杜婧， 楊正漢

·肝臟脂肪定量診斷影像學(xué)專題·

影像學(xué)檢查在肝臟脂肪定量中的應(yīng)用進(jìn)展

杜婧， 楊正漢

目前我國(guó)脂肪肝的發(fā)生率呈明顯上升趨勢(shì)，隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的不斷發(fā)展，利用影像學(xué)檢查來(lái)無(wú)創(chuàng)性評(píng)估肝臟脂肪含量成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。本文就各種影像學(xué)檢查方法在肝臟脂肪定量中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

脂肪肝; 超聲檢查; 體層攝影術(shù),X線計(jì)算機(jī); 磁共振成像

脂肪肝是臨床常見病，對(duì)脂肪肝的準(zhǔn)確定量有重要意義，已成為一個(gè)臨床研究熱點(diǎn)。目前，脂肪肝定量的金標(biāo)準(zhǔn)是病理穿刺活檢，但穿刺活檢為有創(chuàng)性檢查且存在取樣誤差，傳統(tǒng)的超聲、CT檢查可以無(wú)創(chuàng)性評(píng)估脂肪肝，但也存在很大局限性。隨著MR技術(shù)的快速發(fā)展，MR脂肪定量技術(shù)的掃描及后處理不斷簡(jiǎn)化，準(zhǔn)確性不斷提高，已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)，本文就脂肪肝定量的意義、方法及MR肝臟脂肪定量的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

評(píng)價(jià)脂肪肝的意義

脂肪肝是一種常見的肝臟病理改變，表現(xiàn)為含脂囊泡在肝細(xì)胞的胞漿內(nèi)異常、過(guò)量的堆積[1]。脂肪肝可出現(xiàn)在多種彌漫性肝病中，包括非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)、酒精性肝病、病毒性肝炎、藥物毒性或激素誘發(fā)性的肝臟損傷等。其中，NAFLD是一組非酒精性肝病的統(tǒng)稱，包括自單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)至肝纖維化、肝硬化等不同階段的肝臟病理改變[2]。相關(guān)研究表明30%的NAFLD患者為NASH，20%的NASH最終會(huì)進(jìn)展為肝硬化，而NASH相關(guān)的肝硬化引起的十年死亡風(fēng)險(xiǎn)為30%～40%[3]，目前NASH已成為美國(guó)肝移植的第三常見原因[4]。

肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪沉積以甘油三酯為主，它是一種脂肪酸存貯分子，由三個(gè)酯化的脂肪酸鏈附著在甘油分子上形成。當(dāng)肝細(xì)胞對(duì)脂肪酸的累積速率大于利用速率時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致甘油三酯在肝細(xì)胞內(nèi)的異常沉積。游離的脂肪酸具有脂毒性，會(huì)引起脂質(zhì)過(guò)氧化，同時(shí)激活細(xì)胞炎癥及細(xì)胞凋亡通路，導(dǎo)致肝細(xì)胞的炎性反應(yīng)、肝細(xì)胞損傷及纖維化。除了直接肝損傷外，肝內(nèi)脂肪沉積目前也是多種疾病的危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究表明，NAFLD是2型糖尿病、心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-6]，與多種腫瘤發(fā)生相關(guān)[7]，且在丙型肝炎中會(huì)加速疾病的進(jìn)展過(guò)程[8]，脂肪肝的嚴(yán)重程度對(duì)肝移植受體及供體的預(yù)后也有很大影響[9]。因此，對(duì)于肝臟是否存在脂肪浸潤(rùn)及脂肪浸潤(rùn)程度的評(píng)估有重要的臨床意義。

評(píng)價(jià)脂肪肝的方法

1.肝臟穿刺活檢

目前肝臟脂肪浸潤(rùn)評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)為肝臟活檢，即評(píng)估含有脂肪空泡的肝細(xì)胞占所有肝細(xì)胞的比例，并分為四個(gè)級(jí)別，即正常(含脂肪空泡的肝細(xì)胞比例<5%)、輕度(含脂肪空泡的肝細(xì)胞比例為6%～33%)、中度(含脂肪空泡的肝細(xì)胞比例為33%～66%)、重度(含脂肪空泡的肝細(xì)胞比例>66%)[10]，肝臟活檢不僅可以觀察到脂肪浸潤(rùn)的程度，同時(shí)可以觀察肝細(xì)胞是否存在其他病理學(xué)異常，如NASH，肝纖維化等[2]；但肝臟活檢為有創(chuàng)性檢查且操作復(fù)雜，無(wú)法對(duì)所有脂肪肝患者進(jìn)行檢查，也無(wú)法在治療或監(jiān)測(cè)過(guò)程中對(duì)患者進(jìn)行反復(fù)采樣；且肝臟活檢取材范圍有限，無(wú)法全面反映肝實(shí)質(zhì)情況，尤其在不均勻脂肪肝中難以反映其他部位的脂肪浸潤(rùn)情況。因此臨床迫切需要結(jié)果準(zhǔn)確、可重復(fù)性高的無(wú)創(chuàng)性檢查方法來(lái)對(duì)肝臟脂肪浸潤(rùn)情況進(jìn)行評(píng)估，以判斷脂肪浸潤(rùn)嚴(yán)重程度、監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展、評(píng)價(jià)療效及判斷預(yù)后。

2.超聲檢查

超聲檢查安全、簡(jiǎn)便、無(wú)輻射，是用于發(fā)現(xiàn)和評(píng)估脂肪肝最常用的影像學(xué)檢查方法。當(dāng)出現(xiàn)脂肪浸潤(rùn)時(shí)，肝實(shí)質(zhì)的回聲增強(qiáng)，依據(jù)回聲增強(qiáng)的情況可以大致評(píng)價(jià)脂肪肝的嚴(yán)重程度。但是超聲檢查有很多局限性:①超聲檢查對(duì)操作者依賴性高，不同的操作者之間的檢查結(jié)果只有中等程度一致性[11]；②超聲檢查對(duì)于輕度的脂肪肝不敏感；③當(dāng)肝臟發(fā)生纖維化時(shí)，肝臟回聲增強(qiáng)，如果同時(shí)合并脂肪肝，超聲檢查無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)價(jià)脂肪浸潤(rùn)的程度；④超聲檢查對(duì)脂肪肝的評(píng)價(jià)需要與脾實(shí)質(zhì)或腎皮質(zhì)進(jìn)行對(duì)比，如受檢者存在脾臟或腎臟疾病時(shí)，該部位的回聲會(huì)發(fā)生改變，從而影響判斷結(jié)果；⑤部分脂肪肝患者皮下脂肪層較厚，影響超聲穿透效果，影響脂肪肝的評(píng)估。因此，目前超聲檢查主要用于體檢發(fā)現(xiàn)脂肪肝，但在評(píng)價(jià)移植肝、短期評(píng)估藥物療效等需要對(duì)脂肪浸潤(rùn)程度進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估的情況中，仍需進(jìn)行更精準(zhǔn)的檢查。

3.CT檢查

傳統(tǒng)平掃CT依賴CT值進(jìn)行脂肪肝的評(píng)價(jià)，CT值反映的是X射線對(duì)人體組織的穿透性。肝內(nèi)脂肪的儲(chǔ)積與肝臟CT值呈負(fù)相關(guān)，因此脂肪肝會(huì)引起CT值減低，通過(guò)測(cè)量肝實(shí)質(zhì)CT值改變或比較肝/脾CT值可以評(píng)價(jià)脂肪肝，Lee等[12]的研究結(jié)果顯示對(duì)于脂肪浸潤(rùn)程度≥30%的脂肪肝，CT評(píng)價(jià)結(jié)果客觀、可重復(fù)性高，且判斷結(jié)果準(zhǔn)確。但對(duì)于脂肪浸潤(rùn)程度輕的人體肝臟，其應(yīng)用價(jià)值尚未見報(bào)道。而且，傳統(tǒng)CT檢查存在一定局限性：①CT檢查存在輻射，使其在隨訪應(yīng)用中受限；②當(dāng)脂肪肝與肝內(nèi)鐵沉積、肝纖維化、肝水腫、肝內(nèi)銅沉積等一種或多種情況并存時(shí)，CT值會(huì)發(fā)生相應(yīng)改變，影響評(píng)價(jià)結(jié)果[12]；③不同廠家、不同CT機(jī)型之間CT值的結(jié)果存在一定差異，影響脂肪肝的分級(jí)及隨訪。因此，傳統(tǒng)CT不是脂肪肝理想的影像學(xué)檢查方法。

近年來(lái)許多學(xué)者嘗試?yán)秒p能CT進(jìn)行肝臟脂肪定量評(píng)價(jià)。雙能CT成像的基本原理是利用不同kVp(通常是80和140 kVp)來(lái)同時(shí)采集兩組數(shù)據(jù)，通過(guò)后處理及軟件分析，可獲得物質(zhì)圖像、能譜曲線等多種參數(shù)，目前通過(guò)多物質(zhì)分解算法(multi-material decomposition，MMD算法)可以得到脂肪容積分?jǐn)?shù)圖，實(shí)現(xiàn)對(duì)肝臟脂肪的定量評(píng)價(jià)[13]。Hyodo等[14]通過(guò)比較病理活檢與基于多期相雙能CT的MMD算法及磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS)，結(jié)果顯示MMD算法得到的肝臟脂肪定量結(jié)果準(zhǔn)確且穩(wěn)定。施婷婷等[15]利用寶石CT對(duì)小鼠肝臟脂肪含量進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示脂/水配對(duì)脂含量與甘油三酯的相關(guān)性優(yōu)于混合能量下的CT 值;但Artz等[16]的研究結(jié)果顯示寶石CT雙能圖像分析相對(duì)于傳統(tǒng)CT值來(lái)講，并未提高定量的準(zhǔn)確性，且目前多數(shù)雙能CT應(yīng)用研究仍局限在體外及動(dòng)物模型上，大樣本人體肝臟的研究較少，因此其結(jié)果的有效性及準(zhǔn)確性仍待進(jìn)一步研究。

4.磁共振檢查

基于MR的脂肪定量技術(shù)包括MRS和MRI，二者的原理相同，即利用脂肪組織中H質(zhì)子和水分子中H質(zhì)子的進(jìn)動(dòng)頻率差異來(lái)進(jìn)行脂肪定量，通過(guò)選擇合適的水-脂分離技術(shù)將二者區(qū)分，分別采集來(lái)自水、脂的信號(hào)，因?yàn)榇殴舱竦男盘?hào)強(qiáng)度與H質(zhì)子的含量呈正比，因此水、脂的信號(hào)強(qiáng)度可以代表肝內(nèi)水、脂的含量，據(jù)此可以計(jì)算出肝內(nèi)的脂肪含量。

MRS是最直接的水-脂分離方法。因?yàn)樗?、脂共振頻率的差異，兩者會(huì)出現(xiàn)在MRS譜線上不同的位置，依據(jù)已知的兩者分布的規(guī)律，可以進(jìn)行譜線分析，計(jì)算得出脂肪含量的百分比。

目前波譜掃描多采用單體素，體素的大小一般為2 cm×2 cm×2 cm，操作者將其放置于肝實(shí)質(zhì)內(nèi)，避開周圍的大血管、膽管及肝臟邊緣；為了避免對(duì)體素內(nèi)測(cè)量造成影響，周圍不推薦使用飽和帶,水和脂肪抑制的選項(xiàng)均關(guān)閉；首先進(jìn)行勻場(chǎng)，然后再進(jìn)行掃描。常用的波譜列有兩種，即激勵(lì)回波采集模式(stimulated echo acquisition mode,STEAM)和點(diǎn)解析波譜采集模式(point resolved spectroscopy,PRESS)。STEAM采用3個(gè)連續(xù)的90°脈沖(90°-90°-90°)進(jìn)行掃描，與PRESS的脈沖模式(90°-180°-180°)存在差異。掃描完成后，通過(guò)特定的后處理方式進(jìn)行譜線分析。

以四甲基硅烷作為頻率參照標(biāo)準(zhǔn)，則水和脂肪內(nèi)的H質(zhì)子因共振頻率的差異，會(huì)出現(xiàn)在譜線不同的位置。水分子內(nèi)兩個(gè)H質(zhì)子的共振頻率相同，在37℃時(shí)出現(xiàn)在譜線的4.70 ppm處；而脂肪分子中各基團(tuán)H質(zhì)子所處的化學(xué)微環(huán)境不同，共振的頻率存在一定差異，會(huì)出現(xiàn)多個(gè)波峰，一般將2.10 ppm、1.30 ppm、0.90 ppm 3個(gè)中心頻率處的脂肪峰納入計(jì)算，或僅納入最主要的亞甲基峰(1.30 ppm)進(jìn)行計(jì)算。分別計(jì)算脂峰、水峰的峰下面積，利用公式脂肪百分比=脂/(脂+水)，計(jì)算得出體素內(nèi)的脂肪百分比。

脂肪組織中H質(zhì)子所處的化學(xué)微環(huán)境復(fù)雜，導(dǎo)致不同基團(tuán)中H質(zhì)子的進(jìn)動(dòng)頻率存在差異，因此在MRS成像中可以出現(xiàn)6個(gè)不同的脂肪峰(5.3 ppm、4.2 ppm、2.7 ppm、2.1 ppm、1.3 ppm和0.9 ppm)，其中5.3 ppm和4.2 ppm處的脂肪峰與水峰(4.7 ppm)距離較近，難以測(cè)量，但脂肪組織中90%以上的信號(hào)來(lái)自于其他4個(gè)脂肪峰，因此在脂肪定量中需考慮到脂肪峰的復(fù)雜性，盡可能包括所有脂肪峰，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行校正，以保證測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性[17]。

利用MRS技術(shù)可以對(duì)不同程度脂肪含量(0%～100%)進(jìn)行定量測(cè)量,但是單體素MRS肝臟脂肪定量一次掃描只能得到單個(gè)體素內(nèi)的脂肪含量，且容易受到周圍結(jié)構(gòu)的干擾；多體素MRS雖然掃描范圍較單體素大，但仍無(wú)法完成全肝的掃描，且體素間的信號(hào)干擾較單體素MRS更嚴(yán)重，上述缺點(diǎn)限制了MRS在脂肪肝定量評(píng)估中的臨床應(yīng)用，目前主要應(yīng)用于研究方面，作為其他MR脂肪定量技術(shù)的無(wú)創(chuàng)性參考指標(biāo)[18]。

脂肪飽和技術(shù):利用脂肪飽和技術(shù)進(jìn)行肝臟脂肪定量時(shí)，先進(jìn)行常規(guī)掃描，獲得無(wú)脂肪飽和的圖像；然后根據(jù)已知的脂肪和水中H質(zhì)子的進(jìn)動(dòng)頻率，通過(guò)選擇性的飽和脂肪組織中的H質(zhì)子獲得脂肪飽和圖像。在這種脂肪定量技術(shù)中，定義無(wú)脂肪飽和的圖像中肝臟信號(hào)來(lái)自脂肪和水中H質(zhì)子信號(hào)的總和，脂肪飽和圖像中肝臟的信號(hào)來(lái)自水分子中的H質(zhì)子，前后兩次圖像進(jìn)行對(duì)比，計(jì)算得出肝臟脂肪含量的百分比。這種技術(shù)早期應(yīng)用于肝臟脂肪定量中[19]，但這種方法要求兩次掃描的參數(shù)一致，對(duì)圖像脂肪飽和的均勻度要求很高，且兩次掃描耗時(shí)長(zhǎng)，隨著多種新技術(shù)的開展，這種方法目前已經(jīng)不再用于脂肪定量。

基于MR化學(xué)位移法的脂肪定量:基于水-脂中H質(zhì)子進(jìn)動(dòng)頻率的差異，采用雙回波技術(shù)，在水-脂同相位及水-脂反相位時(shí)分別采集信號(hào)。水-脂同相位時(shí)信號(hào)強(qiáng)度代表水分子中H質(zhì)子和脂肪分子中H質(zhì)子的信號(hào)強(qiáng)度之和，而反相位時(shí)信號(hào)強(qiáng)度代表水分子中H質(zhì)子和脂肪分子中H質(zhì)子的信號(hào)強(qiáng)度之差，通過(guò)計(jì)算可以得出脂肪信號(hào)強(qiáng)度的百分比，以代表肝臟內(nèi)的脂肪百分比。

在不同的場(chǎng)強(qiáng)下，脂肪和水中H質(zhì)子的進(jìn)動(dòng)頻率存在差異,在1.5T磁場(chǎng)中兩者相差217 Hz，而在3.0T場(chǎng)強(qiáng)中兩者相差434 Hz，因此不同的場(chǎng)強(qiáng)需要選擇不同的回波時(shí)間進(jìn)行信號(hào)采集。雙回波序列掃描時(shí)間短，目前多采用單次屏氣完成掃描。因?yàn)橥聪辔粓D像是同一次掃描獲得，所以進(jìn)行結(jié)果分析時(shí)，可以直接將兩者的信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行比較。結(jié)果分析時(shí)通常采用采集到的第一個(gè)雙回波信號(hào)來(lái)進(jìn)行計(jì)算，以獲取最大的信噪比,并減少T2*衰減的影響。但很多早期的3.0T機(jī)器因設(shè)備硬件限制，無(wú)法采集到第一個(gè)雙回波信號(hào)，導(dǎo)致脂肪定量結(jié)果不準(zhǔn)確；而且基于幅值數(shù)據(jù)的化學(xué)位移技術(shù)只能對(duì)脂肪含量<50%的脂肪浸潤(rùn)進(jìn)行定量，>50%的嚴(yán)重脂肪浸潤(rùn)情況測(cè)量結(jié)果不準(zhǔn)確。

為解決上述問(wèn)題，出現(xiàn)了3點(diǎn)Dixon技術(shù)，即采集幅值數(shù)據(jù)的同時(shí)采集相位信息，解決了基于幅值數(shù)據(jù)只能測(cè)量0%～50%脂肪含量的限制，可以對(duì)0%～100%不同程度的脂肪含量進(jìn)行定量測(cè)量。

影響基于MR化學(xué)位移法脂肪定量的技術(shù)因素

雖然MR化學(xué)位移脂肪定量技術(shù)可以對(duì)肝臟脂肪含量進(jìn)行定量測(cè)定，但結(jié)果仍受到很多因素的影響，包括的技術(shù)因素如不同的采集參數(shù)、后處理方法、噪聲等；包括的生物學(xué)因素如正常組織與病理組織的百分比差異等，其中最主要的影響因素包括T1偏倚、T2*衰減、脂肪波譜的復(fù)雜性、噪聲偏倚等。

T1偏倚在T1WI圖中出現(xiàn)，因?yàn)橹窘M織中H質(zhì)子的T1值短，會(huì)造成信號(hào)的放大，影響脂肪和水的信號(hào)，從而影響脂肪定量結(jié)果[20]。目前在化學(xué)位移成像中，主要采用小翻轉(zhuǎn)角來(lái)解決此問(wèn)題。Johnson等[21]研究發(fā)現(xiàn)在TR=7 ms/TE=6 ms時(shí)，翻轉(zhuǎn)角為2°或3°時(shí)脂肪定量結(jié)果最準(zhǔn)確，當(dāng)TR=14 ms/TE=12 ms時(shí)，1°～5°小翻轉(zhuǎn)角脂肪定量結(jié)果均準(zhǔn)確。

同反相位圖像采集時(shí)，回波內(nèi)的T2*衰減會(huì)影響測(cè)量結(jié)果；部分脂肪肝患者同時(shí)合并肝臟鐵沉積[2]，肝臟內(nèi)鐵沉積會(huì)影響H質(zhì)子的弛豫，出現(xiàn)T2*效應(yīng)，進(jìn)而影響脂肪定量結(jié)果。目前，MR廠家已經(jīng)推出了可以同時(shí)進(jìn)行T2*矯正的脂肪定量技術(shù)，如GE公司的IDEAL-IQ序列、飛利浦公司的mDixon-Quant序列，在脂肪定量掃描的同時(shí)采集T2*信息，以進(jìn)行結(jié)果矯正，確保脂肪定量結(jié)果的準(zhǔn)確性。

噪聲偏倚也是不能忽略的一個(gè)因素，當(dāng)肝臟脂肪含量較小，如對(duì)移植肝進(jìn)行脂肪定量時(shí)，噪聲會(huì)影響脂肪定量的結(jié)果。Liu等[20]采用幅度識(shí)別和相位限制兩種重組方法，可將噪聲明顯減低。Sofue等[22]的研究結(jié)果顯示，利用Dixon技術(shù)進(jìn)行脂肪定量時(shí)，當(dāng)脂肪百分比變化大于1.7%時(shí)，可以認(rèn)為不是由于誤差引起的。

MR在肝臟脂肪定量中，獲得的是脂肪分子中H質(zhì)子的信號(hào)強(qiáng)度占脂肪分子和水分子中H質(zhì)子信號(hào)強(qiáng)度之和的百分比，通過(guò)不斷的序列完善和矯正，目前得到的脂肪百分比在不斷接近真實(shí)的脂肪分子中H質(zhì)子濃度的百分比，如GE公司的IDEAL-IQ序列，飛利浦公司的mDixon-quant序列等測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性較高，Sofue等[22]、Idilman等[23]、Schwimmer等[24]通過(guò)將Dixon水脂分離脂肪定量技術(shù)定量結(jié)果與病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行對(duì)照，發(fā)現(xiàn)該技術(shù)脂肪定量結(jié)果與病理學(xué)結(jié)果高度相關(guān)。Artz等[25]對(duì)不同場(chǎng)強(qiáng)機(jī)器上該技術(shù)的定量結(jié)果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)結(jié)果穩(wěn)定，可重復(fù)性高。目前，IDEAL-IQ，mDixon-quant等序列均已商用化，掃描時(shí)間12～20 s，通過(guò)一次屏氣即可完成全肝掃描，后處理方便，可直接得出肝臟任意部位的脂肪百分比。因此，新的MR脂肪定量技術(shù)是目前最理想的無(wú)創(chuàng)性肝臟脂肪定量手段。

隨著脂肪肝發(fā)病率的不斷升高和人們對(duì)脂肪肝認(rèn)識(shí)的不斷加強(qiáng)，臨床對(duì)脂肪肝的精確診斷及其定量分級(jí)的要求也越來(lái)越迫切。病理活檢、超聲檢查、CT檢查因各自的局限性，限制了其在脂肪肝診斷、監(jiān)測(cè)、隨訪中的應(yīng)用，MRI脂肪定量技術(shù)有無(wú)創(chuàng)性、結(jié)果準(zhǔn)確、掃描時(shí)間短、無(wú)輻射、患者接受度好等多重優(yōu)勢(shì)，在肝臟脂肪定量分析方面有其獨(dú)到的應(yīng)用價(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景，應(yīng)作為臨床脂肪肝定量評(píng)價(jià)的常規(guī)檢查進(jìn)行廣泛推廣和應(yīng)用。

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100050 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院放射科

杜婧(1988-)，女，山西臨汾人，博士，住院醫(yī)師，主要從事肝臟影像診斷工作。

R575.5; R445.1 ; R445.2;R814.42

A

1000-0313(2017)05-0479-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.05.011

2017-03-18

2017-04-06)