安文瑞++++++賀娟++++++叢日博++++++趙學良

[摘要] 帕金森?。≒D）是以黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性、缺失及路易小體的形成為主要病理特點的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。PD在中老年人發(fā)病率較高，且病程長，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。PD早期臨床表現(xiàn)多樣，起病隱匿，容易誤診漏診。隨著醫(yī)學技術(shù)的進步，通過早期識別PD的臨床表現(xiàn)以及早期影像學改變，從而提高對PD的早期診斷，具有重要意義。

[關(guān)鍵詞] 帕金森??；早期臨床表現(xiàn)；早期影像學改變；早期診斷

[中圖分類號] R742.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）02（b）-0035-04

[Abstract] Parkinson disease （PD） is a degenerative disease of the central nervous system. Its main pathological feature is the degeneration and loss of dopaminergic neurons in substantianigra and the formation of Louis's bodies. The incidence of PD is higher in the middle and old aged people， which has a long course of disease and seriously affects the quality of life in patients. The early clinical manifestations of PD are diverse， the onset is insidious， and easy to misdiagnosis and missed diagnosis. With the progress of medical technology， it is of great significance to improve the early diagnosis of PD by identifying the clinical manifestations and early imaging changes.

[Key words] Parkinson disease； Early clinical manifestation； Early imaging change； Early diagnosis

帕金森?。≒arkinson disease，PD）又稱震顫麻痹，是一種以多巴胺能神經(jīng)元選擇性丟失為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]。黑質(zhì)多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)元變性、缺失及路易小體（Lewy小體）的形成是其主要的病理特點。PD在中老年人發(fā)病率較高，且病程長、致殘率高，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。PD早期臨床表現(xiàn)多樣，起病隱匿，容易誤診漏診。隨著醫(yī)學技術(shù)的進步及PD的研究，通過早期識別PD的臨床表現(xiàn)以及早期影像學改變，從而提高對PD的早期診斷具有重要意義，現(xiàn)對此做一綜述。

1 早期PD臨床表現(xiàn)

PD患者早期臨床表現(xiàn)多種多樣，起病隱匿，癥狀間歇出現(xiàn)且進展較慢，其癥狀及體征尚不夠診斷標準[2]，故早期診斷較困難。有資料顯示，確診PD平均需要時間約2.5年[3]，由于臨床表現(xiàn)的不典型，人們普遍缺乏PD的防治知識，就診率較低。早期臨床癥狀可表現(xiàn)為最具致殘性的非運動癥狀[4]，也可有運動癥狀。

1.1 非運動系統(tǒng)癥狀

1.1.1 嗅覺障礙 1975年由Ansari和Johnson根據(jù)經(jīng)驗首先提出，大約90%的PD患者有嗅覺障礙，這是一個非常重要的亞臨床癥狀，是出現(xiàn)運動癥狀前的標志[5]。Tissingh等[6]研究表明，嗅覺測量是PD早期診斷的重要檢測方法。嗅覺功能測定結(jié)果顯示，PD患者早期即可存在嗅覺功能的降低，可較正常人下降約66%。因此，嗅覺障礙可能是PD的臨床前表現(xiàn)。PD患者發(fā)生癡呆的早期危險因素可能是嗅覺障礙。

1.1.2 睡眠障礙 包括不自主瞌睡、快動眼睡眠障礙及日間睡眠過多。有快速動眼睡眠行為障礙的PD患者約占27%[7]。有數(shù)據(jù)表明，有40%患者在運動癥狀發(fā)生前可出現(xiàn)快動眼睡眠障礙[8]。有研究報道，PD患者發(fā)病前出現(xiàn)快速眼球運動睡眠期行為障礙的發(fā)生率可達50%～75%[9]。

1.1.3 抑郁 抑郁可出現(xiàn)在PD的任何階段，疾病的初期和晚期為兩個發(fā)病高峰。流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，10%～30%的PD患者有抑郁癥。抑郁癥狀可影響40%～50%的PD患者且較運動癥狀出現(xiàn)更早。一般PD患者合并輕到中度的抑郁，早期可以出現(xiàn)主動性的下降及自我尊重能力的減退，其合并自殺傾向的概率低[10]。

1.1.4 自主神經(jīng)功能障礙 包括胃腸道功能及泌尿生殖系統(tǒng)調(diào)節(jié)等障礙，是PD中最先認識的非運動系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)多樣，嚴重程度因人而異，可先于或伴隨PD而出現(xiàn)[11]。已經(jīng)證實，PD癥狀出現(xiàn)20年前即可有便秘等一些非運動癥狀[12]。

1.2 運動癥狀

1.2.1 間歇性震顫 PD早期震顫一般在靜止或者緊張時易出現(xiàn)，頻率為4～6 次/s的手足間歇、非持續(xù)性震顫。需與特發(fā)性震顫（essentialtremor，ET）、甲狀腺功能亢進、抗精神病藥不良反應、慢性酒精中毒、動脈硬化、腦炎等疾病引起的震顫進行鑒別。

1.2.2 肌強直 早期主要表現(xiàn)為動作笨拙，肢體僵硬，寫字速度減慢、不規(guī)則或越寫越小，頭頸肩腰部疼痛等不典型癥狀。PD初期最常出現(xiàn)的是肩部疼痛，常被誤診為滑囊炎、關(guān)節(jié)炎或回旋肌群的損傷[13]。德國神經(jīng)病學職業(yè)協(xié)會發(fā)布公告，伴有痛感的單側(cè)肢體肌肉緊繃等不典型癥狀常出現(xiàn)于PD的早期，若多種癥狀同時出現(xiàn)應即刻于醫(yī)院就診。

1.2.3 運動遲緩 運動、日?；顒訙p慢和反應時間延長等變化是PD最初的表現(xiàn)，主要為使用餐具、系紐扣等精細運動的減慢，其他表現(xiàn)包括“面具臉”、講話減慢、語調(diào)變低、流涎、吞咽困難等?？梢杂^察PD患者執(zhí)行如手部旋前旋后動作等重復、快速、交替動作和足跟輕叩動作的運動速度和幅度，即可識別患者的運動遲緩癥狀。

1.2.4 姿勢步態(tài)異常 姿勢步態(tài)異常是由姿勢反射消失、平衡功能減退引起，表現(xiàn)為頭、上臂、肘、腕、膝、髖等肢體運動障礙引起姿勢步態(tài)不穩(wěn)等一系列表現(xiàn)。這一癥狀是病情進展的重要標志。在疾病早期，患者行走時可表現(xiàn)為患側(cè)的上肢自動擺臂動作減少、下肢拖拽等。

2 影像學診斷

既往PD診斷主要依賴臨床表現(xiàn)，誤診率高。近年發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)典型的臨床癥狀之前的PD患者即可有某些影像學異常的改變[14]。影像學技術(shù)是一項客觀診斷指標，有助于提高PD診斷準確率。

2.1 磁共振成像技術(shù)

黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性、壞死是PD最主要的病理改變。有研究表明，在PD的早期黑質(zhì)致密部的神經(jīng)元就會受到影響，PD患者運動癥狀出現(xiàn)前，有60%～80%黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元已經(jīng)脫失[15]。磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）是根據(jù)人體各組織不同的磁化率而產(chǎn)生圖像對比的檢查，它利用局部相位差異可顯示腦鐵的分布。鐵蛋白是順磁性物質(zhì)，在相位圖上呈低信號改變。近期研究顯示，PD患者腦內(nèi)鐵的代謝出現(xiàn)紊亂[16]，引起腦內(nèi)某些核團異常鐵沉積，這成為PD患者做SWI檢查的理論基礎(chǔ)。有報道顯示，高分辨率對鐵敏感的7.0 T-MR磁敏感成像核磁共振在正常人的黑質(zhì)背外側(cè)部發(fā)現(xiàn)被稱為“Nigrosome-1”的高信號區(qū)，但在PD患者卻不存在[17]。以后又有研究表明，使用3.0T核磁共振的SWI也可以發(fā)現(xiàn)這種影像結(jié)構(gòu)上的差異，并稱之為“燕尾征”[18]，并且3.0T-MRI磁敏感成像上的“燕尾征”可以作為一種評定黑質(zhì)變性的指標[19]，這有助于對PD的早期診斷。

定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）是近年一項比較新的MRI成像技術(shù)，能夠用于定量測量組織磁化特性，通過計算物體本身固有的磁化率值，從而準確地反映組織內(nèi)鐵的含量。有研究報道，利用QSM測定磁敏感值可發(fā)現(xiàn)早期PD雙側(cè)黑質(zhì)腦鐵含量升高，提示QSM在早期PD的診斷方面可能有重要的應用價值[20]。

磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）在PD患者中能以較高的敏感性、特異性來反映活體組織代謝、生化改變的情況，并對腦內(nèi)N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr）等特定的化合物進行定量分析。已知哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布著NAA。有研究報道，同齡健康人群黑質(zhì)的NAA水平顯著高于PD患者。在PD動物模型上已經(jīng)證實，紋狀體和黑質(zhì)致密部的NAA下降程度與多巴胺能神經(jīng)元缺失程度呈正相關(guān)[21]。由于PD雙側(cè)基底節(jié)NAA/Cr顯著減低，故提示基底節(jié)DA神經(jīng)元變性缺失[22-23]。另一項研究也表明，MRS顯示多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）的質(zhì)子密度增高，敏感性為83%，特異性為100%，這可有效鑒別PD與MSA[24-30]。

隨著更多功能核磁技術(shù)的發(fā)展，有效提高了診斷PD的敏感性及特異性，為PD的早期診斷提供了影像學依據(jù)。

2.2 正電子發(fā)射計算機斷層成像和單光子發(fā)射計算機斷層成像

正電子發(fā)射計算機斷層成像（positron emission tom？鄄ography，PET/CT）和單光子發(fā)射計算機斷層成像（single-photon emission computed tomography/CT，SPECT/CT）主要通過放射性核素標記示蹤劑在體內(nèi)的分布特點選擇性地顯示腦內(nèi)代謝、受體和神經(jīng)遞質(zhì)等圖像改變，其顯像優(yōu)點在于敏感性高，能早期并有效反映PD患者體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元功能的情況，為PD早期、亞臨床期的診斷提供臨床依據(jù)。

目前，在PD診斷領(lǐng)域中，應用PET/CT顯像一般分為兩類：一類為能夠客觀反映多巴胺能神經(jīng)元缺失程度的多巴胺能顯像，如DA受體顯像、神經(jīng)遞質(zhì)功能顯像、突觸前膜多巴胺轉(zhuǎn)運體（dopamine transporter，DAT）顯像；另一類為非多巴胺能顯像。葡萄糖代謝顯像是非多巴胺能顯像最具代表性的一種顯像技術(shù)，常用示蹤劑為18F-氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）。在PD期，葡萄糖代謝活性即可出現(xiàn)變化，并隨著疾病呈非線性變化。蔡增林等[31]通過比較18例Hoehn-Yahr分級Ⅰ～Ⅱ級早期PD患者和20例與PD組年齡匹配對照者的18F-FDG PET/CT影像學特征發(fā)現(xiàn)，處于亞臨床期的PD患者，其紋狀體功能的改變能夠較早在PET顯像中呈現(xiàn)，從而提高早期診斷PD的準確性。PD者的尾狀核與殼核團的代謝情況在18F-FDG PET/CT顯像中呈現(xiàn)出不對稱性減低改變，紋狀體功能可通過對腦部感興趣區(qū)的半定量分析方法來反映，這有助于臨床上早期診斷PD，并能客觀地評估病情和病程。

突觸前膜多巴胺轉(zhuǎn)運體是目前認為最敏感的PD標志物，可用來評價多巴胺能神經(jīng)纖維末梢（紋狀體突觸）的功能狀態(tài)[32]。由于PD患者DAT變化的敏感性高于DA，且DAT水平在PD患者早期就已降低，因此DAT檢查多巴胺能神經(jīng)功能能夠成為早期、亞臨床期診斷PD的較為敏感的臨床指標[33]。有研究表明，DA能神經(jīng)元喪失在PD臨床癥狀出現(xiàn)前4～6年即可出現(xiàn)，早期PD患者尾狀核，前、后殼核DA能神經(jīng)元喪失的程度可通過99Tcm-2β-[N，N'-雙（2-巰乙基）乙撐二胺基]甲基，3β-（4-氯苯基）托烷（99Tcm-TRODAT-1）SPECT/CT顯像中DAT的變化和減少來反映，進而早期診斷PD，其特異性為92%，靈敏度為79%，能夠有效鑒別早期PD和ET。ET患者雙側(cè)的紋狀體濃集99Tcm-TRODAT-1程度良好，形態(tài)大致正常，PD患者則明顯減少[34]。

應用SPECT/CT、PET/CT對設備和技術(shù)要求高，只能在大醫(yī)院開展，且注射示蹤劑因含有放射性物質(zhì)，對患者存在輻射等危險，所以限制其使用。

2.3 經(jīng)顱超聲顯像

黑質(zhì)區(qū)超聲顯像（substantia nigra area transcranial sonography，SN-TCS）是一項安全、有效、便捷且無創(chuàng)的診斷方法。多中心縱向研究[35]結(jié)果顯示，SN高回聲的老年人患PD的相對危險度是SN正?；芈暤?7.3倍，提示SN高回聲可作為PD的早期預警指標。經(jīng)顱超聲顯像（transcranial sonography，TCS）曾被歐洲神經(jīng)病學聯(lián)盟等組織推薦用于PD早期診斷及高危人群監(jiān)測[28]。但近期的一些研究因其較低的陰性預測率及中等強度的敏感性、特異性，認為TCS并不能作為早期PD的診斷工具，但TCS較DAT更方便快捷、無創(chuàng)、價格低廉，可作為PD早期的一個篩查工具[29]。

3 結(jié)語

現(xiàn)階段，PD的早期診斷及鑒別診斷對神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生依舊充滿挑戰(zhàn)。有相當數(shù)量的間接證據(jù)表明，在PD發(fā)生前可出現(xiàn)無癥狀期或有一個較長期的臨床前期，使用Selegiline能夠延遲對左旋多巴治療的需求，延緩疾病進展。PD的早期診斷關(guān)鍵在于確定PD臨床前期的存在及出現(xiàn)時機[2]。如上所述，可通過PD不典型的早期臨床表現(xiàn)及早期影像學改變或早期神經(jīng)系統(tǒng)預防性治療來辨別PD，并定期隨訪觀察，從而減少PD對人們生活等各方面的影響，提高生活質(zhì)量。

[參考文獻]

[1] Johnson WM，Yao C，Siedlak SL，et al. Glutaredoxin deficiency exacerbates neurodegeneration in C. elegans models of Parkinson's disease [J]. Hum Mol Genet，2015，24（5）：1322-1335.

[2] Koller WC. When does Parkinson's disease begin？[J]. Neurology，1992，42（4 Suppl 4）：27-31.

[3] Hely MA，Morris JG，Reid WG，et al. Sydney Multicenter Study of Parkinson's disease：non-L-dopa-responsive problems dominate at 15 years [J]. Mov Disord，2005，20（2）：190-199.

[4] 王琰，梁戰(zhàn)華.帕金森病早期臨床表現(xiàn)和診斷方法的研究進展[J].醫(yī)學綜述，2011，17（2）：265-267.

[5] Ponsen MM，Stoffers D，Booij J，et al. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson's disease [J]. Ann Neurol，2004，56（2）：173-181.

[6] Tissingh G，Berendse HW，Bergmans P，et al. Loss of olfaction in de novo and treated Parkinson's disease：possible implications for early diagnosis [J]. Mov Disord，2001， 16（1）：41-46.

[7] Mahajan A，Rosenthal LS，Gamaldo C，et al. REM Sleep Behavior and Motor Findings in Parkinson's Disease：A Cross-sectional Analysis [J]. Tremor Other Hyperkinet Mov（N Y），2014，4：245.

[8] Boeve BF，Silber MH，Parisi JE，et al. Synucleinopathy pathology and REM sleep behavior disorder plus dementia or parkinsonism [J]. Neurology，2003，61（1）：40-45.

[9] 李琳，劉振國，干靜，等.早期帕金森病患者睡眠障礙分析[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2008，8（3）：217-221.

[10] Lemke MR，F(xiàn)uchs G，Gemende I，et al. Depression and Parkinson's disease [J]. J Neurol，2004，251（Suppl 6）：24-27.

[11] Brisinda D，Sorbo AR，Di Giacopo R，et al. Cardiovascular autonomic nervous system evaluation in Parkinson disease and multiple system atrophy [J]. J Neurol Sci，2014， 336（1-2）：197-202.

[12] Hawkes CH，Del Tredici K，Braak H. A timeline for Parkinson's disease [J]. Parkinsonism Relat Disord，2010， 16（2）：79-84.

[13] Stamey W，Davidson A，Jankovic J. Shoulder pain：a presenting symptom of Parkinson disease [J]. J Clin Rheumatol，2008，14（4）：253-254.

[14] Lang AE，Mikulis D. A new sensitive imaging biomarker for Parkinson disease？[J].Neurology，2009，72（16）：1374-1375.

[15] Fearnley JM，Lees AJ. Ageing and Parkinson's disease： substantia nigra regional selectivity [J]. Brain，1991，114（Pt 5）：2283-2301.

[16] Kaur D，Peng J，Chinta SJ，et al. Increased murine neonatal iron intake results in Parkinson-like neurodegeneration with age [J]. Neurobiol Aging，2007，28：907.

[17] Blazejewska AI，Schwarz ST，Pitiot A，et al. Visualization of nigrosome 1 and its loss in PD：pathoanatomical correlation and in vivo 7 T MRI [J]. Neurology，2013，81（6）：534-540.

[18] Schwarz ST，Afzal M，Morgan PS，et al. The 'swallow tail' appearance of the healthy nigrosome——a new accurate test of Parkinson's disease：a case-control and retrospective cross-sectional MRI study at 3T [J]. PLoS One，2014， 9（4）：e93814.

[19] 王普清，高平.黑質(zhì)“燕尾征”對帕金森病的診斷價值[J].湖北醫(yī)藥學院學報，2016，35（1）：19-22.

[20] 張程程.帕金森病患者定量磁敏感圖和磁敏感加權(quán)成像特點及應用價值[D].長春：吉林大學，2016.

[21] Van Vliet SA，Van Vlieta SA，Blezer EL，et al. Exploring the neuroprotective effects of modafinil in a marmoset Parkinson model with immunohistochemistry，magnetic resonance imaging and spectroscopy [J]. Brain Res，2008， 1189：219-228.

[22] Pyatigorskaya N，Gallea C，Garcia-Lorenzo D，et al. A review of the use of magnetic resonance imaging in Parkinson's disease [J]. Ther Adv Neurol Disord，2014，7（4）：206-220.

[23] 王琿，唐榮華，馬育林，等.磁共振擴散張量成像及波譜分析在帕金森病早期診斷中的應用[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2015，10（1）：46-49.

[24] 陳暉，曾維富.美多巴單用及聯(lián)合普拉克索治療帕金森病的療效和安全性比較[J].中國醫(yī)藥科學，2016，6（20）：37-39，51.

[25] 程永清，沙志濤，田有勇.帕金森病的影像學診斷[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2016，11（2）：153-154，168.

[26] 劉姝，蘇慶杰，黃如萍，等.帕金森病伴發(fā)快速眼動期睡眠行為障礙的相關(guān)性研究[J].疑難病雜志，2015，14（7）：689-691.

[27] 湯義平，陳倩倩，曹敏敏，等.高、低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病伴發(fā)抑郁障礙的研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（3）：7-10，15.

[28] 劉忠偉.晚期帕金森病治療的新進展[J].中國醫(yī)藥科學，2015，5（24）：31-34.

[29] 朱勇，黃紅星，匡衛(wèi)平等.帕金森病立體定向毀損術(shù)456例的手術(shù)技巧與體會 [J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（16）：27-29.

[30] 劉丹榮，胡偉，尤志珺，等.丘腦底核電刺激對帕金森病患者腦神經(jīng)功能及局部糖代謝的影響[J].疑難病雜志，2016，15（3）：249-252.

[31] 蔡增林，吳方萍，周芯羽，等.早期帕金森病患者的臨床與（18）F-FDG PET影像學特征研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2010，12（2）：61-63.

[32] Stoessl AJ. Neuroimaging in Parkinson's disease [J]. Neu？鄄rotherapeutics，2011，8（1）：72-81.

[33] 鄭朋樓，楊斌，劉玲.帕金森病早期診斷的影像技術(shù)應用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合影像學雜志，2016，14（3）：363-366.

[34] Chou KL，Hurtig HI，Stern MB，et al. Diagnostic accuracy of [99mTc]TRODAT-1 SPECT imaging in early Parkinson's disease [J]. Parkinsonism Relat Disord，2004，10（6）：375. [35] Berg D，Seppi K，Behnke S，et al. Enlarged substantia nigra hyperechogenicity and risk for Parkinson disease：a 37-month 3-center study of 1847 older persons [J]. Arch Neurol，2011，68（7）：932-927.