張凌宇 陳昌杰 楊清玲

MiRNA-3p/5p在腫瘤中的研究進展

張凌宇1陳昌杰2楊清玲2

Pre-miRNA經(jīng)Dicer酶剪切產(chǎn)生2個產(chǎn)物，分別是miRNA-3p和miRNA-5p，以往的研究多數(shù)都是以單一的miRNA-3p或者miRNA-5p為主，而miRNA-3p/5p成對調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展卻少有報道。本文就近年來miRNA-3p/5p與腫瘤的研究進展做一綜述。

miRNA-3p；miRNA-5p；腫瘤；作用機制

微小RNA（microRNA，miRNA）是一類短的單鏈內(nèi)源性非編碼RNA，可與靶mRNA的3'非編碼區(qū)部分序列不完全或完全互補配對，引起靶向mRNA的翻譯抑制或特異性降解，調(diào)控基因表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化，凋亡等生命過程。前體miRNA（precursor miRNA，pre-miRNA）具有典型的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，靠近5'端莖部的miRNA加工成熟即為miRNA-5p，從3'端莖部加工成熟即為miRNA-3p，而兩者之中表達(dá)豐度較低的通常被命名為miRNA*，其穩(wěn)定性較差，容易被Dicer酶降解。因此，以往的研究多數(shù)都是以單一的3p或者5p作為研究對象［1-6］，所以很少有文獻提及miRNA的2個臂同時參與細(xì)胞活動的相關(guān)功能事件，而近年來越來越多的研究表明miRNA的3p、5p 2個臂都可以參與調(diào)控生物體的相關(guān)功能［3，7-8］，豐富了miRNA參與的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

1 miRNAs概述

miRNA是一類具有調(diào)控功能的內(nèi)源性非編碼小分子單鏈RNA，其長度約17～25個核苷酸，廣泛表達(dá)于動物、植物等真核細(xì)胞生物內(nèi)。miRNA通過缺失、過表達(dá)、基因沉默、突變、作用于不同轉(zhuǎn)錄因子等多樣的機制在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。

2 miRNAs的成熟過程和命名規(guī)則

2.1 miRNAs的生物合成過程

成熟的miRNA的生成首先是通過細(xì)胞核內(nèi)的RNA聚合酶II（RNA ploymerase II）或者RNA聚合酶 III（RNA ploymerase III）生成初始 miRNA（primiRNA），Pri-miRNA會在核內(nèi)切酶Drosha Rnase III的作用下，剪切去3′端多聚腺苷尾結(jié)構(gòu)和5′端7-甲基鳥苷帽式結(jié)構(gòu)，形成只含有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的premiRNA，pre-miRNA從核內(nèi)轉(zhuǎn)運到胞質(zhì)中，經(jīng)過Dicer酶降解形成成熟的 miRNA［9-11］，Pre-miRNA在Dicer酶作用下剪切形成22個核苷酸左右長度的雙鏈RNA，該雙鏈RNA是由成熟的miRNA和與其堿基不完全互補的miRNA*組成的二聚體結(jié)構(gòu)，最后在RNA解螺旋酶的作用下，形成成熟的miRNA和miRNA*［12］。在哺乳動物和果蠅中，Dicer酶會分別從3′和5′端與pre-miRNA結(jié)合。根據(jù) 3′數(shù)量法則，Dicer酶會從 3′端的第 21～25 個核苷酸進行剪切，形成miRNA-3p，而根據(jù)5′數(shù)量法則，Dicer酶從5′端第22個核苷酸位置進行剪切，形成 22 bp 的 miRNA-5p［13］。這是經(jīng)典的 miRNA生物合成途徑。此外，Ruby等［14］發(fā)現(xiàn)了一種不同于經(jīng)典miRNA合成途徑的Mirtron途徑，該途徑不依賴于Drosha酶剪切生成miRNA前體（pre-miRNA），該途徑的發(fā)現(xiàn)為進一步解釋miRNA的產(chǎn)生機制提供了重要資料以及新的研究思路。

2.2 miRNAs的命名規(guī)則

miRNA的命名一般按照如下規(guī)則：①早期研究發(fā)現(xiàn)的miRNA，如lin-4和let-7等，仍然保留原來名字不變。②miRNA的成熟體簡寫成miR，其前體則用mir表示，再按照其物種名稱，以及被發(fā)現(xiàn)的先后順序，例如mmu代表小鼠，hsa代表人，rno代表大鼠，如hsa-miR-155和mmu-miR-155。③高度同源的miRNA在數(shù)字后加上英文小寫字母（a、b、c……），如 hsa-miR-125a、hsa-miR-125b。④通常一個pre-miRNA長度約為70～80 nt，很可能雙臂會都會產(chǎn)生miRNA。這種情況以前的做法是在表達(dá)豐度比較低的miRNA后面加上*號，而表達(dá)豐度較高的miRNA后面不添加任何符號。以往的研究認(rèn)為 miRNA*是沒有功能的［1，3-5］，但是最近有文章報道這些miRNA*其實是有功能的，甚至在某些組織里miRNA*的表達(dá)量高于miRNA［6，8，15-16］。因此取消了以前的命名模式，如今的命名規(guī)則是：如果一個miRNA前體的雙臂都能產(chǎn)生 miRNA，則以“-5p”和“-3p”分別命名，分別表示從前體的5′端臂和3′端臂加工而來，如hsa-miR-155-3p和has-miR-155-5p。⑤由不同染色體上的DNA序列轉(zhuǎn)錄加工而成的具有相同成熟體序列的miRNA，則在后面加上阿拉伯?dāng)?shù)字以區(qū)別，如hsamiR-521-1 和 hsa-miR-521-2［3］。

3 miRNA＊的研究新進展

miRNA*是在miRNA成熟過程中產(chǎn)生的與其不完全互補的大約22個核苷酸長度單鏈RNA。由于在細(xì)胞中，大多數(shù)miRNA*的表達(dá)豐度遠(yuǎn)低于其相應(yīng)的miRNA，并且有實驗證明，在miRNA與AGO1蛋白形成RISC復(fù)合體（RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體）后，與之相對應(yīng)的miRNA*則不會形成RISC復(fù)合體，容易被相關(guān)的酶降解［13，17-18］。因此，miRNA*都被認(rèn)為是在miRNA合成過程中產(chǎn)生的沒有作用的產(chǎn)物［1，19］。而也有一些實驗證明，miRNA*與miRNA相比較而言，其3′端和5′端的保守性都不及 miRNA［2-3］。此外，與 miRNA 的 3′端相比，miRNA*的5′端穩(wěn)定性更好，這種熱動力學(xué)上的不對稱性，使得miRNA更容易被選中參與形成RISC，與之互補的 miRNA*則被降解［4-5，20-21］。因此，在以往的許多研究中，都認(rèn)為miRNA*是沒有作用的［1-6］。隨著miRNA研究的深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA*可以和miRNA一樣，參與基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)［6，8，15-16，22-24］。而最近的研究表明，在某些生物特定的組織中，miRNA*的表達(dá)豐度并不比miRNA低，甚至遠(yuǎn)高于miRNA的表達(dá)豐度［7，25］。miRNAs的序列是高度保守的，而大部分的miRNA*s的序列也是高度保守的，有時候，miRNA和與其相對應(yīng)的miRNA*在同一組織中高表達(dá)，如hsa-miR-590-5p和hsa-miR-590-3p（hsa-miR-590*）在肝癌 HepG2、Hep3B、Huh7 3株細(xì)胞系中高表達(dá)，都具有促進腫瘤發(fā)生的生物學(xué)功能［22］。有的miRNA和其miRNA*在同一組織中低表達(dá)，如 hsa-miR-139-5p和 hsa-miR-139-3p（hsa-miR-139*）在膀胱癌組織中表達(dá)下降，下調(diào)了hsa-miR-139-5p和hsa-miR-139-3p后，可以明顯促進膀胱癌細(xì)胞的增殖遷移能力，而上調(diào)了hsa-miR-139-5p和hsa-miR-139-3p以后可以抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖遷移能力［6］。有的miRNA與其miRNA*在同一物

種不同的組織中分別高表達(dá)，比如在小鼠中，miR-142-3p在胚胎和新生胎兒中高表達(dá)，而其互補的miR-142-5p卻在卵巢、睪丸和腦等組織高表達(dá)［26］。有些miRNA與其miRNA*在同一腫瘤中都發(fā)揮著抑癌或者原癌基因的作用［3，6-8，22，26］，而有些miRNA與其miRNA*在同一腫瘤中作用則相反，比如在人結(jié)腸癌細(xì)胞系中，hsa-miR-28-5p的過度表達(dá)可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖遷移和體外侵襲能力，而hsa-miR-28-3p表達(dá)增加可以促進結(jié)腸癌細(xì)胞增殖遷移和體外侵襲［27］。此外，miR-96-5p在肝硬化、發(fā)育不良結(jié)節(jié)發(fā)展為肝癌的過程中表達(dá)量逐漸上調(diào)，而miR-96-3p在此過程中表達(dá)量卻是逐漸下調(diào)的［28］。

4 miRNA與miRNA＊的作用方式

隨著對miRNA*s研究的深入，對miRNA*在生物體內(nèi)的作用機制也逐漸清晰，miRNA與miRNA*的作用方式極為相似，都可以特異性切割靶基因或者在mRNA水平抑制靶基因翻譯過程［15，29］。因此，miRNA*和 miRNA 一樣，在真核生物基因表達(dá)過程中作為一類負(fù)性調(diào)控因子，參與生命個體的成長發(fā)育、機體代謝、疾病發(fā)生發(fā)展的諸多重要過程。由于miRNA和miRNA*在序列上互補，它們作用的靶基可能相同也有可能不完全相同，有一小部分研究顯示，如miR199a-3p/5p、miR-297b-3p/5p靶向同樣的mRNA，在同樣的病理生理過程中發(fā)揮相同的作用［23-24］。因此，在生物體的調(diào)節(jié)過程極中，miRNA與其miRNA*可能發(fā)揮著相同或者不同的功能［6，16，30］。近年來有新研究表明，miRNA和其miRNA*可以通過兩者濃度的比值的改變來發(fā)揮功能。Kuchenbauer等人［31］在研究miR-223對骨髓祖細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用時發(fā)現(xiàn)，miR-233與miR-223*都具有抑制活性，兩者均靶向胰島素樣生長因子1受體/磷脂酰肌醇3-激酶軸，并且高水平的miR-223*與急性髓系白血病的總生存率呈正相關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)miR-233與miR-223*還可以通過兩者比值的變化參與骨髓細(xì)胞的分化。

5 miRNA-3p/5p與腫瘤

5.1 miR-590-5p/3p與肝癌

YANG等人［22］利用miRNA芯片以及qRTPCR技術(shù)，對肝癌標(biāo)本以及各細(xì)胞株HepG2、Hep3B、Huh7、L-O2（正常肝細(xì)胞株）進行分析，qRT-PCR驗證了臨床肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）組織相對于癌旁組織，miR-590-3p、miR-590-5p表達(dá)均同步上調(diào)，qRT-PCR結(jié)果進一步發(fā)現(xiàn)，HepG2、Hep3B、Huh7 3株HCC細(xì)胞株相比于正常肝細(xì)胞株L-O2，miR-590-3p、miR-590-5p同樣表達(dá)上調(diào)。通過雙熒光素酶和Western Blot驗證，miR-590-3p和miR-590-5p分別直接靶向PTEN（第10號染色體同源缺失性磷酸酶-張力蛋白基因）和程序性細(xì)胞死亡因子（programmed cell death 4，PDCD4），從而激活PI3K-AKT信號通路，促進AKT1-S473的磷酸化水平，具有促進HCC的發(fā)生。由此可見，miR-590的2個臂的miRNA在HCC惡變中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，而2個臂同時發(fā)揮類似協(xié)同的生物學(xué)功能，在以往的報道中是很少見的。

5.2 miR-582-3p/5p與膀胱癌

Keita 等人［32］分析 UM-UC-3、5637、J82、TCCSUP、T24、HT1376和RT4多株膀胱癌細(xì)胞株以及來自29例臨床膀胱癌患者的53例癌組織與28例與之相匹配的癌旁組織，通過qRT-PCR法檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-582-3p/5p在膀胱癌細(xì)胞系以及在膀胱癌組織中表達(dá)強烈下降，通過分別對miR-582-3p和miR-582-5p過表達(dá)可以顯著降低膀胱癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力，而通過動物模型尿道注射合成的miR-582-3p/5p類似物以后，腫瘤的生長被顯著抑制，進一步的研究發(fā)現(xiàn)，PGGT1B、LRRK2、DIXDC1同時作為miR-582-3p/5p共同的靶基因，使用siRNA技術(shù)敲除這些基因以后，與過表達(dá)miR-582-3p/5p得到了相同的結(jié)果［32］。由此可見，miR-582-3p/5p之間相互的協(xié)同作用，在膀胱癌的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，也為膀胱癌的臨床治療提供了新的治療方案。

5.3 miR-96-3p/5p與肝癌

Zhang等人［23］對28例肝硬化發(fā)育不良結(jié)節(jié)、34例分化良好的肝細(xì)胞癌組織、16例晚期肝癌以及對應(yīng)的肝硬化組織進行實時熒光定量發(fā)現(xiàn)，miR-96-5p從肝硬化到發(fā)育不良結(jié)節(jié)再到HCC的過程中顯著上調(diào)，HCC中miR-96-5p的中位表達(dá)水平比高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)（high-grade dysplastic nodule，HGDN）高2.83倍，而在分化良好HCC和晚期HCC之間miR-96-5p的表達(dá)沒有顯著差異。相反的，miR-96-3p在肝硬化到發(fā)育不良結(jié)節(jié)的過程中，表達(dá)量逐步降低，而在HCC中則完全不可檢出。進一步的研究發(fā)現(xiàn)［23］，miR-96-5p表達(dá)對HCC檢測的靈敏度和特異性分別為47.1%和79%，因此miR-96-5p的在診斷HCC方面價值有限。然而，miR-96-3p陰性表達(dá)對于HCC檢測的敏感性和特異性為88.2%和84.2%，表明miR-96-3p表達(dá)水平是HGDN和HCC鑒別診斷的良好標(biāo)志物。而當(dāng)與GPC3免疫染色結(jié)合時，用于HCC檢測的靈敏度和特異性分別為67.7%和100%。對miR-96的研究，在HCC的診斷方面提供了進一步的幫助。

5.4 miR-409-3p/5p與前列腺癌

Sajni等人［24］在研究前列腺癌的過程中發(fā)現(xiàn)，前列腺癌較良性前列腺增生組織相比，miR-409-3p與miR-409-5p表達(dá)量上升，在具有高Gleason評分的前列腺癌患者的腫瘤組織中，相對于較低Gleason評分，miR-409-3p和miR-409-5p都升高。進一步通過小鼠前列腺癌模型也發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)miR-409-3p/5p可以誘導(dǎo)腫瘤的生長，而且在使用miR-409-5p抑制劑以后可以明顯減少前列腺癌的骨髓轉(zhuǎn)移，通過研究證實，miR-409-3p/5p可以靶向抑制共同靶基因RSU1，以前的研究表明，在前列腺癌中RSU1蛋白可以阻斷致癌性的Ras/MAPK途徑和整合素連接激酶（integrin-linked kinase，ILK）途徑［33-35］。而miR-409-5p可以靶向STAG2和NPRL2，降低兩者在前列腺癌組織中的表達(dá)。因此，miR-409-3p/5p在前列腺癌組織中的過度表達(dá)，以及在小鼠正常前列腺上皮中顯示出的致瘤性以及促進前列腺癌骨轉(zhuǎn)移方面，使得miR-409成為一個新的癌癥檢測的生物標(biāo)志物，為腫瘤的治療提供了新的研究方向。

6 小結(jié)及展望

綜上所述，隨著miRNA作用機理的深入研究，以及高通量技術(shù)如miRNA芯片的技術(shù)創(chuàng)新，miRNA*同miRNA一樣可以參與真核基因表達(dá)的負(fù)調(diào)控，具有調(diào)控生長發(fā)育分化以及疾病發(fā)生發(fā)展的能力，從進化的角度看，miRNA*不可能僅僅是miRNA加工過程中產(chǎn)生的無作用的副產(chǎn)品，本著生物體節(jié)約的原則，miRNA*可能有著特殊的使命。這豐富了miRNAs的種類，拓寬了miRNAs參與的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。尤其miRNA-3p/5p在腫瘤中的差異化表達(dá)，對于全面理解復(fù)雜精細(xì)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供新的幫助。

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MiRNA-3p/5p in tumor development

ZHANG Lingyu1,CHEN Changjie2,YANG Qingling2
（1.Clinical Testing and Diagnose Experimental Center,Bengbu Medical College,Bengbu，Anhui,China,233000;2.Department of Biochemistry&Molecular Biology,Bengbu Medical College,Bengbu，Anhui,China,233000）

Pre-miRNA by the Dicer enzyme cuts produced 2 products,miRNA-3p and miRNA-5p,respectively,most of previous studies are dominated by a single miRNA-3p or miRNA-5p,and miRNA-3p/5p into the regulation of tumor development in pairs is rarely reported.In this paper，recent development of miRNA-3p/5p and cancer will be summarized.

MiRNA-3p；MiRNA-5p；Cancer；Mechanism

安徽省教育廳自然科學(xué)重大項目（NO：KJ2015ZD29，KJ2016SD37）；安徽省自然科學(xué)基金（NO：1508085MH159）；安徽省高校學(xué)科（專業(yè)）拔尖人才學(xué)術(shù)資助重點項目（NO：gxbjZD2016069）；安徽省蚌埠市科技計劃項目（NO：20150309）；蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生創(chuàng)新計劃（NO：Byycx1615）

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院臨床檢驗與診斷實驗中心，安徽，蚌埠233000

2.蚌埠醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，安徽，蚌埠233000

楊清泠，E-mail：yqlmimi@163.com