王鐵楓 劉雁峰 辛明蔚 湯 玲 魏 虹

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院婦科，北京，100700； 2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院中醫(yī)科，北京，100026)

絕經(jīng)綜合征的應(yīng)激學(xué)說

王鐵楓1劉雁峰1辛明蔚2湯 玲1魏 虹1

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院婦科，北京，100700； 2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院中醫(yī)科，北京，100026)

應(yīng)激在絕經(jīng)綜合征發(fā)病中的作用越來越受到重視。圍絕經(jīng)期女性雌激素水平降低作為一種內(nèi)在應(yīng)激源，與所處的社會生活環(huán)境中諸多外在應(yīng)激源共同作用，引發(fā)身體和心理的一系列應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致絕經(jīng)綜合征的發(fā)生。認(rèn)識到這一點(diǎn)，對防治本病具有重要的意義。

絕經(jīng)綜合征；應(yīng)激；焦慮；抑郁；綜述

絕經(jīng)綜合征(Menopausal Syndrome，MPS)指婦女絕經(jīng)前后出現(xiàn)性激素波動或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀。統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，全世界范圍內(nèi)每年約有2500萬婦女經(jīng)歷圍絕經(jīng)期，處于圍絕經(jīng)期的女性都經(jīng)歷著卵巢功能衰退、雌激素水平降低這一生理過程，但大約1/3女性能夠順利渡過，只有約2/3的婦女會出現(xiàn)絕經(jīng)綜合征[1-2]。因此，我們認(rèn)為，絕經(jīng)綜合征是婦女在絕經(jīng)期對身體和心理出現(xiàn)的一系列變化無法及時適應(yīng)時所產(chǎn)生的一種適應(yīng)不良性疾病，這些變化即所謂的應(yīng)激反應(yīng)。對大多數(shù)婦女來講，這一時期往往有較多的生活事件發(fā)生，而且進(jìn)入絕經(jīng)期本身就是一種應(yīng)激[3]。

1 分類綜述

1.1 絕經(jīng)綜合征應(yīng)激學(xué)說的理論依據(jù) 加拿大著名生理學(xué)家漢斯·塞里(Hans Selye)于1936年首先將“應(yīng)激”的概念用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，他對應(yīng)激提出2種定義：“應(yīng)激是通過特殊的綜合征(全身適應(yīng)綜合征)而表現(xiàn)出來的一種狀態(tài)，它由生物體內(nèi)的、非特異地被引起的所有變化組成”；“生物的應(yīng)激是身體對加于它的任何要求的非特異性反應(yīng)”。心理學(xué)家把應(yīng)激看作是介于刺激物(應(yīng)激源)和對它的心理、生理反應(yīng)之間的一種狀態(tài)，對前因與后果都給予考慮。進(jìn)入圍絕經(jīng)期、雌激素水平降低本身作為一種內(nèi)在應(yīng)激源，與所處的社會生活環(huán)境中諸多外在應(yīng)激源共同作用于圍絕經(jīng)期女性，引發(fā)身體和心理的一系列應(yīng)激反應(yīng)。如果機(jī)體能夠適應(yīng)這種改變，則不會發(fā)生MPS，相反，如果機(jī)體各個組織器官不能適應(yīng)這些改變，或?qū)Ω淖冞m應(yīng)不良，則可能出現(xiàn)一系列癥狀，如血管舒縮癥狀、精神神經(jīng)癥狀、泌尿生殖道癥狀、代謝異常和心血管疾病、骨質(zhì)疏松等。

絕經(jīng)綜合征在中醫(yī)學(xué)稱為“經(jīng)斷前后諸證”“絕經(jīng)前后諸證”。古代醫(yī)籍未見對此疾病的專題論述，也無此病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，可分別依照“崩漏”“月經(jīng)過多”“心悸”“失眠”“眩暈”“臟躁”“浮腫”等范疇進(jìn)行辨證論治[4]。《素問·上古天真論》曰：“女子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”指出女性在49歲前后年齡階段的生理變化。絕經(jīng)期婦女由于腎氣漸衰，沖任之脈空虛，精血日趨不足，人體陰陽平衡易于失調(diào)，進(jìn)而可導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)而產(chǎn)生絕經(jīng)綜合征[5]?！鹅`樞·口問》曰：“夫百病之始生也，皆生于風(fēng)雨寒暑，陰陽喜怒，飲食居處，大驚卒恐，則血?dú)夥蛛x，陰陽破敗，經(jīng)絡(luò)厥絕，脈道不通，陰陽相逆，衛(wèi)氣稽留，經(jīng)脈虛空，血?dú)獠淮?，乃失其常?！闭f明古人很早就認(rèn)識到人體內(nèi)外環(huán)境的異常變化與疾病的發(fā)生有著密切的聯(lián)系，而發(fā)病機(jī)理主要與機(jī)體氣血運(yùn)行失常和陰陽平衡失調(diào)有關(guān)。這與現(xiàn)代應(yīng)激學(xué)說的應(yīng)激源理論和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)說有許多相似之處。

自古以來，中醫(yī)學(xué)便強(qiáng)調(diào)整體觀，“心身合一”即是整體觀的充分體現(xiàn)?！靶摹敝饕溉说纳?；“身”主要是人的形，即五臟六腑。中醫(yī)“心身”理論認(rèn)為人的軀體與精神是相互依存、相互作用的。一方面，臟腑的氣血變化往往影響人的精神情志；另一方面，情志失常，也可導(dǎo)致人體氣機(jī)的變化失常，干擾升降出入，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。腦是情志活動產(chǎn)生的中樞部位，心是七情發(fā)生的先導(dǎo)和主宰，故情志異常，必會波及心、腦的功能。腎與腦相通，一旦一臟功能失調(diào)或功能減退，必引起另一臟功能障礙[6]。MPS即是一種典型的心身疾病，軀體癥狀與心理狀態(tài)常常相互影響。圍絕經(jīng)期是女性衰老進(jìn)程中的關(guān)鍵啟動期，此期由于腎元漸衰，天癸將竭，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境急劇變化，多系統(tǒng)出現(xiàn)動蕩與紊亂，機(jī)體處于一種生理性應(yīng)激狀態(tài)，在調(diào)整過程中不能適應(yīng)而造成的由生理性應(yīng)激轉(zhuǎn)變成的病理性應(yīng)激，致使越來越多的女性出現(xiàn)繁雜多變的絕經(jīng)綜合征。

1.2 絕經(jīng)綜合征應(yīng)激學(xué)說的國內(nèi)外研究

1.2.1 流行病學(xué)研究 研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)綜合征的誘發(fā)和發(fā)展與各種社會和心理因素引起的應(yīng)激密切相關(guān)，而不僅是女性激素變化(內(nèi)在應(yīng)激源)的結(jié)果[7-8]。應(yīng)激在女性一生的情緒問題的發(fā)展、延續(xù)和惡化中起著重要的作用。對于圍絕經(jīng)期女性，應(yīng)激加劇了軀體癥狀，增加情緒障礙復(fù)發(fā)的危險。Kirchengast[9]對奧地利東部142名絕經(jīng)后婦女進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，社會經(jīng)濟(jì)因素與絕經(jīng)年齡之間沒有顯著相關(guān)性，但與絕經(jīng)綜合征的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，影響因素包括受教育程度、婚姻狀況、子女?dāng)?shù)量、不在父母身邊的子女?dāng)?shù)量，這些與絕經(jīng)綜合征的某些癥狀的嚴(yán)重程度有相關(guān)性，但只影響到絕經(jīng)綜合征患者的軀體癥狀，而軀體癥狀主要源于絕經(jīng)期激素水平變化。根據(jù)目前的研究結(jié)果，社會心理壓力影響了絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期體內(nèi)性激素的水平，繼而影響到絕經(jīng)期模式。高繪明和周穎清[1]對300名45～55歲的女性進(jìn)行問卷調(diào)查，得出更年期女性的Kupperman評分與知覺壓力和消極應(yīng)對得分呈正相關(guān)(P<0.01)，與積極應(yīng)對、家庭功能得分呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)，Logistic回歸分析顯示家庭人均月收入、月經(jīng)情況、知覺壓力得分、積極應(yīng)對得分、消極應(yīng)對得分和家庭功能得分是絕經(jīng)綜合征發(fā)生的主要影響因素。何燕娟等[10]對350例農(nóng)村圍絕經(jīng)期女性患者進(jìn)行《伯恩斯焦慮癥清單》(BAI)、《伯恩斯抑郁癥清單》(BDC)及負(fù)性應(yīng)激生活事件問卷調(diào)查，在26各負(fù)性生活應(yīng)激事件中，夫妻嚴(yán)重爭執(zhí)、喪偶、重病外傷、財產(chǎn)損失、農(nóng)田征用、務(wù)農(nóng)工種轉(zhuǎn)變等6個事件是農(nóng)村圍絕經(jīng)期患者焦慮及抑郁癥狀發(fā)生的危險因素，經(jīng)過對患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)、有效溝通、宣傳教育及建立婦女患者聯(lián)誼會等干預(yù)措施后，患者的焦慮及抑郁程度明顯減輕。潘峻巖等[11]對大連市783名年齡40～45歲圍絕經(jīng)期護(hù)士進(jìn)行調(diào)查評測，結(jié)果顯示在絕經(jīng)期各種癥狀中，疲乏無力(67.1%)、肌肉骨關(guān)節(jié)疼痛(62.2%)、失眠(52.2%)發(fā)生率高，多因素Logistic回歸分析表明，工作壓力程度大、工作強(qiáng)度大、患有慢性病為MPS的危險因素，工作滿意度高、生活滿意度高為MPS的保護(hù)因素?？梢?，護(hù)士職業(yè)應(yīng)激與MPS的發(fā)生有一定的聯(lián)系，提出應(yīng)積極開展婦女職業(yè)保健工作，尋求有效的干預(yù)方法減少應(yīng)激源，降低護(hù)士職業(yè)壓力。除此之外，多個流行病學(xué)調(diào)查指出，人格特征作為應(yīng)激中介變量在絕經(jīng)綜合征的發(fā)病中也起到關(guān)鍵性作用[12-13]。流行病學(xué)研究結(jié)果提示，醫(yī)務(wù)工作者對絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期女性進(jìn)行早期干預(yù)，及時發(fā)現(xiàn)和評價可預(yù)見的應(yīng)激源，可從一定程度上避免或控制絕經(jīng)綜合征的發(fā)生。

1.2.2 病理機(jī)制研究 實(shí)驗(yàn)室和臨床研究表明，應(yīng)激影響到圍絕經(jīng)期女性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)(如下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素軸、下丘腦-垂體-卵巢軸)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和骨代謝等機(jī)體多方面功能。已有許多報道證實(shí)，神經(jīng)遞質(zhì)的變化與絕經(jīng)綜合征的發(fā)生密切相關(guān)[14-16]，例如，5-羥色胺水平降低可出現(xiàn)失眠、抑郁、潮熱等，去甲腎上腺素參與了學(xué)習(xí)、睡眠、記憶、情緒等方面功能的調(diào)節(jié)。Grassi等[17]發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激和長期卵巢切除會影響成年雌性小鼠下丘腦室旁核精氨酸加壓素表達(dá)。Endrighi等[18]對506名絕經(jīng)后婦女及老年男性[(62.9±5.60)歲，55%為男性]運(yùn)用鏡像跟蹤和斯特魯普任務(wù)進(jìn)行10 min的心理壓力測試，在壓力前、壓力后及時、壓力后45 min、75 min分別檢測血清中IL-6的水平，得出健康絕經(jīng)后的婦女血清中IL-6水平較老年男性更高，表現(xiàn)出更明顯的急性炎性反應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)。左心室心尖球囊樣綜合征(Takotsubo綜合征，俗稱心碎綜合征)是一種急性可逆性以左心室膨脹為特點(diǎn)的心力衰竭性疾病，此病常由精神刺激所誘發(fā)，而臨床多見于絕經(jīng)期婦女，完整的病理生理機(jī)制是未知的，可以明確的是長期應(yīng)激的情況可能導(dǎo)致脆弱性急性心理或生理壓力，從而導(dǎo)致Takotsubo綜合征的發(fā)生[19]。Erez等[20]對135名絕經(jīng)后女性進(jìn)行骨密度篩查以及一系列有關(guān)抑郁和焦慮的問卷評估，探討絕經(jīng)后婦女抑郁、焦慮、應(yīng)激與骨密度(BMD)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)抑郁因素和脊柱、左、右髖關(guān)節(jié)的BMD變量具有顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系，焦慮、應(yīng)激因素與脊柱、左、右髖關(guān)節(jié)的BMD變量呈負(fù)相關(guān)趨勢。此外，絕經(jīng)后婦女的激素減退已被認(rèn)為是阿爾茨海默病(Alzheimer Disease，AD)的一個危險因素，因?yàn)?/3的AD患者是女性，但長期的激素替代治療因潛在的風(fēng)險始終不能成為理想的AD治療方法。β結(jié)合乙醇脫氫酶通過與線粒體酶結(jié)合改變線粒體功能以及雌二醇水平，對女性AD患者可能具有潛在的治療意義[21]。而Zhang等[22]對去勢絕經(jīng)大鼠模型進(jìn)行長期觀察(10周)發(fā)現(xiàn)，海馬CA3區(qū)對于應(yīng)激所誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變和淀粉狀蛋白生成具有超敏性，這一結(jié)果有助于解釋女性因雙側(cè)卵巢切除(手術(shù)絕經(jīng))過早進(jìn)入更年期會顯著增加其認(rèn)知減退和AD風(fēng)險的機(jī)制，認(rèn)為盡早給予雌二醇替代是預(yù)防與雙側(cè)卵巢切除相關(guān)的負(fù)性神經(jīng)作用的關(guān)鍵。

1.2.3 治療方法與策略 急性應(yīng)激、慢性應(yīng)激、童年的壓力和侵害以及因生活壓力事件所導(dǎo)致的對抑郁或焦慮的個體感受等多種因素相互影響，共同加劇了絕經(jīng)過渡期的癥狀。社會心理因素是圍絕經(jīng)期焦慮和抑郁的預(yù)測因子之一[23]。因此，針對應(yīng)激性生活事件引發(fā)的各種身體和心理情緒障礙癥狀的圍絕經(jīng)期患者，臨床醫(yī)生提出了評價優(yōu)化治療方法和策略，無論是抑郁癥、焦慮癥、軀體形式障礙、適應(yīng)障礙、失眠等，均應(yīng)由?？漆t(yī)生做出診斷和如實(shí)評估，根據(jù)病情給予系統(tǒng)的個性化的藥物和心理治療[24]。

目前，西醫(yī)學(xué)對絕經(jīng)綜合征的治療仍以激素替代治療(Hormone Replacement Therapy，HRT)為主，近年來心理和運(yùn)動療法也越來越受到重視。孫玲娟等[25]對護(hù)士群體中絕經(jīng)綜合征患者進(jìn)行調(diào)查，并采用音樂運(yùn)動療法進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)音樂聆聽組和音樂運(yùn)動療法組相較對照組在失眠、焦躁、憂郁、疲乏無力評分和癥狀總分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Han等[26]通過對卵巢切除小鼠進(jìn)行重復(fù)束縛應(yīng)激并觀察其游泳測試的行為，得出對反復(fù)應(yīng)激和低激素水平相互作用所誘發(fā)的更年期抑郁癥患者來說，慢性運(yùn)動可改善其精神情志癥狀的結(jié)論。隨著世界范圍內(nèi)人口老齡化的進(jìn)展，醫(yī)務(wù)工作者強(qiáng)調(diào)進(jìn)行絕經(jīng)管理的重要性，在2012年版《絕經(jīng)期管理與激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南》中指出，對于年齡<60歲且無心血管疾病的近期絕經(jīng)的婦女(“窗口期”)，開始HRT不會引起早期危害，并能夠降低心血管疾病的發(fā)生率和死亡率；年齡>60歲的婦女是否繼續(xù)HRT可以根據(jù)總體的獲益-危險分析決定，沒有證據(jù)對HRT的繼續(xù)使用設(shè)定年限。指南強(qiáng)調(diào)：雌激素和(或)孕激素補(bǔ)充治療5年內(nèi)，不會增加患者終生乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險；對于有子宮的婦女，在HRT時應(yīng)加用孕激素[4]。

中醫(yī)藥治療絕經(jīng)綜合征具有不良反應(yīng)小、療效顯著的優(yōu)勢，較易被患者所接受，治療方法以中藥辨證論治和針灸療法為主。其作用機(jī)制可能通過調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫功能、自由基代謝、細(xì)胞凋亡因子等途徑而發(fā)揮療效[27]。辛明蔚等[28]通過對自然衰老大鼠的實(shí)驗(yàn)觀察，得出交通心腎中藥(枸杞子、生地黃、白芍、丹參、百合、郁金等)能夠升高老齡雌性大鼠血清雌激素水平，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮L-Arg/NOS/NO通路，對預(yù)防圍絕經(jīng)期婦女心血管疾病的發(fā)生有一定作用。何軍琴等[29-30]運(yùn)用補(bǔ)腎調(diào)肝清心中藥(生地黃、熟地黃、炒白術(shù)、炒白芍、茯苓、茯神等)作用于圍絕經(jīng)期抑郁癥睡眠障礙大鼠模型，得出補(bǔ)腎調(diào)肝清心方能提高海馬CA1區(qū)5-羥色胺2A受體(5-HT2AR)的mRNA及蛋白水平的表達(dá)，提高血清E2、IL-2、IL-6水平及降低血清FSH、LH水平，從而治療圍絕經(jīng)期抑郁癥睡眠障礙。董莉等[31]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎解郁清心中藥能夠改善更年期抑郁癥大鼠紊亂的HPO軸，同時還能平衡GnRH與5-HT的水平，從而協(xié)調(diào)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)。李曉泓等[32]探討“逆針灸”對更年期大鼠熱休克蛋白及應(yīng)激相關(guān)機(jī)制的影響，通過對不同自然月齡大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，逆針灸關(guān)元穴可能通過調(diào)節(jié)中樞(下丘腦)及外周(子宮、脾臟)組織細(xì)胞熱休克蛋白及基因的表達(dá)，調(diào)動了機(jī)體內(nèi)在的抗病與應(yīng)變能力，從而減緩中樞應(yīng)激過度活躍狀態(tài)，一定程度上降低腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的異常分泌，提高子宮SOD、NOS的活性，對于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，調(diào)整更年期植物神經(jīng)及免疫功能紊亂，改善子宮退行性變化具有一定作用。

2 討論

綜上所述，國內(nèi)外研究提示我們，各種社會環(huán)境和心理因素作為外在應(yīng)激源對絕經(jīng)綜合征的發(fā)病具有重要的影響，了解到這一點(diǎn)有助于更好地防治絕經(jīng)綜合征。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)盡早對各種應(yīng)激因素做出判斷分析，加強(qiáng)對圍絕經(jīng)期女性的護(hù)理保健，努力減輕或消除負(fù)面影響。良好的生活方式、專業(yè)心理疏導(dǎo)以及中醫(yī)藥療法能夠預(yù)防和改善絕經(jīng)綜合征的軀體和心理癥狀，但其中的作用機(jī)理尚未完全闡明，大樣本的臨床隨機(jī)研究尚顯不足，規(guī)范的指南性診療方案也有待進(jìn)一步探討，這些都將是我們努力的方向。

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StressTheoryofMenopausalSyndrome

Wang Tiefeng1, Liu Yanfeng1, Xin Mingwei2, Tang Ling1, Wei Hong1

(1DepartmentofGynecology,DongzhimenHospital,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China;2BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100026,China)

The pathogenesis of stress in the menopausal syndrome is getting more and more attention. It was believed that estrogen reducing in menopausal women as an internal source of stress, accompanying with the interaction of many external stressors of the social living environment, caused a series of physical and psychological stress reaction, which leads to the occurrence of menopausal syndrome. Aware of this, it is important for the prevention of this disease.

Menopausal syndrome; Stress; Anxiety; Depression; Summary

北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目(7152091)——交通心腎法對更年期大鼠線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)偶聯(lián)穩(wěn)態(tài)影響的研究

作者信息：王鐵楓(1979.10—)，女，在讀博士，副主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥防治女性生殖內(nèi)分泌疾病，E-mail：tiefeng_wang@126.com

劉雁峰(1963.02—)，女，中醫(yī)婦科學(xué)、中醫(yī)診斷學(xué)雙博士，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥防治女性生殖內(nèi)分泌疾病、不孕癥等，E-mail：liuyaf8888@sina.com

R274.11

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.11.009

(2017-02-15收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄)