吳瑞++++++董治燕++++++李海軍

[摘要] 目的 探討鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合依達(dá)拉奉用于治療腦出血的臨床效果及對(duì)神經(jīng)功能的影響。 方法 選擇2014年1月～2016年10月延安大學(xué)附屬醫(yī)院收治的70例腦出血患者為研究對(duì)象，根據(jù)治療方法的不同將其分為對(duì)照組和觀察組，每組各35例。對(duì)照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉注射液治療，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予肌內(nèi)注射鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子制劑。治療前后，采用神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）量表評(píng)估兩組患者的神經(jīng)功能缺損程度；采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S100B蛋白水平及血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素8（IL-8）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。采用腦卒中影響量表（SIS）評(píng)價(jià)患者治療后的生活質(zhì)量。 結(jié)果 兩組有效率（97.14%比74.29%）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后兩組hs-CRP、TNF-α、IL-8炎癥因子水平及NSE、S100B水平均較治療前明顯降低，且觀察組均低于對(duì)照組（P < 0.05）。治療后，對(duì)照組及觀察組NIHSS評(píng)分均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。治療后SIS量表各項(xiàng)評(píng)比較，觀察組力氣、手功能、日常生活活動(dòng)能力、移動(dòng)能力、交流能力、記憶與思維、社會(huì)參與評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P < 0.05），兩組情緒評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦出血患者效果顯著，可明顯降低患者炎癥因子水平，改善神經(jīng)功能，提高患者的生活質(zhì)量，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子；依達(dá)拉奉；腦出血；神經(jīng)功能

[中圖分類(lèi)號(hào)] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）02（b）-0145-04

[Abstract] Objective To study the clinical effect of mouse nerve growth factor combined with Edaravone in the treatment of cerebral hemorrhage and the effect on neural function. Methods Seventy cases of patients with cerebral hemorrhage admitted to the Affiliated Hospital of Yan'an University from January 2014 to October 2016 were selected as the research objects， according to the treatment methods， they were divided into control group and observation group， with 35 cases in each group. The two groups were given the routine therapy， and the control group was treated with Edaravone， on the basis of which， the observation group was given intramuscular mouse nerve growth factor in addition. Before and after treatment， national institute of health stroke scale （NIHSS） was used for the assessment of the nerve function defect degree of patients in the two groups； the levels of serum NSE， called S100B protein and serum high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， interleukin-8 （IL-8） and tumor necrosis factor α （TNF-α） were detected by enzyme linked immune sorbent assay. Life quality of patients was evaluated by the stroke impact scale （SIS） after treatment. Results There was statistically significant difference in the efficient between the two groups （97.14% vs 97.14%， P < 0.05）. After treatment， the levels of hs-CRP， IL-8， TNF-α and NSE， called S100B levels in the two groups were significantly lower than those before treatment， and the observation group was lower than that of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the NIHSS scores of the two groups were significantly lower than those before treatment， and the observation group was significantly lower than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. In SIS scale， the scores of strength， hand function， activities of daily living， mobile power， communication， memory and thinking， social participation score of patients in the observation group after treatment were significantly higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）， the scores of mood between the two groups had no statistically significant difference （P > 0.05）. Conclusion Mouse nerve growth factor combined with Edaravone in the treatment of patients with cerebral hemorrhage has a marked effect， which can significantly lower the levels of inflammatory factor， improve the neural function， enhance the quality of life， it is worthy of popularization and application in clinic.

[Key words] Mouse nerve growth factor； Edaravone； Cerebral hemorrhage； Nerve function

腦出血是一種非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂出血導(dǎo)致的、常見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)科疾病，主要病因?yàn)槟X血管病變導(dǎo)致高血壓合并小動(dòng)脈硬化，微動(dòng)脈瘤或者微血管瘤。腦出血致死、致殘率極高，嚴(yán)重降低了患者的生存質(zhì)量。既往臨床上常常采用降顱內(nèi)壓、血壓等常規(guī)方法以穩(wěn)定病情，但遠(yuǎn)期療效并不樂(lè)觀。近年來(lái)，依達(dá)拉奉作為新型自由基清除劑已被證實(shí)能明顯改善腦卒中所致神經(jīng)功能障礙[1-2]，臨床研究顯示其臨床效果顯著，可通過(guò)顯著減少血腫體積，從而改善神經(jīng)功能與生活質(zhì)量。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子作為一種可以營(yíng)養(yǎng)、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)元的新型的神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床[3-5]。本研究選擇腦出血患者為研究對(duì)象，探討鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合依達(dá)拉奉用于治療腦出血的臨床效果及對(duì)神經(jīng)功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月～2016年10月延安大學(xué)附屬醫(yī)院收治的70例腦出血患者為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)過(guò)頭顱影像學(xué)檢查，符合1995年制訂的腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)；均為首次發(fā)病，出血量<50 mL；從發(fā)病到就診時(shí)間<48 h；由腦動(dòng)脈硬化引起的腦出血，研究者或其家屬均對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：出血量≥50 mL者；伴有需外科開(kāi)顱手術(shù)治療的腦疝、腫瘤以及外傷等疾病者；伴有嚴(yán)重的造血系統(tǒng)病變者；合并心、肝、腎功能衰竭者；對(duì)所用藥物過(guò)敏者；既往有腦卒中或精神疾病者。根據(jù)治療方法的不同將其分為對(duì)照組和觀察組，每組各35例，其中對(duì)照組男19例，女16例；年齡39～65歲，平均（41.6±16.8）歲；出血量5～15 mL，平均（7.5±1.9）mL；發(fā)病到就診時(shí)間2～36 h，平均（5.4±1.5）h；出血部位：基底節(jié)出血20例，小腦5例，腦干4例，顳葉4例，頂葉1例，枕葉1例。觀察組男18例，女17例；年齡40～65歲，平均（42.8±12.1）歲；出血量4～17 mL，平均（7.1±1.1）mL；發(fā)病到就診時(shí)間2～38 h，平均（5.8±0.5）h；出血部位：基底節(jié)出血22例，小腦7例，腦干2例，顳葉3例，頂葉1例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 治療方法

兩組入院后均根據(jù)自身情況給予低中流量持續(xù)吸氧，控制血壓、血糖、降低顱內(nèi)壓、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞和止血等相關(guān)治療。維持水、電解質(zhì)平衡穩(wěn)定，保證充足的營(yíng)養(yǎng)供給，防止感染。對(duì)照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉注射液（南京先聲東元制藥有限公司，批號(hào)091104）30 mg溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，2次/d，連續(xù)注射2周。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予肌內(nèi)注射鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子制劑（商品名：恩經(jīng)復(fù)，未名生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060052）18 μg/次，1次/d，持續(xù)2周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療前后采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分對(duì)患者的神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：0～1分表示神經(jīng)功能正?；蚪咏＃?～4分表示神經(jīng)功能輕度缺損，5～15分表示神經(jīng)功能中度缺損，16～20分表示神經(jīng)功能中重度缺損，20分以上表示神經(jīng)功能重度缺損。根據(jù)NIHSS評(píng)分改善率判斷臨床治療效果[6]，NIHSS評(píng)分改善率=（NIHSS評(píng)分治療前-NIHSS評(píng)分治療后）/NIHSS評(píng)分治療前×100%。改善率>75%記為顯效，改善率為25%～75%記為好轉(zhuǎn)，改善率<25%記為無(wú)效，有效率=（顯效+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。根據(jù)腦卒中影響量表（stroke impact scale，SIS）評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量，SIS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括力氣、手功能、日常生活活動(dòng)能力、移動(dòng)能力、交流能力、情緒、記憶與思維和社會(huì)參與等8個(gè)領(lǐng)域，共59個(gè)條目，評(píng)分為1～5分，將每個(gè)領(lǐng)域的評(píng)分換算為0～100分，并由患者本人在安靜的狀態(tài)下填寫(xiě)量表，因病情或文化程度影響無(wú)法獨(dú)立完成量表填寫(xiě)者，由患者家屬及主治醫(yī)生幫助填寫(xiě)，得分越高，患者生活質(zhì)量越好[7]。采集空腹肘靜脈血5 mL，2500 r/min，4℃離心15 min，抽取上層血清于-70℃冰箱中貯存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附法測(cè)定患者血清白細(xì)胞介素8（IL-8）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平（試劑盒由上海貝西有限公司生產(chǎn)）及血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S100B蛋白水平。血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及NSE試劑盒由上海川翔生物有限公司提供，S100B試劑盒由美國(guó)Sigma公司提供，各觀察指標(biāo)具體檢測(cè)方法參考試劑盒說(shuō)明書(shū)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

兩組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后炎癥因子及NSE、S100B水平比較

治療前兩組hs-CRP、TNF-α、IL-8炎癥因子水平及NSE、S100B水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后兩組hs-CRP、TNF-α、IL-8炎癥因子水平及NSE、S100B水平均較治療前明顯降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分及治療后SIS評(píng)分比較

治療前兩組NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，對(duì)照組及觀察組NIHSS評(píng)分均較治療前[（12.14±3.55）、（6.28±1.77）分比（24.67±9.45）、（24.81±10.58）分]明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

治療后SIS量表各項(xiàng)評(píng)分比較，觀察組力氣、手功能、日常生活活動(dòng)能力、移動(dòng)能力、交流能力、記憶與思維、社會(huì)參與評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），兩組情緒評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者治療后均未發(fā)生惡心、嘔吐、噯氣、頭暈等不良反應(yīng)，復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能均未見(jiàn)異常。

3 討論

出血性腦損傷是多因素相互作用所致，TNF-α是腦梗死以及缺血再灌注過(guò)程中炎性反應(yīng)的始動(dòng)因子，能夠直接造成腦組織發(fā)生損傷，也能夠誘導(dǎo)局部組織中炎性反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大并加重炎性反應(yīng)，可作為高血壓腦出血早期預(yù)警分級(jí)指標(biāo)[8]。IL-8與疾病關(guān)系的研究?jī)H僅開(kāi)始，已發(fā)現(xiàn)牛皮癬皮屑中和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)滑液中含有IL-8，IL-8可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生軟骨降解酶，引起關(guān)節(jié)組織損傷，皮質(zhì)激素能抑制非特異性炎癥可能與抑制IL-8的產(chǎn)生有關(guān)[9]。此外，某些與中性粒細(xì)胞積聚有關(guān)的炎癥和腫瘤局部或血清中IL-8水平往往升高，如胃炎、炎癥性結(jié)腸炎、支氣管擴(kuò)張、敗血癥休克、肝癌、乳腺癌、宮頸癌等[10-12]。NSE是一種可溶性的胞漿蛋白，通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和大腦神經(jīng)元分泌；S100B蛋白則通過(guò)大腦膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌。正常情況下，NSE和S100B蛋白在血液中的含量很少，而當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷時(shí)[13-15]，NSE和S100B蛋白將從受損的神經(jīng)元中漏出，從血腦屏障到達(dá)血液，導(dǎo)致血清中的NSE和S100B蛋白水平升高，因此血清NSE和S100B蛋白水平是診斷和評(píng)估神經(jīng)元損傷的敏感血清學(xué)指標(biāo)[16-19]。

依達(dá)拉奉為一種新型自由基清除劑，可使黃嘌呤氧化酶及次黃嘌呤氧化酶的活性受到明顯抑制，有效清除機(jī)體活性氧分子與羥自由基；同時(shí)，依達(dá)拉奉還可以通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，降低腦細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞的過(guò)氧化程度，從而抑制腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞受損，實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用[20-24]。本研究中對(duì)照組患者治療后hs-CRP、TNF-α、IL-8炎癥因子水平及NSE和S100B水平均較治療前明顯降低，NIHSS評(píng)分也較治療前明顯降低，生活質(zhì)量得到了顯著改善，提示依達(dá)拉奉可能通過(guò)降低hs-CRP、TNF-α、IL-8等炎癥因子水平，下調(diào)NSE和S100B蛋白水平，從而減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子是一種從小鼠頜下腺中提取純化的小分子蛋白，是最早被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，是一種具有神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)和促突起生長(zhǎng)雙重生物學(xué)功能的神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子[25-26]，目前已被廣泛應(yīng)用于各種疾病的治療，如糖尿病周?chē)窠?jīng)病變、急性脊髓損傷、視神經(jīng)損傷等[27]。本研究中，觀察組患者在使用依達(dá)拉奉治療的同時(shí)聯(lián)合采用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子進(jìn)行治療，取得了顯著的療效，各方面治療效果均優(yōu)于對(duì)照組，進(jìn)一步驗(yàn)證了：鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子不僅可以降低炎性反應(yīng)，減弱過(guò)氧化反應(yīng)，減輕神經(jīng)元損傷，還可以增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)的活性，促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)育、分化和成熟，加速受損神經(jīng)纖維和軸索的再生。有研究中對(duì)比分析了單純依達(dá)拉奉注射液、單純鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子以及依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療腦出血患者的臨床效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子和依達(dá)拉奉聯(lián)合治療腦出血的臨床效果均明顯高于其他兩組，可明顯改善神經(jīng)功能缺損情況，提高患者日常生活活動(dòng)能力，且對(duì)患者日后的身體康復(fù)具有重要的臨床價(jià)值[28]，與本研究結(jié)果相似。

綜上所述，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦出血患者效果顯著，可明顯降低患者炎癥因子的水平，改善神經(jīng)功能，提高患者的生活質(zhì)量，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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