楊明+楊園珍+王雅琪+伍振鋒+王學(xué)成+羅晶

[摘要]產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣不僅依靠檢驗方法，更依靠設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)控制及物流管理等產(chǎn)品制造的所有環(huán)節(jié)，質(zhì)量源于過程控制水平。因此，準(zhǔn)確識別藥品生產(chǎn)過程可能誘發(fā)質(zhì)量風(fēng)險的因素，及其合理的質(zhì)量控制措施非常重要。該文系統(tǒng)分析中藥制劑生產(chǎn)過程各環(huán)節(jié)質(zhì)量風(fēng)險來源，探討中藥制劑質(zhì)量風(fēng)險識別的途徑和方法，并對如何控制中藥制劑過程中的質(zhì)量風(fēng)險的產(chǎn)生提出相應(yīng)的措施和建議，為完善中藥制劑全過程質(zhì)量管理提供參考。

[關(guān)鍵詞]GMP； 中藥制劑； 質(zhì)量風(fēng)險； 生產(chǎn)過程

[Abstract]Product quality relies on not only testing methods，but also the design and development， production control and product manufacturing all aspects of logistics management Quality comes from the process control levelTherefore， it is very important to accurately identify the factors that may induce quality risk in the production process and quality control measures correspondinglyThis article systematically analyzes the source of the quality risk of all aspects of the production process in traditional Chinese medicine preparation Discussing ways and methods of quality risk identification of traditional Chinese medicine preparation and providing references for perfecting the whole process quality management of traditional Chinese medicine preparation

[Key words]GMP； traditional Chinese medicine preparations； quality risk； manufacture process

2015年，我國中藥類產(chǎn)品的進(jìn)出口額達(dá)4795億美元，出口額3770億美元，其中，以中草藥原料為主要形式的中藥材及飲片和提取物分別達(dá)到1058億，2163億美元，占中藥類產(chǎn)品出口總額的854%；而附加價值相對較高的中成藥和保健品分別只有262億，287億美元，占比只有146%。中成藥作為中藥類產(chǎn)品最重要的表現(xiàn)形式在國際市場的附加價值仍未得到有效體現(xiàn)。為此，國家為加快中藥工業(yè)轉(zhuǎn)型升級給予了極大的支持，對中藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)升級、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升提出了更高的要求。2010年國家工信部、衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合印發(fā)的《關(guān)于加快醫(yī)藥行業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整的指導(dǎo)意見》中，明確提出“加快現(xiàn)代技術(shù)在中藥生產(chǎn)中的應(yīng)用，推廣先進(jìn)提取、分離、純化、濃縮、干燥、制劑、過程質(zhì)量控制技術(shù)”。2016年2月，國務(wù)院發(fā)布了“中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）”，將提升中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展水平列為重點(diǎn)任務(wù)；加速中藥生產(chǎn)工藝、流程標(biāo)準(zhǔn)化、現(xiàn)代化，構(gòu)建中藥材生產(chǎn)流通全過程質(zhì)量管理和質(zhì)量追溯體系，完善標(biāo)準(zhǔn)體系，加強(qiáng)中藥質(zhì)量管理。

一系列國家政策的提出，對中藥產(chǎn)業(yè)全過程質(zhì)量管理體系的建立提出了更高的要求。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）認(rèn)為，產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣不僅依靠檢驗方法，更依靠設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)控制及物流管理等產(chǎn)品制造的所有環(huán)節(jié)，質(zhì)量源于過程控制水平[1]。因此，準(zhǔn)確識別藥品生產(chǎn)過程可能誘發(fā)質(zhì)量風(fēng)險的因素，及其合理的質(zhì)量控制措施顯得尤為重要。目前，質(zhì)量風(fēng)險理念主要集中在管理、法規(guī)等方面。尚無針對中藥制劑質(zhì)量過程中各環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)風(fēng)險的綜合分析及其切實的質(zhì)量控制方案的分析總結(jié)。因此，本文對中藥制劑生產(chǎn)過程中可變因素的來源進(jìn)行系統(tǒng)分析，并對如何控制中藥制劑過程中的質(zhì)量風(fēng)險的產(chǎn)生提出相應(yīng)措施和建議，為完善中藥制劑全過程質(zhì)量管理提供參考。

1質(zhì)量風(fēng)險的定義及發(fā)展歷程

11質(zhì)量及風(fēng)險的基本定義

人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）Q6A中將質(zhì)量定義為：“對于一個產(chǎn)品，系統(tǒng)或過程實現(xiàn)需求的內(nèi)在性質(zhì)程度”。2005年國際質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)將其定義為：“一組固有特性滿足要求的程度”。風(fēng)險通常被理解為危害出現(xiàn)的可能性和危害嚴(yán)重性的結(jié)合。藥品的生產(chǎn)制備過程不可避免地會承擔(dān)一定程度的風(fēng)險，準(zhǔn)確分析產(chǎn)品在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)質(zhì)量風(fēng)險來源有助于完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，提高制劑質(zhì)量控制水平。質(zhì)量風(fēng)險管理理念可以運(yùn)用于從原料藥到制劑成品整個生命周期內(nèi)的評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程[2]。

12藥品質(zhì)量風(fēng)險管理發(fā)展歷程

風(fēng)險管理是研究風(fēng)險發(fā)生規(guī)律以及風(fēng)險控制技術(shù)的新興學(xué)科，其理念被有效運(yùn)用于降低風(fēng)險事故造成的損失，在各領(lǐng)域發(fā)揮極大作用。20世紀(jì)90年代，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）出臺了藥品風(fēng)險管理框架，首次在藥品領(lǐng)域中引入風(fēng)險管理思想[3]。2005年，ICH發(fā)布了Q9（質(zhì)量風(fēng)險管理），對藥品生命周期內(nèi)風(fēng)險管理提出系統(tǒng)規(guī)定和控制思路，確定了風(fēng)險管理的基本概念，對風(fēng)險管理的基本程序和依據(jù)進(jìn)行了基本原則性的規(guī)范。2006年，美國FDA發(fā)布了ICH Q9的工業(yè)指南。其后，2008年歐盟出臺了相關(guān)質(zhì)量風(fēng)險管理的指南性文件，正式將ICH Q9納入GMP認(rèn)證體系。2008年7月，我國SFDA藥品評價中心暨藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布“高風(fēng)險品種風(fēng)險管理計劃推進(jìn)行動”。2011年3月，SFDA發(fā)布新版GMP中，國內(nèi)首次引入風(fēng)險管理思想，提出了質(zhì)量風(fēng)險管理的基本原則和要求。綜上可見，對藥品質(zhì)量實施風(fēng)險管理，不僅適應(yīng)國際形勢的日新月異的發(fā)展需求，也是對藥品安全、穩(wěn)定、可控的基本屬性提出更全面的控制方案。

2中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風(fēng)險來源

中藥制劑生產(chǎn)過程是從原料藥到成品的加工制造環(huán)節(jié)，中藥制劑（沖劑、片劑、丸劑、口服液等）的生產(chǎn)都需要經(jīng)過一系列操作單元，如前處理（提取、濃縮、干燥）、制劑成型、包裝貯藏等組成，不同階段產(chǎn)品，經(jīng)一次或多次物理、化學(xué)和生物學(xué)信息傳遞或整合后，構(gòu)成產(chǎn)品的質(zhì)量內(nèi)涵，并最終影響產(chǎn)品效能的發(fā)揮。受制于中藥制劑原料的不確定性，工藝操作環(huán)節(jié)復(fù)雜性，中藥制劑的生產(chǎn)過程存在不同層次質(zhì)量風(fēng)險來源，根據(jù)風(fēng)險類型可以歸納為4個主要方面：原料、工藝、設(shè)施、管理風(fēng)險等。

21原料來源及輔料選擇的風(fēng)險

我國有豐富的中藥材資源，可作藥用的植物種數(shù)有11 020種[4]。種類繁多的藥用品種導(dǎo)致同名異物、同物異名現(xiàn)象普遍，影響制劑原料的來源穩(wěn)定。我國幅員遼闊，中藥材分布地域廣闊，同一藥用植物產(chǎn)地多樣，加之多地氣候、土壤、采收期不固定性，導(dǎo)致制劑原料質(zhì)量差異較大。常規(guī)的中藥藥材鑒定包括：中藥的真實性鑒定、安全性檢查及質(zhì)量優(yōu)劣鑒定，經(jīng)典的鑒定方法有來源鑒定、性狀鑒定、顯微鑒定、理化鑒定。然而物種本身進(jìn)化變異往往是漸變和連續(xù)的，藥材市場始終處于動態(tài)變化中，基原變化和不同的藥材類型（自然選擇、人工培育等）不斷出現(xiàn)，傳統(tǒng)中藥鑒定大多停留于定性描述和經(jīng)驗判斷，其結(jié)論也具有一定的模糊性和較強(qiáng)的主觀性，導(dǎo)致原料差異成為中藥制劑質(zhì)量波動最為重要的因素之一。

現(xiàn)行版《中國藥典》采用單味藥材分類，性狀結(jié)合指標(biāo)性成分的方法判斷藥材是否合格，對不同處方、不同功效類型未進(jìn)行明確劃分，導(dǎo)致指標(biāo)性成分往往是藥材中的大類成分，而此一刀切的指標(biāo)性成分（大類成分）是否與最終用藥需求相關(guān)存在不確定性。個性化和標(biāo)準(zhǔn)化是建立原料質(zhì)量控制方案的指南，企業(yè)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)，標(biāo)準(zhǔn)化地建立符合自身產(chǎn)品特點(diǎn)的中藥原料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有效降低原料質(zhì)量風(fēng)險。

中藥制劑輔料是中藥制劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)中使用的附加物料，包括炮制輔料和制劑輔料。中藥炮制輔料，指對中藥飲片具有輔助作用的附加物，會對主藥產(chǎn)生影響[5]。中藥制劑輔料包括中藥制劑過程輔料和中成藥輔料。中藥制劑過程輔料是在中藥制備過程中，幫助有效成分提出與富集，最后又被移除的物料，不存在于最終產(chǎn)品之中。中成藥輔料是存在于最終產(chǎn)品，除主藥以外一切附加物料的總稱，不與主藥反應(yīng)，不影響主藥的釋放吸收和含量的測定。由于輔料品種不同、性能不同，在制劑中所起的作用也不同，輔料選擇不當(dāng)會影響其質(zhì)量。

22工藝風(fēng)險

221中藥飲片產(chǎn)地加工與炮制的影響

中藥材原料采收后需經(jīng)過一系列的凈選、切制、干燥、炮制等飲片加工過程，發(fā)生細(xì)胞縮水、破裂、變型、酶解、干燥等變化，通過產(chǎn)地加工與炮制不但可以去除雜質(zhì)和非藥用部位，還可以殺菌滅活、減毒、干燥，提高藥材質(zhì)量，利于包裝、運(yùn)輸、儲存等[6]。在我國常用中藥材中，需進(jìn)行初加工者約占70%，加工炮制的程度和方法在很大程度上影響后續(xù)制劑的質(zhì)量和療效。

凈制是中藥材凈選加工以達(dá)到凈度要求的藥材前處理的一種方式，包括篩選、風(fēng)選、水選、剪、切、刮、削、剔除、酶法、剝落、擠壓、燀、刷、擦、火燎、燙、撞、碾串等方法。主要目的是為了除去非藥用部位及分離藥用部位，以減少雜質(zhì)的干擾。清除非藥用部位，需根據(jù)具體的臨床療效來選擇。何首烏用其根，生用發(fā)揮其截瘧解毒的功效，熟用則發(fā)揮其補(bǔ)益精血的功效；而用其藤，則稱為夜交藤，具有養(yǎng)心安神的功效。麻黃根能收斂止汗，而麻黃莖則發(fā)汗解表，功效完全相反。藕節(jié)（莖節(jié)）止血散瘀，而藕（地下根莖）清熱涼血。雖然都為同一中藥，卻因為藥用部位不同，有不同的療效。

楊明等：中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風(fēng)險分析與對策切制是把軟化后的中藥材按照一定的規(guī)格，切成片、絲、塊、段等，可供中醫(yī)臨床調(diào)配處方或中成藥生產(chǎn)用。鐘燕珠認(rèn)為目前部分飲片切制粗大，難以煎透，是影響中藥湯劑質(zhì)量的最大因素[7]。王艷萍認(rèn)為切制規(guī)格會對煎煮效果有影響，而且部分中藥符合藥典切制要求，但是仍然難以煎透[8]。徐智毅發(fā)現(xiàn)不同切制方法確實會對天麻質(zhì)量產(chǎn)生影響[9]。中藥切制前，均需進(jìn)行軟化處理。滕菲等按洗潤法、淋潤法、泡潤法3種方法對當(dāng)歸進(jìn)行軟化，洗潤法最佳[10]。李凱等用不同的軟化方法處理白芍，浸出物和有效成分溶出量與所用的軟化方法不一致[11]。而在生產(chǎn)過程中，對中藥軟化程度的判別主要依據(jù)老藥工“看水性”來判斷，常用彎曲法，指掐法，穿刺法，手捏法等進(jìn)行檢查。以人的感官為評判依據(jù)，沒有確定的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)。軟化不當(dāng)，可能會形成連刀片、油片、掉邊、炸心、藥材傷水、翹片等現(xiàn)象，應(yīng)根據(jù)各種藥材的不同性質(zhì)和氣候的變化，以及地區(qū)差異，采取不同的處理方法和處理程度[12]。合理的切制方式，有利于有效成分溶出，受熱均勻，利于調(diào)配與制劑。切制后，需及時干燥，干燥不及時或干燥方法不當(dāng)，會導(dǎo)致飲片變色或走味；干燥不透、未放涼或存儲在潮濕環(huán)境中，藥材易發(fā)霉。

中藥炮制是保證飲片質(zhì)量的關(guān)鍵，常用炮制方法包括炒、炙、制炭、煅、蒸、煮、燉、煨等。炮制得當(dāng)，則能降低或消除毒副作用，增強(qiáng)藥物療效，保證其用藥安全。烏頭雖為毒性藥物，但經(jīng)過炮制加工處理后，雙酯性生物堿被水解為單酯性生物堿，降低了對心、肝、腎臟損傷的毒副作用，保留藥效活性[13]。曾寶在巴豆制霜后，以巴豆中的有效成分巴豆苷和有毒成分巴豆毒蛋白含量作為監(jiān)控指標(biāo)，將炮制品與生巴豆作急性毒性試驗與胃腸推進(jìn)試驗對比，表明炮制后有毒成分巴豆毒蛋白含量降低，緩和其峻瀉作用[14]。陳嘉謨在《本草蒙荃》一書中表明“凡藥制造，貴在適中，不及則功效難求，太過則氣味反失”，可見，根據(jù)處方的功能主治，合理的掌握炮制工藝，是控制制劑質(zhì)量的關(guān)鍵。

222中藥制劑生產(chǎn)工藝的影響

2221提取工藝現(xiàn)代中藥制劑，大多需經(jīng)過提取過程，以期最大限度提取有效成分，提高制劑內(nèi)在質(zhì)量和臨床療效。常見中藥提取方法包括：煎煮法、浸漬法、滲漉法、超聲波提取法等。不同的提取方法對中藥制劑質(zhì)量影響不一，應(yīng)根據(jù)處方、溶液性質(zhì)、劑型要求和實際生產(chǎn)等因素選擇合適的提取方法。提取工藝中的設(shè)備設(shè)施、中藥的性質(zhì)（藥材粉碎度、表面狀態(tài)）、工藝參數(shù)（溶媒種類、用量、濃度、浸泡時間、提取時間、提取溫度、次數(shù)、提取壓力、pH）等都會影響提取效率[15]。現(xiàn)代中藥提取工業(yè)生產(chǎn)中，煎煮法具有經(jīng)濟(jì)、簡單、易行、符合中醫(yī)傳統(tǒng)用藥習(xí)慣，是應(yīng)用最廣的一種方法，常用的設(shè)備是多能提取罐[16]。多能提取罐是目前中藥生產(chǎn)過程中應(yīng)用最廣的可調(diào)節(jié)壓力、溫度且具備提取或蒸餾等多功能的密閉間歇式提取設(shè)備。但也存在溶媒消耗量大、提取濃縮不能同時進(jìn)行、提取液量大、濃縮時能源消耗大等缺點(diǎn)。多能提取罐在中藥制劑實際生產(chǎn)中?？赡艹霈F(xiàn)加藥太滿，煎煮時堵塞了壓力表，使壓力表失去作用；排氣口不通暢和煎煮后忘記關(guān)蒸汽等失誤。在使用多能提取罐時，應(yīng)盡量減少人為因素的影響。

2222純化工藝為了改變傳統(tǒng)制劑“黑、大、粗”現(xiàn)狀，現(xiàn)代制劑往往使用大孔樹脂、水提醇沉等純化方法，最大限度保留有效成分，降低浸膏得率，減少服藥劑量。制劑過程中，方法的選擇、參數(shù)的設(shè)定和操作均會對制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響。根據(jù)中藥的理化性質(zhì)，選擇合適的方法尤其重要。如水提醇沉，不同濃度的乙醇，可以除去不同類型的雜質(zhì)，并且加醇的方式對制劑質(zhì)量同樣重要。慢加快攪可以防止局部濃度過高，迅速產(chǎn)生大量沉淀而吸附有效成分造成損失。

2223濃縮干燥工藝現(xiàn)行中藥制劑產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)過程，大多采用減壓濃縮、噴霧干燥等設(shè)備和方法，以避免長時間高溫處理過程對熱敏性成分的破壞，提高生產(chǎn)效率。但是不同工藝參數(shù)及操作控制水平對制劑提取物中指標(biāo)性成分的含量影響甚大，必然會引起產(chǎn)品質(zhì)量及療效的改變。應(yīng)根據(jù)不同的制劑要求、物料性狀等，選擇合適的干燥方式。干燥時間過長，溫度過高，壓力不當(dāng)，都容易引起質(zhì)量風(fēng)險。張薇比較了4種干燥方法，微波干燥丹參藥材效率高，有效成分損失少[17]。

23硬件設(shè)施風(fēng)險

藥品生產(chǎn)條件是影響藥物質(zhì)量的外在條件，硬件設(shè)施是制藥公司生產(chǎn)最基本條件，是實施GMP的三要素之一。包括生產(chǎn)環(huán)境（廠房和車間），機(jī)械設(shè)備，環(huán)境衛(wèi)生等。

231廠房和車間

2010年版GMP中明確規(guī)定：廠房的選址、設(shè)計、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護(hù)。為了達(dá)到這一目的，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須具備其生產(chǎn)相適應(yīng)的廠房和設(shè)施，包括與之配套的凈化系統(tǒng)、水、氣體、洗滌與衛(wèi)生設(shè)施，安全設(shè)施等。潔凈區(qū)為需要對塵埃及微生物含量進(jìn)行控制的區(qū)域，應(yīng)表面平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒脫落。建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均具有減少該區(qū)域內(nèi)污染的介入、產(chǎn)生和滯留功能。對于潔凈區(qū)，GMP規(guī)范有以下要求：溫度、濕度、壓差、塵埃粒子等基本指標(biāo)，只有各項指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn)，才能進(jìn)行組織生產(chǎn)，見表1。

232機(jī)械設(shè)備

GMP第139條規(guī)定企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。機(jī)械設(shè)備風(fēng)險主要包括：操作風(fēng)險、清潔風(fēng)險、維護(hù)風(fēng)險、驗證風(fēng)險[18]。如制藥設(shè)備是否符合生產(chǎn)工藝的要求，配套的儀器、儀表能否按工藝要求實現(xiàn)控制，制造設(shè)備所用材質(zhì)是否合理，設(shè)備的校驗是否合規(guī)，設(shè)備設(shè)施是否按要求操作等操作風(fēng)險；設(shè)備的有關(guān)零部件是否方便拆卸與清洗和設(shè)備清洗是否恰當(dāng)?shù)惹鍧嶏L(fēng)險；設(shè)備運(yùn)行是否穩(wěn)定、可靠和能否達(dá)到無故障或故障率極小等維護(hù)風(fēng)險[19]；設(shè)備是否存有詳細(xì)歷史記錄、是否存在同樣設(shè)備和相似設(shè)備，操作和存放條件的溫度和濕度是否穩(wěn)定、輸電線用電情況是否清楚、是否存在磁場干擾，設(shè)備置于清潔區(qū)域，人流物流通過是否對設(shè)備有影響，臨時變更設(shè)備是否按要求操作等驗證風(fēng)險[20]。設(shè)備的設(shè)計和選型應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量的要求；生產(chǎn)前必須滿足設(shè)備的凈化、清洗和滅菌要求；設(shè)備的材質(zhì)、外觀、結(jié)構(gòu)設(shè)計應(yīng)符合藥品安全需求，不能影響藥品質(zhì)量；應(yīng)該嚴(yán)格執(zhí)行設(shè)備安全管理制度，保證設(shè)備安全正常運(yùn)行。

233衛(wèi)生環(huán)境

衛(wèi)生包括生產(chǎn)廠房衛(wèi)生，生產(chǎn)工藝衛(wèi)生，原輔料與包裝材料的衛(wèi)生，人員衛(wèi)生等。其中人員衛(wèi)生是主要的風(fēng)險來源。人員的健康、衛(wèi)生習(xí)慣和著裝均會影響藥品質(zhì)量。GMP中對人員衛(wèi)生進(jìn)行詳細(xì)的要求，制劑生產(chǎn)過程中應(yīng)嚴(yán)格控制人員衛(wèi)生。如進(jìn)入生產(chǎn)廠房時，應(yīng)當(dāng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入，應(yīng)該設(shè)有符合要求的人員衛(wèi)生通道與物料通道等；在進(jìn)行操作時，要嚴(yán)格各項操作規(guī)程；在生產(chǎn)結(jié)束后，要進(jìn)行清場操作，控制生產(chǎn)環(huán)境，而且在批記錄和生產(chǎn)記錄上也有清場記錄。

GMP中多次談及“環(huán)境監(jiān)測”，生產(chǎn)環(huán)境主要包括：溫度，濕度，空氣，光照。溫度過高會使得藥品理化性質(zhì)改變。蛋白質(zhì)類成分在溫度過高的情況下，出現(xiàn)凝固、分層、沉淀而發(fā)生變質(zhì)。生物制劑在生產(chǎn)過程中，應(yīng)該嚴(yán)格控制溫度；藥品儲存需注意濕度的控制。濕度過高，容易發(fā)霉變質(zhì)，濕度過低，又會使藥物干裂、發(fā)脆、變形、變硬[21]；空氣中的氧氣和二氧化碳可能會促使藥物氧化或碳酸化，使得藥物變質(zhì)。如酚類水楊酸鈉易被氧化成醌類結(jié)構(gòu)，黃芩苷也會被氧化發(fā)生變色；光是一種輻射能，會促使藥物的氧化、還原、分解而變質(zhì)。如尼莫地平含有對光不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，易光化降解，在生產(chǎn)過程中應(yīng)該注意避光。

24管理風(fēng)險

管理大致可以分為4類，即人員、物料、技術(shù)、文件等管理，其中包括組織、制度、工藝、操作、記錄、教育等管理規(guī)定。

241人員管理

GMP對制藥企業(yè)的中層和高層管理人員的學(xué)歷都有著最基本的要求，注重對企業(yè)員工培養(yǎng)和培訓(xùn)需求。2010年版GMP首次明確規(guī)定了質(zhì)量授權(quán)人制度，突出對藥品質(zhì)量的重視。人員是GMP實施的三大要素之一，也是最重要的因素。產(chǎn)品質(zhì)量的好壞是全體員工工作質(zhì)量好壞的反映，優(yōu)良的硬件設(shè)備要由人操作，好的軟件系統(tǒng)要有人來制定和執(zhí)行，對人員的教育和培訓(xùn)是企業(yè)GMP深入和持續(xù)的關(guān)鍵，將人為的差錯控制在最低的限度內(nèi)，是GMP的目標(biāo)所在。人員風(fēng)險主要包括操作風(fēng)險、責(zé)任風(fēng)險、技術(shù)風(fēng)險和道德風(fēng)險[18]。降低人員風(fēng)險，切實按照GMP的要求對人員進(jìn)行管理，建立相互督查檢查制度，制定和落實部門責(zé)任制；制定規(guī)范工藝操作程序；各生產(chǎn)工藝嚴(yán)格復(fù)查，如稱量、工藝參數(shù)設(shè)定等；對人員進(jìn)行有制度，有效的衛(wèi)生、藥學(xué)知識、操作教育和管理，進(jìn)行培訓(xùn)后上崗；合理控制生產(chǎn)人員的人數(shù)。

242物料管理

良好的物料管理系統(tǒng)是藥品GMP管理的基礎(chǔ)。藥品生產(chǎn)是在生產(chǎn)現(xiàn)場將物料加工與制作轉(zhuǎn)換成產(chǎn)品的一系列實現(xiàn)過程。產(chǎn)品質(zhì)量基于物料質(zhì)量，形成于藥品生產(chǎn)的全過程。物料質(zhì)量是產(chǎn)品質(zhì)量先決條件和基礎(chǔ)[22]。加強(qiáng)物料管理有利于預(yù)防污染、混淆和差錯；確保儲存條件適宜，保證藥品質(zhì)量；防止不合格物料投入使用或成品出廠；對物料、中間體及成品的數(shù)量、狀態(tài)、有效期等進(jìn)行有效管理和控制。

物料管理風(fēng)險包括因原料藥、輔料、中間體、中間產(chǎn)品、成品等的投料；外來因素污染中間體或原料藥；物料采購、存儲；選擇制備工藝、系統(tǒng)設(shè)備設(shè)施材質(zhì)、儲存方式、管路消毒滅菌的措施；供應(yīng)商的管理不當(dāng)?shù)纫蛩貙?dǎo)致的物料風(fēng)險，應(yīng)該按照GMP法規(guī)進(jìn)行供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)。GMP要求物料供應(yīng)商的確定及變更應(yīng)當(dāng)進(jìn)行質(zhì)量評估，建立物料供應(yīng)商評估和批準(zhǔn)的操作規(guī)程。降低物料風(fēng)險，在設(shè)計廠房時就應(yīng)該嚴(yán)格分開各操作區(qū)間，保持寬敞的工作間，并且每個生產(chǎn)環(huán)節(jié)之間保持一定的距離，有效消除生產(chǎn)的障礙；生產(chǎn)過程中，運(yùn)送容器、生產(chǎn)機(jī)械都應(yīng)該標(biāo)明正在生產(chǎn)藥品的名稱、規(guī)格、批號等狀態(tài)標(biāo)志。

243技術(shù)管理

質(zhì)量風(fēng)險容易發(fā)生的兩方面，即工藝變更和供應(yīng)商變更[23]。企業(yè)必須建立完善的切實可行的工藝技術(shù)規(guī)范，關(guān)鍵環(huán)節(jié)都要有具體的參數(shù)要求規(guī)定，盡可能減少因為人為因素造成的交叉污染、混淆和差錯。技術(shù)管理風(fēng)險主要包括因溫度、壓力、壓差、濕度、塵埃粒子、送風(fēng)次數(shù)、真空度、時間、收率、質(zhì)量等參數(shù)限度超出范圍而引起的風(fēng)險。GMP規(guī)定應(yīng)當(dāng)及時進(jìn)行工藝驗證，主要生產(chǎn)工藝和檢驗方法經(jīng)過驗證后才能批準(zhǔn)放行。質(zhì)量管理部門嚴(yán)格執(zhí)行質(zhì)量管理的職責(zé)定期維修校正機(jī)械設(shè)備；檢查生產(chǎn)各階段半成品及成品的質(zhì)量；能夠進(jìn)行生產(chǎn)技術(shù)改造，提高藥品生產(chǎn)效率或質(zhì)量；追蹤藥品批號；按照規(guī)定進(jìn)行藥品留樣考察；及時反饋藥品投訴情況，隨時完善藥品生產(chǎn)管理。

244文件管理

文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。從原料的采購，進(jìn)廠，再投入生產(chǎn)，包裝，出廠前的檢驗，以至于產(chǎn)品的售后服務(wù)部都有文件跟蹤，做到有據(jù)可查，一旦產(chǎn)生質(zhì)量事故可以追溯任何一個環(huán)節(jié)。文件系統(tǒng)包括標(biāo)準(zhǔn)部分的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、管理標(biāo)準(zhǔn)，工作標(biāo)準(zhǔn)和記錄部分的生產(chǎn)管理記錄、質(zhì)量管理記錄。文件管理風(fēng)險有因生產(chǎn)記錄填寫不完整，不規(guī)范而引起的風(fēng)險；生產(chǎn)SOP需臨時變更而引起的風(fēng)險；標(biāo)簽發(fā)放、使用、剩余、銷毀數(shù)檢測過程異常發(fā)生的風(fēng)險等。降低文件管理風(fēng)險，首先應(yīng)該建立系統(tǒng)性、動態(tài)性、適用性、可追溯性的文件管理制度，再落實人員培訓(xùn)教育工作，減少人員操作誤差，最后督查人員不定期抽查進(jìn)行有效監(jiān)督。

3識別風(fēng)險的方法

風(fēng)險識別，就是識別藥品生產(chǎn)過程中可能對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的各種因素。可以通過查閱文獻(xiàn)，現(xiàn)場調(diào)查和檢測的基礎(chǔ)上，運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險管理工具，識別風(fēng)險。藥品生產(chǎn)過程中，質(zhì)量風(fēng)險是無處不在的。從“人、機(jī)、料、法、環(huán)”的管理角度進(jìn)行分析，可初步對風(fēng)險的來源（人員、設(shè)備、物料、生產(chǎn)工藝、環(huán)境風(fēng)險）進(jìn)行分類，全面而系統(tǒng)地將風(fēng)險因子進(jìn)行識別。此外，ICHQ9中質(zhì)量風(fēng)險管理工具可以應(yīng)用于藥品質(zhì)量風(fēng)險管理實踐中。目前，制藥行業(yè)常用的風(fēng)險管理工具包括輔助性統(tǒng)計工具、故障樹分析（FTA）、危害及可操作性分析（HAZOP）、預(yù)先危險分析（PHA）、危害分析關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）、故障模式效應(yīng)分析（FMEA）等7種。

4控制中藥制劑質(zhì)量風(fēng)險的建議

41加強(qiáng)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范建設(shè)

當(dāng)前我國制藥企業(yè)水平良莠不齊，很多前期加工方法與工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)不相適應(yīng)，造成制藥過程的隨意性大，甚至部分企業(yè)用提取物直接投料代替原料藥，造成這種現(xiàn)象的主要原因之一就是缺乏有效的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)約束，現(xiàn)行的質(zhì)量控制手段無法控制中藥制劑的內(nèi)在品質(zhì)。為此，國家在2016年密集推出系列政策措施，強(qiáng)調(diào)中藥制劑整體質(zhì)量控制。醫(yī)藥工業(yè)“十三五”制定專欄，推進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)兩化深度融合，強(qiáng)調(diào)制定和提升中藥大品種的生產(chǎn)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。國務(wù)院發(fā)布的中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）推進(jìn)實施中藥標(biāo)準(zhǔn)化行動計劃，構(gòu)建中藥產(chǎn)業(yè)全鏈條優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)體系。

構(gòu)建中藥制劑全過程可追溯的質(zhì)量控制體系是目前一系列政策措施提出的發(fā)展方向。而要實現(xiàn)制劑全過程的質(zhì)量控制的目標(biāo)，首先應(yīng)該明確控制什么，因此，構(gòu)建及完善符合中藥制劑產(chǎn)品特點(diǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是提升制劑質(zhì)量的突破口。為此，國家中醫(yī)藥管理局在2016年開展了中藥標(biāo)準(zhǔn)化項目，強(qiáng)調(diào)企業(yè)需根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)，針對性構(gòu)建從原料到成品的全過程質(zhì)量可追溯控制體系，強(qiáng)調(diào)個性化與標(biāo)準(zhǔn)化的統(tǒng)一，首批建設(shè)項目涉及中藥大品種59種，常用中藥飲片101種，總經(jīng)費(fèi)737億元。

中藥制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制中，急需建立符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)行中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)大多采用化學(xué)藥的模式，局限于外觀、性狀、成品指標(biāo)性成分含量測定等，很少對制劑生產(chǎn)過程中成分間相互作用與工藝環(huán)節(jié)的相關(guān)性進(jìn)行系統(tǒng)分析。作者認(rèn)為要想實現(xiàn)中藥制劑質(zhì)量的均一、穩(wěn)定、有效，首先應(yīng)明確關(guān)鍵的質(zhì)量目標(biāo)，建立符合中藥制劑特點(diǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，明確關(guān)鍵控制單元，其次，結(jié)合實際生產(chǎn)工藝和環(huán)境條件，實現(xiàn)針對性的、有目標(biāo)的質(zhì)量控制。

42建立多環(huán)節(jié)、多單元的全過程質(zhì)量風(fēng)險管理理念

中藥制劑生產(chǎn)過程是個復(fù)雜系統(tǒng)，最終制劑成品的生產(chǎn)過程需涉及多環(huán)節(jié)、多層次、多操作單元的密切配合與銜接，任何一個環(huán)節(jié)或單元如出現(xiàn)失誤，即對最終產(chǎn)品質(zhì)量構(gòu)成一定程度的威脅，影響產(chǎn)品效能的發(fā)揮。由于中藥制劑的特殊性（原料來源的不確定性、工藝操作環(huán)節(jié)復(fù)雜性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善等），中藥制劑生產(chǎn)過程存在不同層次質(zhì)量風(fēng)險來源。如何有效對最終產(chǎn)品進(jìn)行合理質(zhì)量控制，保證產(chǎn)品質(zhì)量均一、穩(wěn)定、有效。作者認(rèn)為有必要借鑒現(xiàn)代先進(jìn)的質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）理念，產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣不僅依靠檢驗方法，更依靠設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)控制及物流管理等產(chǎn)品制造的所有環(huán)節(jié)，質(zhì)量源于全過程控制水平。準(zhǔn)確識別藥品生產(chǎn)過程可能誘發(fā)質(zhì)量風(fēng)險的因素，建立多環(huán)節(jié)、多單元的全過程質(zhì)量風(fēng)險管理理念。首先明確各個操作單元、不同管理層次對最終產(chǎn)品質(zhì)量影響的風(fēng)險來源及影響程度；其次樹立各單元操作間不是機(jī)械組合或簡單相加，各要素間普遍聯(lián)系、相互關(guān)聯(lián)，共同構(gòu)成過程鏈的系統(tǒng)整體理念。藥物的化學(xué)信息、物理信息、熱力學(xué)信息等信息在各單元間轉(zhuǎn)化，動態(tài)傳遞，各信息間整體轉(zhuǎn)化程度和控制水平共同決定了藥物品質(zhì)內(nèi)涵。

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