚。Wang等[6]研究發(fā)現(xiàn)，腎近端小管上皮分泌的集落刺激因子-1(CSF-1)對(duì)于M1/M2向M2方向極化有可能發(fā)揮了關(guān)鍵作用。同時(shí)CSF敲除的小鼠在缺血再灌注損傷(IRI)后腎損傷程度加重，印證了CSF及M2型巨噬細(xì)胞的腎保護(hù)作用。另有研究表明，IL-1受體相關(guān)激酶-M(IRAK-M)可促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為M2型，而轉(zhuǎn)染IRAK-M siRNA的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)為促炎巨噬細(xì)胞表型(M1型)而非經(jīng)典激活M2型[7]。

M2型巨噬細(xì)胞是促進(jìn)損傷修復(fù)的主要類(lèi)型，其機(jī)制可能為M2型巨噬細(xì)胞能通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解而抑制腎纖維化，從而有利于恢復(fù)腎臟功能。M2型巨噬細(xì)胞通過(guò)增強(qiáng)吞噬能力,產(chǎn)生抗炎因子如IL-4、IL-10等,減少炎癥因子分泌減輕炎癥，從而改善腎纖維化[8]。Lin 等[9]研究證實(shí)，M2可通過(guò)釋放 Wnt 配體Wnt7b，作用于受損的腎小管上皮細(xì)胞，維持細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞增殖，修復(fù)腎小管基底膜，重建腎功能，減少腎纖維化。然而，有研究表明，持續(xù)存在的M2型巨噬細(xì)胞具有促腎纖維化作用，M2型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)可持續(xù)產(chǎn)生損傷修復(fù)生長(zhǎng)因子，最初參與修復(fù)的機(jī)制可能隨后變得有害。持續(xù)存在的損傷修復(fù)過(guò)程可導(dǎo)致纖維化及進(jìn)行性腎損害。骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(BMP-7)為腎保護(hù)因子，能拮抗TGF-β致纖維化作用。研究表明，在大鼠UUO腎纖維化模型的早期階段，以F4/80+、CD301-的M1型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為主，而F4/80+、CD301-的M1型巨噬細(xì)胞短期內(nèi)轉(zhuǎn)化為F4/80+、CD301+M2型巨噬細(xì)胞并釋放大量TGF-β1，抑制BMP-7的作用，促進(jìn)腎小管上皮發(fā)生上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化(EMT)，而特異性敲除M2型巨噬細(xì)胞，則抑制EMT減輕腎纖維化[10]。Yu等[11]研究表明，與腎小管上皮細(xì)胞共培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞在順鉑作用下主要極化為M2型；而與M2型巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)的腎小管上皮細(xì)胞在順鉑作用下，發(fā)生EMT。表明順鉑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化為M2型，而M2型巨噬細(xì)胞反之又促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生EMT，導(dǎo)致ECM分泌增加，纖維化形成。因此，在腎損傷后期(損傷修復(fù)及纖維化階段)，M2型巨噬細(xì)胞發(fā)揮著重要作用。

1.4 巨噬細(xì)胞與肌成纖維細(xì)胞 正常情況下，少量ECM主要由組織中的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，并具有維持組織骨架形態(tài)的作用。在病理情況下，過(guò)量ECM沉積于腎小球及間質(zhì)區(qū)域，可導(dǎo)致間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮等一系列病理變化。大量研究表明，慢性腎臟疾病UUO過(guò)程中肌成纖維細(xì)胞是產(chǎn)生大量ECM的主要細(xì)胞。肌成纖維細(xì)胞來(lái)源于多條途徑，其可來(lái)源于腎間質(zhì)中成纖維細(xì)胞、周細(xì)胞增生、循環(huán)中纖維細(xì)胞浸潤(rùn)及腎臟固有細(xì)胞轉(zhuǎn)分化如EMT、內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EndoMT)及骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞直接轉(zhuǎn)分化(MMT)等。而巨噬細(xì)胞與肌成纖維細(xì)胞的形成密切相關(guān)。大量研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞可通過(guò)分泌促炎細(xì)胞因子、活性氧等促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的活化。腎小管上皮細(xì)胞EMT是間質(zhì)中肌成纖維細(xì)胞的一個(gè)重要來(lái)源。在腎損傷的炎癥反應(yīng)過(guò)程中，CCL2/CCL3作為趨化因子，趨化炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致細(xì)胞因子持續(xù)活化和局部蛋白酶破壞基膜啟動(dòng)EMT，大量分泌膠原纖維，導(dǎo)致間質(zhì)纖維化。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的MMP-9可介導(dǎo)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[12]。研究表明，骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞可通過(guò)巨噬細(xì)胞MMT轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)腎臟纖維化[13]。進(jìn)一步研究表明，MMT主要發(fā)生于M2型巨噬細(xì)胞，其機(jī)制可能為通過(guò)TGF-β/Smad3信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)[14]。Meng等[15]分析了58例不同類(lèi)型腎臟疾病病理組織，證實(shí)MMT細(xì)胞(即同時(shí)表達(dá)巨噬細(xì)胞表面標(biāo)記CD68及肌成纖維細(xì)胞表面標(biāo)記α-SMA的細(xì)胞)的存在，證實(shí)MMT過(guò)程發(fā)生于人的受損傷腎臟，并且利用細(xì)胞譜系追蹤技術(shù)證實(shí)，在UUO模型中，Tomato骨髓來(lái)源F4/80+表型巨噬細(xì)胞表達(dá)α-SMA及Ⅰ型膠原，而特異性敲除巨噬細(xì)胞的小鼠，腎臟α-SMA肌成纖維細(xì)胞及膠原沉積減少。因此，巨噬細(xì)胞可通過(guò)多種途徑激活肌成纖維細(xì)胞，也可通過(guò)分泌細(xì)胞因子促進(jìn)上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞，骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞可直接轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞，參與腎纖維化的過(guò)程。

2 以巨噬細(xì)胞為靶點(diǎn)的抗纖維化治療

抑制CKD的進(jìn)展關(guān)鍵在于抑制腎纖維化，目前以巨噬細(xì)胞為靶點(diǎn)的抗腎纖維化治療取得一定進(jìn)展。通過(guò)多條信號(hào)通路及物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞亞型M1/M2間的極化，可減輕腎臟纖維化的程度，在預(yù)防腎纖維化中是重要的干預(yù)方法之一。研究表明，在UUO早期階段，松弛素可通過(guò)下調(diào)Toll樣受體-4(TLR4)信號(hào)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為M2型巨噬細(xì)胞，從而減輕腎纖維化[16]。腎損傷后，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到腎臟，在局部微環(huán)境中活化產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致腎纖維化的發(fā)生發(fā)展，因此抑制巨噬細(xì)胞聚集及炎性細(xì)胞因子的分泌成為抗腎纖維化的另一治療靶點(diǎn)。研究表明，在UUO模型中，索拉非尼可通過(guò)抑制CXCR3/CXCL11相互作用而抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，從而減輕腎臟纖維化[17]。最近研究表明，糖尿病腎病模型中，腎上腺素能β2受體激動(dòng)劑(β2AR)能上調(diào)NF-κB的負(fù)調(diào)控因子β-arrestin2表達(dá)，加強(qiáng)其與IκBα的作用，抑制IκBα磷酸化，從而抑制NF-κB信號(hào)通路及巨噬細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)，緩解糖尿病腎病及其血管并發(fā)癥。而β-arrestin2特異性siRNA下調(diào)β-arrestin2表達(dá)后則消除β2AR介導(dǎo)的對(duì)NF-κB抑制作用及抑制炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，且β2AR廣泛用于其他目的的臨床治療，已經(jīng)過(guò)廣泛藥理毒性驗(yàn)證[18]。

目前，以M2型巨噬細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療成為抗纖維化治療研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)輸注體外產(chǎn)生M2型巨噬細(xì)胞研究其對(duì)急性腎衰竭的作用，證實(shí)TGF-β、IL-10誘導(dǎo)的M2c較IL-4/13誘導(dǎo)的M2a可發(fā)揮更好的對(duì)腎功能的保護(hù)作用，進(jìn)一步研究表明M2C高表達(dá)具有抑制T淋巴細(xì)胞增殖的共刺激分子B7-H4，而M2a不表達(dá)[19]。因此，以M2型巨噬細(xì)胞為靶點(diǎn)的治療是抗腎纖維化治療策略之一，但其用于體內(nèi)治療必須滿(mǎn)足兩個(gè)條件：一是達(dá)到能夠達(dá)到受損組織及器官，二是保持穩(wěn)定M2表型。這兩個(gè)條件尤為重要，如果其在體內(nèi)從抗炎表型轉(zhuǎn)化為促炎表型將是有害的。

近年來(lái)，中藥抗腎纖維化的研究也取得重大進(jìn)步。黃芪的主要成分黃芪苷Ⅳ可通過(guò)抑制TLR4/NF-κB通路，減輕炎癥反應(yīng)，從而抑制腎纖維化的發(fā)生[20]。復(fù)方制劑清腎顆粒、六味地黃湯等可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)而減輕腎纖維化。腎臟具有有限的再生能力，目前抗腎纖維化治療主要為延緩纖維化的進(jìn)展，而基于促進(jìn)腎臟修復(fù)的研究尚缺乏，還有待進(jìn)一步深入研究。

3 展望

巨噬細(xì)胞在維持腎臟穩(wěn)態(tài)中起重要作用，炎癥是腎損傷的保護(hù)機(jī)制，但持續(xù)性炎癥將導(dǎo)致UUO。有關(guān)巨噬細(xì)胞在UUO中作用及機(jī)制的研究已取得一定進(jìn)展，但其具體信號(hào)途徑尚不完全清楚，還有待進(jìn)一步研究。腎纖維化的分子機(jī)制對(duì)于找到防治慢性腎臟病進(jìn)展的治療靶點(diǎn)尤為重要，以巨噬細(xì)胞為靶點(diǎn)防治腎纖維化成為治療新途徑，如減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、抑制炎性細(xì)胞因子及趨化因子活性、調(diào)節(jié)M1/M2型巨噬細(xì)胞極化等。但體內(nèi)巨噬細(xì)胞生物活性復(fù)雜，具有異質(zhì)性、可塑性，隨局部微環(huán)境的變化而發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，因此誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換為損傷修復(fù)型巨噬細(xì)胞具有研究前景，尚有待更深入研究。

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R392.12

A

1002-266X(2017)46-0100-04

四川省教育廳科研創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(17TD0046)。

樊均明(E-mail: junmingfan@163.com)

2017-06-28)