李文桃，楊洪吉△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植中心，四川 成都 610072)

△通訊作者

內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎預(yù)防的研究進(jìn)展

李文桃1，2，楊洪吉1，2△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植中心，四川 成都 610072)

內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)是肝膽胰疾病診治的重要手段之一，目前已經(jīng)在臨床上廣泛普及，雖然ERCP是一種微創(chuàng)手術(shù)，但仍能造成一系列并發(fā)癥，如ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)、出血、急性膽管炎和穿孔等，這在一定程度上限制了ERCP的應(yīng)用。目前臨床上降低PEP發(fā)生率的主要方法是藥物預(yù)防和機(jī)械預(yù)防

內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)；胰腺炎；預(yù)防

內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)是肝膽胰疾病診治的重要手段之一，與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，具有診斷準(zhǔn)確、療效好、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)勢。但是作為一種有創(chuàng)操作，對患者仍存在一定的風(fēng)險。ERCP的并發(fā)癥主要是ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)、出血、急性膽管炎和穿孔等。然而PEP是最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥。據(jù)報道[1]PEP的發(fā)病率為2%～10%(在低危人群為2%～4%，高危人群高達(dá)8%～40%)。隨著ERCP 在膽胰疾病診治中的廣泛應(yīng)用，如何防治PEP 日益受到國內(nèi)外學(xué)者的重視。本文就PEP的定義、危險因素以及預(yù)防治療的最新研究作一綜述。

1 PEP的定義及分類

2014年修訂后的歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會指南推薦PEP的定義被推廣使用[2]。Cotton等首次提出了PEP的定義[3]：ERCP術(shù)后輕型急性胰腺炎主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①新發(fā)或加重的腹部疼痛；②術(shù)后血清淀粉酶超過正常上限的3倍；③需要住院2～3天。ERCP術(shù)后中型胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在輕型胰腺炎的基礎(chǔ)上需要4～10天的住院時間。ERCP術(shù)后重型急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：需要住院10天以上，或合并有并發(fā)癥(壞死、胰腺囊腫等)，或有人為干預(yù)(手術(shù)、穿刺引流等)。

另一個為2012年修訂后的亞特蘭大急性胰腺炎國際一致性分類標(biāo)準(zhǔn)，其定義[4]為：①持續(xù)性的腹部疼痛；②ERCP術(shù)后24小時血清淀粉酶及脂肪酶超過正常上限的3倍；③腹部彩超、CT及MRI發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎的特征。只要符合以上3項指標(biāo)中的兩項，即可診斷PEP。輕型急性胰腺炎沒有器官衰竭及局部和全身并發(fā)癥；中型急性胰腺炎：有暫時性器官衰竭(<48小時)或有局部或全身的并發(fā)癥沒有持續(xù)性的器官衰竭；重型急性胰腺炎：有持續(xù)性的器官衰竭(>48 小時)或全身炎癥反應(yīng)綜合征[4]。亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)是針對所有胰腺炎病因而制定的，固有其局限性；大多數(shù)的研究都使用Cotton等及其相似的定義及分類標(biāo)準(zhǔn)來描述PEP，然而修訂版的亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)在臨床上得到了廣泛使用。

2 PEP相關(guān)的危險因素

2.1 患者相關(guān)性 ①性別：女性患者相比男性患者更容易發(fā)生PEP。He等[5]研究表明：女性患者的PEP發(fā)病率是男性患者的1.449倍。②年齡：目前的研究對于年齡因素尚有爭議；He等[5]的研究表明：對于年輕高風(fēng)險的病人(<60歲)只會引起血清淀粉酶的升高，不會引起胰腺炎；然而Finkelmeier等[6]研究表明：對于>80歲的患者行ERCP術(shù)是安全和有效的，PEP的發(fā)病率與年輕人相比，老年患者明顯降低。③慢性胰腺炎病史：有過胰腺炎病史的患者比普通人有更高的PEP發(fā)病率。chen等[7]研究表明：有過胰腺炎病史的患者PEP的患病率是普通人的兩倍。④Oddi括約肌功能障礙(Sphincterof Oddi dysfunction，SOD)：發(fā)病機(jī)制可能為各種原因?qū)е吕s肌痙攣及水腫引起胰液引流不暢而導(dǎo)致的。Chen等[7]研究表明：有SOD的患者PEP發(fā)病率為9.74%，而對照組為3.11%，由此看來SOD 是導(dǎo)致PEP一個很重要的危險因素。⑤其它因素：乳頭旁憩室、膽總管不擴(kuò)張及炎性狹窄、膽胰管解剖系統(tǒng)變異等因素也易引起PEP的發(fā)生。

2.2 操作相關(guān)性 ①多次插管：國外研究發(fā)現(xiàn)[8]：反復(fù)多次乳頭插管和導(dǎo)絲多次進(jìn)入胰管是導(dǎo)致PEP重要的危險因素。反復(fù)多次的插管容易造成Oddi括約肌痙攣和乳頭水腫，導(dǎo)絲引導(dǎo)插管可能損傷乳頭部，導(dǎo)致胰液引流不暢及胰腺炎的發(fā)生。②內(nèi)鏡下十二指腸括約肌切開(EST)：EST是否是導(dǎo)致PEP的危險因素，尚存在爭議；理論上EST能夠減少胰腺導(dǎo)管開口的張力，然而國內(nèi)學(xué)者[9]認(rèn)為：EST術(shù)后可引起乳頭及其附近組織的過度損傷，導(dǎo)致胰液引流不暢。Ding等[10]薈萃分析研究表明：患者行EST術(shù)后PEP發(fā)生率是未行EST患者的1.39倍。③操作時間：研究發(fā)現(xiàn)[11]，插管時間超過10分鐘可顯著增加發(fā)生PEP的危險，主要原因是在ERCP治療的過程中，長時間的操作可導(dǎo)致壺腹部周圍的水腫，引起胰液引流不暢，最終導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生。④其它：胰管顯影、操作者技術(shù)的熟練程度、加壓推注造影劑等均可增加PEP發(fā)生的風(fēng)險。

3 PEP的防治措施

3.1 藥物預(yù)防 目前國內(nèi)外臨床PEP預(yù)防用藥主要包括抗炎藥物、生長抑素及其類似物、蛋白酶抑制劑等藥物。

抗炎藥物主要包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、類固醇激素、抗氧化劑等相關(guān)藥物；然而臨床上廣泛應(yīng)用還是NSAIDs，NSAIDs是有效的環(huán)氧酶和磷脂酶A2抑制劑，磷脂酶A2在急性胰腺炎的炎癥級聯(lián)反應(yīng)中起著非常重要的作用，它主要通過介導(dǎo)各種炎癥介質(zhì)(前列腺素、白三烯和血小板激活因子)來預(yù)防急性胰腺炎的發(fā)生與發(fā)展[12，13]。近年來有關(guān)NSAIDs的隨機(jī)對照試驗(RCT)研究表明NSAIDs是安全有效的；然而一項單中心RCT研究表明給予患者口服的雙氯芬酸對于PEP的發(fā)生無顯著改變[14]。因此歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會推薦使用直腸給予NSAIDs來預(yù)防PEP[15]。Li等[16]的薈萃分析表明NSAIDs能明顯減少PEP的發(fā)生率，并且直腸給予NSAIDs比口服和靜脈給藥更有效，然而對減輕PEP的嚴(yán)重程度沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義。Puig等[17]對9篇RCT共2133例患者進(jìn)行了薈萃分析表明ERCP術(shù)前或術(shù)后直腸給予吲哚美辛或雙氯芬酸都能降低胰腺炎的發(fā)生率，并且對高危和低危胰腺炎患者都有效。Sajid等[18]對13篇RCT共3378例患者薈萃分析表明NSAIDs能明顯降低PEP的發(fā)生率。Sun等[12]對7篇RCT共1846例患者薈萃分析表明直腸給予NSAIDs能顯著降低PEP的發(fā)生率和嚴(yán)重性，也會降低ERCP術(shù)后2小時的血清淀粉酶水平。

生長抑素及其類似物奧曲肽能夠直接減少消化酶的合成和分泌，并且通過降低胰腺腺泡細(xì)胞攝取氨基酸來抑制胰腺的外分泌，還能通過誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡來減輕炎癥反應(yīng)[19]，但是臨床上用來預(yù)防PEP尚有爭議。Katsinelos等[20]的隨機(jī)對照雙盲實(shí)驗研究表明雙氯芬酸合用生長抑素能夠降低PEP的發(fā)生率，但還需更多的大規(guī)模的研究來進(jìn)一步證實(shí)。Bai等[21]的多中心RCT研究表明生長抑素對預(yù)防PEP是安全有效的，并且還能降低ERCP術(shù)后患者的血清淀粉酶。然而Wang等[22]的RCT研究表明長期大劑量(0.5 mg/h 共24小時)生長抑素持續(xù)灌注都能降低術(shù)前和術(shù)后ERCP患者的高淀粉酶血癥的發(fā)生率，但對PEP的發(fā)生率沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義。Concepcion-Martin等[23]的RCT研究也表明靜脈內(nèi)給予大劑量的生長抑素隨后短時間持續(xù)輸注生長抑素不會降低PEP的發(fā)生率?？傊瑢τ谏L抑素及其類似物奧曲肽對于PEP的預(yù)防仍存在爭議，仍需進(jìn)一步研究。

蛋白酶抑制劑主要包括加貝酯、萘莫司他、烏司他丁等藥物，胰腺腺泡細(xì)胞的胰蛋白酶原激活為胰蛋白酶是PEP發(fā)病的重要機(jī)制，蛋白酶抑制劑能抑制胰蛋白酶原轉(zhuǎn)化為胰蛋白酶和阻止隨后的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，因此蛋白酶抑制劑理論上能夠用來預(yù)防PEP[24]。Park等[25]的RCT研究表明萘莫司他(20 mg或50 mg)用于預(yù)防PEP是安全有效的，然而在高?；颊咧写髣┝康妮聊舅?50 mg)對于預(yù)防PEP是沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義；Yu 等[24]對7篇RCT共2956例患者薈萃分析表明萘莫司他對于預(yù)防PEP是有效的，但是不能降低ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生率。Yoo等[26]的RCT研究表明加貝酯對于預(yù)防PEP是有效的，然而烏司他丁和鹽溶液對于預(yù)防PEP差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義；烏司他丁對于預(yù)防PEP的研究還需更多的研究加以證實(shí)。

3.2 機(jī)械預(yù)防內(nèi)窺鏡操作技術(shù)和工具的使用 對于PEP的發(fā)生起著非常重要的作用，導(dǎo)絲輔助插管和植入胰管支架是目前在高危患者中廣泛研究的兩種技術(shù)。①導(dǎo)絲輔助插管主要是指在造影、十二指腸乳頭括約肌切開、取石、置入支架等操作時使用各種導(dǎo)絲輔助插管的一種技術(shù)。理論上相比傳統(tǒng)插管方法，導(dǎo)絲輔助插管能夠提高插管的成功率，減少乳頭部的損傷，降低PEP的發(fā)生率；然而臨床上導(dǎo)絲輔助插管技術(shù)對于降低PEP發(fā)生率尚存在爭議。Mariani等[27]的RCT研究表明導(dǎo)絲輔助插管相比傳統(tǒng)插管方法在高危和低危患者中對于PEP的發(fā)生率是相似的。然而Tse[28]等的薈萃分析研究表明相比傳統(tǒng)插管方法，導(dǎo)絲輔助插管技術(shù)提高了插管成功率，降低了PEP的發(fā)生率，最適合作為一線插管技術(shù)。②置入胰管支架：術(shù)中置入臨時支架可以有效避免術(shù)后十二指腸乳頭水腫、Oddi括約肌痙攣導(dǎo)致的胰液引流障礙，可以有效預(yù)防PEP。在最近幾十年已有大量證據(jù)表明置入胰管支架可以有效降低PEP的發(fā)生率，特別對于高危患者而言。Mazaki等[29]對14篇RCT共1541例患者進(jìn)行了薈萃分析表明相比非置管的患者而言，置入胰管支架能明顯降低(輕、中、重型)PEP的發(fā)生率。③其它：有經(jīng)驗的ERCP操作者能夠減少PEP的發(fā)生率[3]，因此適當(dāng)?shù)挠?xùn)練、經(jīng)驗以及技術(shù)對于減少PEP的發(fā)生是非常重要的。鼻膽管引流能促進(jìn)膽汁胰液的順利排放，減少因造影劑或膽汁回流入胰管而形成的胰腺炎。Yang等[30]的RCT研究表明內(nèi)鏡下鼻膽管引流(ENBD)能顯著降低術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生，并縮短了內(nèi)鏡下括約肌切開取石術(shù)患者的住院時間，但并未顯著降低PEP的發(fā)生率。

4 總結(jié)與展望

PEP的發(fā)生主要由于患者自身因素和操作過程中相關(guān)因素引起，要減少PEP的發(fā)生最重要是要從藥物預(yù)防和機(jī)械預(yù)防入手。對于藥物預(yù)防，大量有關(guān)NSAIDs的RCT及薈萃分析表明NSAIDs能夠明顯降低PEP的發(fā)生率，因NSAIDs有效、低價、安全、分布廣等特點(diǎn)，有利于在臨床上進(jìn)行大量推廣，但仍需要大量多中心的RCT及薈萃分析研究來進(jìn)一步證實(shí)其療效。對于機(jī)械預(yù)防，術(shù)中使用導(dǎo)絲輔助進(jìn)行高選擇性膽道插管，對困難插管的患者選擇適當(dāng)?shù)牟骞芊绞揭约皩Ω呶；颊哳A(yù)防性使用胰管支架或鼻膽管引流是預(yù)防PEP的有效方法。

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The development in prevention of post-ERCP pancreatitis

LI Wen-tao1，2，YANG Chong2，YANG Hong-ji1，2△

R657.5+1

B

1672-6170(2017)02-0140-04

2016-09-26；

2016-10-20)