高晶月　劉維

【摘 要】 目前，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物主要包括非甾體抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素以及生物制劑。艾拉莫德是一種新型改善病情抗風(fēng)濕藥，能夠有效抑制滑膜炎癥反應(yīng)，減少骨破壞，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中具有顯著的有效性及較好的安全性?，F(xiàn)綜述艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎國內(nèi)外的基礎(chǔ)研究和臨床研究現(xiàn)狀，為今后的實驗研究以及臨床運用提供參考。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；艾拉莫德；基礎(chǔ)研究；臨床試驗；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性、進(jìn)行性、侵蝕性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，病理改變?yōu)殛P(guān)節(jié)滑膜炎以及血管翳的形成。本病侵犯關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨以及周圍軟組織，造成關(guān)節(jié)軟骨、骨和關(guān)節(jié)囊的破壞。疾病呈進(jìn)行性發(fā)展，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、軀體殘疾、功能喪失，降低患者生活質(zhì)量。

目前，RA治療藥物主要包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素以及生物制劑。傳統(tǒng)DMARDs包括來氟米特、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等，已廣泛用于臨床，能有效降低疾病活動度、延緩病情進(jìn)展、降低致殘率，但此類藥物血液系統(tǒng)損害、肝腎損害、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)較常見。近年研制的生物制劑雖能有效抑制炎癥活動，不良反應(yīng)少；但由于價格昂貴，患者依從性差，難以達(dá)到滿意的療效。

艾拉莫德（T-614）是一種新型DMARDs，成分為二酰胺基、甲?；图谆交前饭倌軋F(tuán)的對氧奈酮衍生物。國內(nèi)外已有很多學(xué)者通過實驗研究對艾拉莫德治療RA的作用機制進(jìn)行了探討，表明艾拉莫德能夠有效抑制炎癥因子的分泌，抑制免疫應(yīng)答，且能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)，抑制滑膜成纖維細(xì)胞增殖，具有抑制滑膜炎癥反應(yīng)，減少骨破壞的作用。也有很多臨床試驗表明，艾拉莫德在RA治療中具有顯著的有效性及較好的安全性。現(xiàn)就艾拉莫德治療RA國內(nèi)外的基礎(chǔ)研究和臨床研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 實驗研究進(jìn)展

1.1 國外文獻(xiàn)報道 Wei等[1]通過體外培養(yǎng)RA患者滑膜成纖維細(xì)胞，證實艾拉莫德不僅能顯著抑制白細(xì)胞介素-17（IL-17）的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，并且能抑制MMP-3的表達(dá)，抑制炎癥水平。此外，艾拉莫德還可以抑制破骨細(xì)胞分化，減輕骨質(zhì)破壞的發(fā)生。此實驗還證實艾拉莫德抗炎效果以及骨保護(hù)效果顯著優(yōu)于甲氨蝶呤。Xu等[2]研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德能夠抑制輔助性T細(xì)胞1（Th1）和輔助性T細(xì)胞17（Th17）的免疫應(yīng)答，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的免疫應(yīng)答。另外，經(jīng)艾拉莫德治療后Th1、Th17、濾泡輔助性T細(xì)胞（Tfh）相關(guān)的細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)下降，Treg相關(guān)的細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)水平上升，表明艾拉莫德可通過抑制致炎性T細(xì)胞和促進(jìn)抑炎性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，達(dá)到治療RA的目的。Liu等[3]研究表明，艾拉莫德能有效誘導(dǎo)RA患者外周血單核細(xì)胞（PBMC）的凋亡，且對PBMC細(xì)胞凋亡成劑量依賴性趨勢，并能有效抑制CD3+T細(xì)胞表達(dá)，并且能降低IL-8水平，從而達(dá)到抑制炎癥的作用。Du等[4]研究表明，艾拉莫德能有效抑制MMP-1和MMP-3的生成，從而減少MMPs的侵襲，以起到抗炎以及防止骨破壞的作用。Tanaka等[5]研究表明，艾拉莫德能抑制大鼠前列腺素E2（PGE2）的分泌，從而起到抗炎作用，但其抗炎機制與傳統(tǒng)NSAIDs抗炎機制存在顯著的不同。該團(tuán)隊另一項研究表明，艾拉莫德能顯著抑制小鼠免疫球蛋白IgM、IgG的產(chǎn)生，并認(rèn)為艾拉莫德可以影響RA患者血清免疫球蛋白的表達(dá)[6]。Kohno等[7]對RA滑膜成纖維細(xì)胞體外培養(yǎng)的實驗表明，艾拉莫德可有效抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）產(chǎn)生，從而降低由TNF-α誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-6、IL-8的水平，以達(dá)到抗炎效果。

1.2 國內(nèi)文獻(xiàn)報道 王曉元等[8]研究表明，艾拉莫德具有抑制RA滑膜細(xì)胞增殖的作用，同時能抑制IL-8的表達(dá)，提示艾拉莫德對滑膜炎具有免疫抑制調(diào)控作用。鄭杰等[9]研究表明，艾拉莫德有誘導(dǎo)RA患者PBMC凋亡的作用，且對PBMC細(xì)胞凋亡成劑量依賴性趨勢，同時能抑制IL-8的表達(dá)，表明免疫調(diào)控誘導(dǎo)PBMC凋亡、降低IL-8的水平可能是艾拉莫德治療RA的重要機制。孫曉萱等[10]研究表明，艾拉莫德具有抑制Th17細(xì)胞分化的作用，且能抑制IL-17和視黃酸相關(guān)的孤兒受體-γt（ROR-γt）基因表達(dá)水平，且效果優(yōu)于甲氨蝶呤，表明艾拉莫德在控制RA病情中的作用可能優(yōu)于甲氨蝶呤。

2 臨床研究進(jìn)展

2.1 國外文獻(xiàn)報道 日本一項納入376例RA患者、為期28周的多中心、隨機對照、雙盲試驗顯示，艾拉莫德組患者ACR20緩解率為53.8%，療效顯著優(yōu)于安慰劑組，且不劣于柳氮磺吡啶組。但在第8周，艾拉莫德組患者ACR20緩解率高于柳氮磺吡啶組，表明艾拉莫德較柳氮磺吡啶起效更為迅速[11]。Okamura等[12]觀察艾拉莫德對RA患者病情活動度改善的效果，該試驗納入41例RA患者，經(jīng)艾拉莫德治療后28周，患者病情活動度明顯降低，DAS28-ESR、DAS28-CRP評分均明顯下降；治療52周后，患者依從率為53.7%，病情活動度明顯降低，DAS28-ESR、DAS28-CRP評分均明顯下降，其中出現(xiàn)1例間質(zhì)性肺炎、1例間質(zhì)性肺炎急性加重、1例肺囊蟲肺炎，表明艾拉莫德能有效降低RA患者病情活動度[13]。Sasaki等[14]

對艾拉莫德治療RA的有效性進(jìn)行了觀察，該試驗納入11例患者，艾拉莫德治療24周后，患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)疼痛數(shù)均有所下降，患者血清ESR、CRP水平均降低，醫(yī)生VAS評分、DAS28評分、SDAI評分均下降，表明艾拉莫德對RA患者有顯著療效。Duan等[15]一項納入60例活動期RA患者的隨機對照試驗表明，經(jīng)過24周的治療，艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤組在患者關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、患者VAS評分、醫(yī)生VAS評分、ESR、CRP、DAS28、ACR50等指標(biāo)改善方面優(yōu)于甲氨蝶呤組，且不良事件未增加，表明艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療具有顯著的有效性及安全性。Hara等[16]的一項隨機、對照、雙盲試驗表明，艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤組在治療24周后患者ACR20改善率達(dá)到69.5%，52周后患者ACR20改善率達(dá)到71.3%；甲氨蝶呤聯(lián)合安慰劑組在治療24周后患者ACR20改善率達(dá)到30.7%，24周后改為艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療，至52周患者ACR20改善率達(dá)到72.1%，表明艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA有效性至少可持續(xù)至52周。艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療的不良事件主要包括鼻咽炎、上呼吸道感染、淋巴細(xì)胞減少、AST升高、ALT升高等，均為輕度或中度不良事件，無死亡事件。Hara等[17]對艾拉莫德長期使用的安全性進(jìn)行觀察，394例RA患者服用艾拉莫德100周，安全性評價結(jié)果表明該藥可以長期使用；但轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)18.3%，故在臨床使用中應(yīng)密切檢測變化。

2.2 國內(nèi)文獻(xiàn)報道 黃浩等[18]進(jìn)行的一項隨機對照試驗表明，艾拉莫德治療RA的臨床有效率不劣于依托考昔，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），表明艾拉莫德在RA治療中具有有效性和安全性。巴哈爾古麗·力提甫

等[19]進(jìn)行的一項隨機對照試驗表明，經(jīng)過8周的治療，艾拉莫德治療RA的臨床有效率高于甲氨蝶呤，且對于患者關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)，患者外周血ESR、CRP的改善程度均優(yōu)于甲氨蝶呤，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），表明艾拉莫德治療RA效果滿意，且不良反應(yīng)未增加。曹志良[20]采用隨機對照的方法對艾拉莫德治療RA長期療效進(jìn)行觀察，經(jīng)過12個月的治療，結(jié)果艾拉莫德組臨床有效率顯著優(yōu)于甲氨蝶呤組，在患者晨僵時間，外周血ESR、CRP水平改善方面，艾拉莫德組也顯著優(yōu)于甲氨蝶呤組，表明艾拉莫德在RA的長期治療中療效優(yōu)于甲氨蝶呤。劉小軍等[21]

進(jìn)行的隨機對照試驗表明，用藥1個月后，艾拉莫德組患者ACR20、ACR50改善率顯著高于甲氨蝶呤組，但ACR70改善率2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義

（P > 0.05）；不良反應(yīng)方面，艾拉莫德組胃腸道反應(yīng)和血液系統(tǒng)損害發(fā)生率均小于甲氨蝶呤組，肝損害發(fā)生率2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），并經(jīng)保肝治療后肝酶均恢復(fù)正常，表明艾拉莫德治療RA療效顯著，且安全性高。

3 藥代動力學(xué)研究

高晶等[22]對艾拉莫德原料在大鼠及Beagle犬體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄、蛋白結(jié)合、口服原料和片劑的相對生物利用度，以及對5種人P450同工酶的體外抑制作用進(jìn)行研究，結(jié)果表明，該藥物的體內(nèi)吸收符合一室模型的動力學(xué)特點。在所有臟器組織中均能檢測到原形藥物。其中肝、腎、子宮的量最高，腦的量最低。Beagle犬口服艾拉莫德片劑5 mg·kg-1后相對于艾拉莫德原料的相對生物利用度為132.5%，艾拉莫德對人P450同工酶活力基本沒有抑制作用。表明艾拉莫德在動物體內(nèi)吸收迅速，消除較緩慢，在體內(nèi)分布較廣泛，且對CYP450酶無抑制作用，為臨床運用，特別是聯(lián)合用藥方面提供了很大參考價值。肖峰等[23]對艾拉莫德在正常大鼠與佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)進(jìn)行研究，結(jié)果表明，除Cmax和AUC外，關(guān)節(jié)炎大鼠3個劑量組（3，6，12 mg·kg-1）的藥動學(xué)參數(shù)之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），Cmax和AUC值與劑量呈正比，正常與關(guān)節(jié)炎大鼠的藥動學(xué)參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。表明艾拉莫德在正常大鼠和佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)行為符合開放型一室模型一級速率過程，且在疾病狀態(tài)下艾拉莫德在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)行為沒有明顯異常改變。張靜等[24]對艾拉莫德在中國健康志愿者體內(nèi)的藥動學(xué)進(jìn)行研究，將健康志愿者分成2組，分別口服艾拉莫德片單劑量（25，

50 mg）、多劑量（25 mg）、進(jìn)食（50 mg）進(jìn)行研究。試驗結(jié)果表明，健康受試者口服不同劑量的艾拉莫德所得藥動學(xué)參數(shù)中AUC0→t、ρmax隨劑量增加而遞增；而t1/2、tmax2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義

（P ﹤ 0.05）。健康志愿者單劑量和多劑量口服艾拉莫德后，藥動學(xué)參數(shù)ρmax、ρmin、t1/2、AUC0→t兩者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ﹤ 0.05）；多劑量比單劑量組t1/2明顯延長，AUC0→t也明顯增加，提示連續(xù)用藥人體內(nèi)可能產(chǎn)生蓄積，臨床運用時應(yīng)予以關(guān)注。高劑量進(jìn)食與空腹時各藥動學(xué)參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），表明進(jìn)食對本藥的吸收無影響。

4 討 論

RA發(fā)病機制迄今仍無法明確，主要與免疫紊亂、環(huán)境因素、遺傳因素相關(guān)。研究表明，T細(xì)胞亞群在RA炎癥發(fā)生和持續(xù)中起到重要作用，其中包括Th1、Th2、Treg等細(xì)胞[25]。而其中被認(rèn)為參與RA發(fā)病最主要的T細(xì)胞是Th1與Th17[26]。細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)也是RA發(fā)病的重要因素之一，IL-1和TNF-α已被公認(rèn)為是參與RA發(fā)病最重要的促炎因子。當(dāng)IL-1和TNF-α高表達(dá)時會刺激軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞產(chǎn)生MMPs，同時刺激破骨細(xì)胞，導(dǎo)致滑膜炎癥、骨溶解和骨破壞[27]。

多項基礎(chǔ)研究表明，艾拉莫德能夠有效誘導(dǎo)PBMC的凋亡，抑制Th1和Th17的免疫應(yīng)答以及促炎細(xì)胞因子的釋放，從而抑制MMPs的生成，以達(dá)到抑制滑膜炎癥、減少骨溶解、減輕骨破壞的作用。臨床研究表明，艾拉莫德與甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等傳統(tǒng)DMARDs相比，治療效果相當(dāng)。當(dāng)艾拉莫德與甲氨蝶呤聯(lián)用時療效顯著優(yōu)于單獨使用甲氨蝶呤，提示艾拉莫德與傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)用可增加臨床療效。臨床運用艾拉莫德不良事件主要為肝酶升高、淋巴細(xì)胞減少以及皮疹等，停藥后癥狀可緩解，且長期服用安全性較好。

與傳統(tǒng)DMARDs相比，艾拉莫德有其獨特的作用機制，艾拉莫德通過抑制COX-2的作用，抑制炎癥反應(yīng)中緩激肽的增加，減輕患者的炎性反應(yīng)及疼痛；通過抑制免疫球蛋白和細(xì)胞因子的生成，可延緩RA的關(guān)節(jié)損傷和免疫異常；通過抑制MMPs的合成，可改善骨代謝，抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞，提高骨的含鈣量[28]。

隨著多項基礎(chǔ)及臨床研究的展開，已證實了艾拉莫德對RA治療的有效性及安全性；但艾拉莫德屬于新型DMARDs，尚未廣泛用于臨床，其適應(yīng)證、療效、應(yīng)用劑量、如何與其他DMARDs聯(lián)合用藥和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)等方面仍需進(jìn)一步探討。因此，仍期待更多實驗研究進(jìn)一步明確艾拉莫德的作用機制，以及更多的多中心、大樣本、隨機、對照試驗為臨床提供高質(zhì)量證據(jù)。此外，期待開展艾拉莫德治療特殊風(fēng)濕病人群的臨床試驗，如活動期RA，難治性RA和中、晚期RA等，其結(jié)果對指導(dǎo)臨床用藥意義重大。由于艾拉莫德具有免疫調(diào)節(jié)作用，因此還應(yīng)開展艾拉莫德用于其他風(fēng)濕疾病的研究，進(jìn)一步擴(kuò)大艾拉莫德的使用范圍。

5 參考文獻(xiàn)

[1] Wei Y，Sun X，Hua M，et al.Inhibitory Effect of a Novel Antirheumatic Drug T-614 on the IL-6-Induced RANKL/OPG，IL-17，and MMP-3 Expression in Synovial Fibroblasts from Rheumatoid Arthritis Patients[J].Biomed Res Int，2015，2015：214683.

[2] Xu Y，Zhu Q，Song J，et al.Regulatory Effect of Iguratimod on the Balance of Th Subsets and Inhibition of Inflammatory Cytokines in Patients with Rheumatoid Arthritis[J].Mediators Inflamm，2015，2015（12）：1-13.

[3] Liu D，Liu CF，Wang N，et al.The Research of Effects of Iguratimod（T-614）on the Apoptosis of Peripheral Blood Mononuclear Cell and TH1 in Rheumatoid Arthritis[J].Value Health，2014，17（7）：A772.

[4] Du F，Lü LJ，Teng JL，et al.T-614 alters the production of matrixmetalloproteinases（MMP-1 and MMP-3）and inhibits the migratory expansion of rheumatoid synovial fibroblasts，in vitro[J].Int Immunopharmacol，2012，13（1）：54-60.

[5] Tanaka K，Shimotori T，Makino S，et al.Pharmacological studies of the new antiinflammatory agent 3-formylamino-7-methylsulfongylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-one.1st communication：antiinflammatoy，analgesic and other related properties[J].Arzneimittelforschung，1992，42（7）：935-944.

[6] Tanaka K，Yamamoto T，Aikawa Y，et al.Inhibitory effects of an anti-rheumatic agent T-614 on immunoglobulin prduction by cultured B cells and rheumatoid synovial tissues engrafted into SCID mice[J].Rheumatology，2003，42（11）：1365-1371.

[7] Kohno M，Aikawa Y，Tsubouchi Y，et al.Inhibitory effect of T-614 on tumor necrosis factor-alpha induced cytokine production and nuclear factor-kappaB activation in cultured human synovial cells[J].J Rheumatol，2001，28（12）：2591-2596.

[8] 王曉元，沈海麗.艾拉莫德對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞體外干預(yù)實驗研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2015，44（3）：292-293，302.

[9] 鄭杰，王曉元，劉丹，等.艾拉莫德（T-614）對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血單個核細(xì)胞凋亡和IL-8趨化因子免疫調(diào)節(jié)作用實驗研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2015，44（7）：791-793.

[10] 孫曉萱，甘曉霞，談文峰，等.新型抗風(fēng)濕藥艾拉莫德抑制Th17細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)作用[J].現(xiàn)代免疫學(xué)，2013，33（5）：365-369.

[11] Hara M，Abe T，Sugawara S，et al.Efficacy and safety of iguratimod compared with placebo and salazosulfapyridine in active rheumatoid arthritis：acontrolled，multicenter，doubleblind，parallel-group study[J].Mod Rheumatol，2007，17（1）：1-9.

[12] Okamura K，Yonemoto Y，Okura C，et al.Efficacy of the clinical use of iguratimod therapy in patients with rheumatoid arthritis[J].Mod Rheumatol，2015，25（2）：235-240.

[13] Okamura K，Yonemoto Y，Suto T，et al.Efficacy at

52 weeks of daily clinical use of iguratimod in patients with rheumatoid arthritis[J].Mod Rheumatol，2015，25（4）：534-539.

[14] Sasaki T，Okamura K，Yonemoto Y，et al.Clinical efficacy of iguratimod monotherapy for patients with rheumatoid arthritis[J].Clinical Rheumatology & Related Research，2015（27）：100-105.

[15] Duan XW，Zhang XL，Mao SY，et al.Efficacy and safety evaluation of a combination of iguratimod and methotrexate therapy for active rheumatoid arthritis patients：a randomized controlled trial[J].Clin Rheumatol，2015，34（9）：1513-1519.

[16] Hara M，Ishiguro N，Katayama K，et al.Safety and efficacy of combination therapy of iguratimod with methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis with

（下轉(zhuǎn)第76頁）

（上接第72頁）

an inadequate response to methotrexate：an open-label extension of a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Mod Rheumatol，2014，24（3）：410-418.

[17] Hara M，Abe T，Sugawara S，et al.Long-term safety study of iguratimod in patients with rheumatoid arthristis[J].Mod Rheumatol，2007，17（1）：10-16.

[18] 黃浩，師伯省.艾拉莫德與依托考昔治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效與安全性比較[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2014，19（1）：75-76.

[19] 巴哈爾古麗·力提甫，照日格圖.艾拉莫德治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎42例效果觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2016，32（2）：58，60.

[20] 曹志良.艾拉莫德片（T-614）治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床分析[J].醫(yī)學(xué)信息，2015，28（z1）：37-38.

[21] 劉小軍，魏琴，馮艷廣，等.艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].中國藥物與臨床，2013，13（11）：1453-1454.

[22] 高晶，只德廣，曾勇，等.艾拉莫德（T-614）的臨床前藥代動力學(xué)研究[J].藥物評價研究，2009，32（1）：19-28.

[23] 肖峰，楊昭毅，嚴(yán)尚學(xué)，等.艾拉莫德在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)研究[J].中國基層醫(yī)藥，2008，15（6）：881-882.

[24] 張靜，袁玉，李健華，等.艾拉莫德片在中國健康志愿者體內(nèi)的藥動學(xué)[J].中國臨床藥學(xué)雜志，2007，16（4）：234-237.

[25] Gol-Ara M，Jadidi-Niaragh F，Sadria R，et al.The role of different subsets ofregulatory T cells in immunopathogenesis of rheumatoid arthritis[J].Arthritis，2012，2012：805875.

[26] Sitte S，Voehringer D.T helper cell differentiation and plasticity[J].Z Rheumatol，2013，72（6）：571-574.

[27] 胡偉，榮超，陳飛虎，等.基質(zhì)金屬蛋白酶在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中的作用研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)學(xué)，2011，32（5）：671-673.

[28] 徐輝，陳永平，張榜碩，等.艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機制及臨床安全性觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2016，11（11）：120-121.

收稿日期：2016-11-13；修回日期：2017-01-08