刁春芳 高旭年

新法規(guī)下的體外診斷試劑注冊變更與延續(xù)注冊實踐分享

刁春芳 高旭年★

2014年7月30日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局印發(fā)關(guān)于實施《體外診斷試劑注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）有關(guān)事項的通知，并于2014年10月1日正式實施。

據(jù)達(dá)安基因法規(guī)事務(wù)中心平臺統(tǒng)計，自《辦法》實施至2015年12月1日，經(jīng)平臺辦理的申請共24項三類體外診斷試劑延續(xù)注冊，6項三類體外診斷試劑許可事項注冊變更，12項三類體外診斷試劑登記事項注冊變更。目前，申請延續(xù)注冊已取證的有6項，進(jìn)入制證狀態(tài)的有1項，許可事項變更取得變更批件的有1項，登記事項變更取得批件的有12項。

現(xiàn)根據(jù)達(dá)安基因法規(guī)事務(wù)中心平臺體外診斷試劑注冊變更與延續(xù)注冊的申報情況，進(jìn)行如下法規(guī)解讀及經(jīng)驗分享。

1 注冊變更

1.1 條款解讀

《辦法》中第七章第五十八條規(guī)定，已注冊的第二類、第三類體外診斷試劑，醫(yī)療器械注冊證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化，注冊人應(yīng)當(dāng)向原注冊部門申請注冊變更，并按照相關(guān)要求提交申報資料。

該條款中“醫(yī)療器械注冊證及其附件載明的內(nèi)容”是指醫(yī)療器械注冊證上含有的內(nèi)容，比如注冊人名稱、住所、生產(chǎn)地址、產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格等信息；附件包括產(chǎn)品說明書、產(chǎn)品技術(shù)要求等。

“相關(guān)要求”則是指國家總局發(fā)布的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》、《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2014年第44號）、《關(guān)于印發(fā)境內(nèi)第三類醫(yī)療器械和進(jìn)口醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范的通知》（食藥監(jiān)械管［2014］208號）及《關(guān)于印發(fā)境內(nèi)第二類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范的通知》（食藥監(jiān)械管［2014］209號）。

1.2 注冊變更分類

體外診斷試劑注冊變更事項可分為登記事項變更和許可事項變更。

1.2.1 登記事項變更

醫(yī)療器械注冊證中的注冊人名稱和住所、代理人名稱和住所變更屬登記事項變更，可直接向原注冊部門申請變更；而境內(nèi)體外診斷試劑生產(chǎn)地址變更的，企業(yè)需要先進(jìn)行生產(chǎn)許可證生產(chǎn)地址變更后方可向原注冊部門申請登記事項變更。

企業(yè)向原注冊部門遞交登記事項變更的資料如齊全、符合形式審查要求，10個工作日即可取得《醫(yī)療器械注冊變更文件》。

1.2.2 許可事項變更

許可事項變更包含產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格、主要組成成分、預(yù)期用途、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品說明書、產(chǎn)品有效期、適用機型、檢測條件等變更，在《辦法》第四十七條和第五十八條中均有作詳細(xì)規(guī)定。

值得強調(diào)的是產(chǎn)品基本反應(yīng)原理發(fā)生改變、產(chǎn)品陽性判斷值或者參考區(qū)間改變，并具有新的臨床意義或其他影響產(chǎn)品性能的重大改變，不屬于注冊變更的內(nèi)容，企業(yè)須按照注冊申請辦理。

許可事項變更通常要求對企業(yè)產(chǎn)品的變化進(jìn)行性能有效性再評價，因此涉及變更更復(fù)雜的驗證過程（比如補充臨床試驗）。并且許可事項變更的審評審批時間也較長（第二類產(chǎn)品通常為98個工作日，第三類產(chǎn)品通常為128個工作日）。因此許可事項變更很少能在6個月內(nèi)完成。

1.3 常見問題簡析

在實際的變更操作中，某些企業(yè)會遭遇擬申請的變更事項不在《辦法》規(guī)定范圍內(nèi)的情況，此時應(yīng)直接咨詢國家總局受理中心。

如果是簡單的產(chǎn)品外包裝盒、內(nèi)包材的顏色等發(fā)生變化，企業(yè)可按照其自身質(zhì)量管理體系的要求做好相關(guān)工作，并保證其質(zhì)量管理體系的持續(xù)有效運行即可。

2 延續(xù)注冊

2.1 條款解讀

《辦法》中第八章第六十四條規(guī)定，醫(yī)療器械注冊證有效期屆滿需要延續(xù)注冊的，注冊人應(yīng)當(dāng)在醫(yī)療器械注冊證有效期屆滿6個月前，向食品藥品監(jiān)督管理部門申請延續(xù)注冊，并按照相關(guān)要求提交申報資料。

除有《辦法》第六十五條規(guī)定情形外，接到延續(xù)注冊申請的食品藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)在醫(yī)療器械注冊證有效期屆滿前作出準(zhǔn)予延續(xù)的決定。逾期未作決定的，視為準(zhǔn)予延續(xù)。

這要求企業(yè)必須在“醫(yī)療器械注冊證有效期屆滿6個月前”提交延續(xù)注冊申請，如逾期遞交國家總局受理中心將不予以受理，企業(yè)如要保留醫(yī)療器械注冊證書只能按首次注冊進(jìn)行申請。在《辦法》剛實施時，很多企業(yè)誤認(rèn)為“逾期未作決定的，視為準(zhǔn)予延續(xù)”是指逾期沒有取得注冊證，仍可以繼續(xù)銷售。但在食藥監(jiān)械管［2014］208號文和食藥監(jiān)械管［2014］209號文的其他要求中對延續(xù)注冊有作相關(guān)要求，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)出補正資料通知和召開專家會議通知等行為，不屬于未作決定的情形。

2.2 體外診斷試劑延續(xù)注冊進(jìn)程

境內(nèi)二、三類體外診斷試劑延續(xù)注冊與許可事項變更的審評審批時間一樣，在不發(fā)補的情況下，第二類產(chǎn)品需4個月方可取得批件，第三類產(chǎn)品需6個月方可完成。

依據(jù)相關(guān)規(guī)定，未獲得注冊證書的醫(yī)療器械不得銷售、使用。為不影響企業(yè)產(chǎn)品的銷售，在產(chǎn)品效期前順利取得延續(xù)注冊證書，建議提前至有效期滿12個月啟動延續(xù)注冊申請。

3 當(dāng)延續(xù)注冊遇到注冊變更

3.1 法規(guī)解讀

2014年8月1日，國家總局發(fā)布食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于實施《醫(yī)療器械注冊管理辦法》和《體外診斷試劑注冊管理辦法》有關(guān)事項的通知。其中第五條第二點規(guī)定，自2015年4月1日起，延續(xù)注冊和注冊變更應(yīng)當(dāng)分別提出申請，注冊變更應(yīng)當(dāng)按照《辦法》相應(yīng)要求提交相關(guān)資料。

從通知可知，2015年4月1日后同一產(chǎn)品的延續(xù)注冊與變更申請如須同時申請，應(yīng)分別按要求準(zhǔn)備2套資料遞交，延續(xù)注冊按原批準(zhǔn)內(nèi)容遞交申請，事項變更按變更后的內(nèi)容遞交申請。兩者并不沖突，經(jīng)審評符合延續(xù)注冊的產(chǎn)品，企業(yè)將獲發(fā)新的《醫(yī)療器械注冊證書》。經(jīng)審評準(zhǔn)予變更的，獲發(fā)變更批件。

3.2 常見問題簡析

有企業(yè)問“行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《核酸擴增檢測用試劑（盒）》才剛采用，臨床試驗正在準(zhǔn)備，沒有3個月完成不了，眼看醫(yī)療器械證書有效期就要屆滿6個月，怎么辦？”，針對這種情況，可以先提交延續(xù)注冊申請，在延續(xù)注冊申請表的“其他需要說明的問題”一欄中說明企業(yè)實際情況。

又有企業(yè)問到“公司某個試劑已經(jīng)提交注冊變更，但還沒取得變更批件，眼看證書有效期就要屆滿6個月，延續(xù)注冊該怎么準(zhǔn)備資料？”，這類情況，可以按照原注冊證批準(zhǔn)的內(nèi)容遞交申請。

還有企業(yè)問“產(chǎn)品增加適用機型，需要做個變更，但延續(xù)注冊申請剛交上去呢，可以嗎？”，可以，延續(xù)注冊與注冊變更不沖突，延續(xù)注冊仍在審評的過程中，也可以遞交許可事項變更。

4 申請資料的準(zhǔn)備

企業(yè)在準(zhǔn)備各項申請時，內(nèi)容上應(yīng)按照《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2014年第44號）的要求來準(zhǔn)備；申報形式上應(yīng)根據(jù)《關(guān)于印發(fā)境內(nèi)第三類醫(yī)療器械和進(jìn)口醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范的通知》（食藥監(jiān)械管［2014］208號）或《關(guān)于印發(fā)境內(nèi)第二類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范的通知》（食藥監(jiān)械管［2014］209號）來進(jìn)行。

只有根據(jù)44號、208號或209號的規(guī)定來準(zhǔn)備資料，才能保障各項申請從受理到審評順利進(jìn)行，并及時取得批件。

5 小結(jié)

綜上所述，企業(yè)應(yīng)關(guān)注、了解體外診斷試劑注冊法規(guī)，做到懂法、遵法；經(jīng)常關(guān)注強制性標(biāo)準(zhǔn)的實施時間，提前了解企業(yè)產(chǎn)品是否滿足強制性標(biāo)準(zhǔn)的要求，提前了解企業(yè)產(chǎn)品適用機型、產(chǎn)品效期、性能指標(biāo)等變更需求，進(jìn)而合理規(guī)劃延續(xù)注冊和注冊變更的實施時間及資料準(zhǔn)備。這樣延續(xù)注冊與注冊變更也就能順利進(jìn)行，兩者的關(guān)系也就不復(fù)雜了。

“863”計劃重點項目（2011AA02A101）；廣州市科技計劃（2014Y2-00220）

中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司產(chǎn)品注冊與知識產(chǎn)權(quán)部，廣東，廣州510065

★通訊作者：高旭年，E-mail：gaoxunian@126.com