潘校琦 彭 成

(成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,成都,611137)

附子神經(jīng)毒性研究進(jìn)展

潘校琦 彭 成

(成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,成都,611137)

傳統(tǒng)中藥的安全性是指導(dǎo)其臨床應(yīng)用的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。附子為“百藥之長”,具有多種功效,但對機(jī)體也表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)毒性。附子以酯型生物堿為主要毒性物質(zhì)基礎(chǔ),可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng),其毒作用機(jī)制主要涉及離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和能量代謝等。為提高附子臨床應(yīng)用的安全性,降低神經(jīng)不良反應(yīng),本文基于臨床研究和動物實(shí)驗(yàn),從附子毒性物質(zhì)基礎(chǔ)、神經(jīng)毒作用靶器官和神經(jīng)毒作用機(jī)制3個(gè)方面具體闡述附子神經(jīng)毒性的研究現(xiàn)狀。

附子;酯型生物堿;神經(jīng)毒性

川產(chǎn)道地藥材附子取自毛茛科植物烏頭的子根,辛、甘,性大熱;歸心、腎、脾經(jīng),中醫(yī)臨床應(yīng)用普遍,具有回陽救逆、補(bǔ)火助陽、散寒止痛之功效[1-2]?，F(xiàn)代藥理研究也表明附子具有強(qiáng)心、升壓、擴(kuò)管、抗炎、抗心律失常、鎮(zhèn)痛等作用[3]。然而,在臨床應(yīng)用中,由于用量過大、辨證不準(zhǔn)、療程過長、炮制不當(dāng)、配伍失宜等,附子表現(xiàn)出明顯的毒性[4]。人只要口服烏頭堿0.2 mg即可中毒,3～5 mg可致死,國內(nèi)外均由此發(fā)生過多起附子中毒事件,這極大地限制了附子的臨床使用[5-8]。炮制與配伍是中醫(yī)臨床應(yīng)用附子減毒的重要途徑[9-11],也是附子中毒預(yù)防的關(guān)鍵措施[12]。然而,這些方法在降低附子毒性成分含量的同時(shí),也會引起藥效成分的大量流失[13]。因此,如何保證附子臨床應(yīng)用的安全、有效、可控是亟待解決的問題?，F(xiàn)代毒理學(xué)研究表明,通過選擇性干預(yù)藥物毒性生物分子信號是藥物減毒增效的關(guān)鍵[14]。

臨床研究和動物實(shí)驗(yàn)均證實(shí),附子的毒性主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)[3]。目前,對附子的心臟毒性及其作用機(jī)制進(jìn)行了大量研究,表明附子可促使心肌細(xì)胞Na+通道開放,加速Na+內(nèi)流,促使細(xì)胞去極化,從而導(dǎo)致心律失常[15-16]。而針對附子神經(jīng)毒性的研究并不多,本文就其神經(jīng)毒性可能的機(jī)制進(jìn)行綜述。在附子發(fā)揮功效作用過程中,研究附子的神經(jīng)毒性表達(dá),明確毒性物質(zhì)基礎(chǔ)及其在體內(nèi)的作用機(jī)制,對提高附子臨床應(yīng)用的安全性具有十分重要的意義[17]。

1 臨床表現(xiàn)

附子臨床應(yīng)用越來越普遍,但與此同時(shí)有關(guān)其中毒的報(bào)道也越來越多[18]。烏頭類藥物中毒癥狀一般在服藥后15～20 min即可出現(xiàn),輕者口舌發(fā)麻、四肢麻木、皮膚感覺先減退后消失,并伴有頭暈、頭痛、煩躁等癥狀;嚴(yán)重者全身僵硬、四肢抽搐、語言及神志不清、呼吸先加快后減慢,直至衰竭等異樣的神經(jīng)感覺和運(yùn)動改變,這些毒性表現(xiàn)可簡單概括為麻、顫、亂、竭四大特點(diǎn),而且這些癥狀往往混合出現(xiàn)[4]。

附子臨床中毒問題一般與使用劑量過大有關(guān),短期內(nèi)一次性大量服用可使機(jī)體出現(xiàn)明顯中毒癥狀。此外,因長期低劑量應(yīng)用附子而致蓄積中毒的現(xiàn)象也時(shí)有報(bào)道,且這種慢性中毒的癥狀易被忽視。附子中毒還存在炮制煎煮不當(dāng)、誤用濫用、個(gè)體差異等諸多因素[19]。

2 動物實(shí)驗(yàn)

正如附子臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出的神經(jīng)毒性,動物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一結(jié)論。有研究表明,附子的不同組分(醇提組分、水提組分和全組分)灌胃可致小鼠神經(jīng)行為學(xué)改變,神經(jīng)元特異性烯醇化酶含量升高,造成一定程度的神經(jīng)損傷,且神經(jīng)毒性發(fā)生時(shí)間較早,呈現(xiàn)一定的“時(shí)-毒”關(guān)系[20]。嚴(yán)光焰等[21]研究表明27.6 g生藥/kg生川烏對小鼠在Morris水迷宮試驗(yàn)中的逃避潛伏期以及自發(fā)活動有顯著影響,提示生川烏引發(fā)小鼠神經(jīng)行為異常。但王沖等[22]亦通過自發(fā)活動、爬桿、Morris水迷宮試驗(yàn)觀察鹽附子對小鼠神經(jīng)系統(tǒng)的影響,未發(fā)現(xiàn)鹽附子的急性毒性作用,這可能與給藥周期短以及用量偏小有關(guān)。

3 附子神經(jīng)毒性物質(zhì)基礎(chǔ)

附子在化學(xué)組成上,已發(fā)現(xiàn)數(shù)百種化合物,包括多種有效成分和有毒成分。20世紀(jì)60年代,我國學(xué)者首先對附子的化學(xué)成分進(jìn)行了研究,附子的化學(xué)成分主要是生物堿類、多糖類和脂類物質(zhì)等[23]。彭成等[24]對附子子根的化學(xué)成分進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)了眾多新化合物,如煙酰胺、次黃嘌呤、腺苷、尿苷、5-羥甲基-吡咯-2-甲醛、馬齒莧酰胺、葡萄糖苷等。盡管附子成分復(fù)雜,但其主要的有效成分和毒性成分是生物堿類物質(zhì)。運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)方法已從附子中分離鑒定出的生物堿有90多種,按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為C-19型二萜類、C-20型二萜類、酰胺類、季銨鹽類、阿樸啡類等生物堿,其中C-19型二萜類生物堿有70種[25],除生物堿以外,還含有黃酮、多糖、甾醇、有機(jī)酸等成分[26]。附子生物堿又可分為脂溶性和水溶性成分,脂溶性生物堿包括烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿等23種;水溶性生物堿有新江油烏頭堿和消旋去甲烏頭堿等6種[24,27,28]。酯型二萜類生物堿最為常見,且毒性最大,包括烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿等雙酯型生物堿,以及苯甲酰烏頭原堿和苯甲酰次烏頭原堿等單酯型生物堿。

臨床應(yīng)用中,通常以總生物堿的含量來衡量附子功效,但不能以此來評價(jià)其毒性的表達(dá)。因?yàn)椴煌飰A類別的毒性差異極大,即使含量相同,毒性也不相同。附子類中藥中雙酯型生物堿既是發(fā)揮藥理作用的有效成分,同時(shí)又是其毒性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。因此,雙酯型生物堿的含量不僅與附子藥效的強(qiáng)弱有關(guān),而且與其毒性的大小關(guān)系密切。通過測定不同附子炮制品中酯型生物堿的含量可一定程度地反映其毒性大小,呈現(xiàn)較好的“量-毒”關(guān)系[29]。運(yùn)用現(xiàn)代毒理學(xué)技術(shù)明確雙酯型生物堿含量與其毒性的關(guān)系,對規(guī)范附子應(yīng)用有著重要的指導(dǎo)意義[17]。

4 附子神經(jīng)毒作用靶器官

4.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)是最易受外源化學(xué)物作用的靶部位,其損傷可表現(xiàn)為器質(zhì)性或功能性改變,以致行為學(xué)異常,是附子毒作用的重要靶部位[30]。目前,大多認(rèn)為附子的毒性作用機(jī)制是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)先興奮后抑制,嚴(yán)重的還能引起休克[31]。海馬在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中是與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的腦區(qū),對缺氧、毒物等外刺激極其敏感。有研究表明附子生物堿可誘導(dǎo)大鼠海馬興奮性抑制[32]。韓屾等[33]研究發(fā)現(xiàn)生川烏、生草烏及生附子均能顯著抑制大鼠海馬神經(jīng)元的活力,表現(xiàn)出直接的神經(jīng)細(xì)胞毒作用。不同濃度的烏頭堿(0.1、0.5、1、5、10、50和100 μmol/L)作用48 h對中腦多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞的生長有明顯抑制作用[34]。饒朝龍[35,36]等研究發(fā)現(xiàn)0.5%烏頭堿生物堿顯著抑制了視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞增殖活動,且其神經(jīng)毒性可能與Bcl-2、ras基因表達(dá)調(diào)控有關(guān)。彭成等[37]研究表明烏頭堿對大腦皮質(zhì)神經(jīng)元具有神經(jīng)毒性效應(yīng),可影響神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能。

4.2 周圍神經(jīng)系統(tǒng) 周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷往往表現(xiàn)為四肢的感覺異常,出現(xiàn)麻木、痛感、感覺遲鈍、肌肉運(yùn)動痙攣等癥狀[38]。鑒于大多數(shù)中藥對神經(jīng)系統(tǒng)的低選擇性,中藥對中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)的毒性往往同時(shí)存在。烏頭類中藥除了有中樞神經(jīng)毒性外,對周圍神經(jīng)系統(tǒng)也具有一定的毒性,中毒患者可表現(xiàn)為神經(jīng)末梢先興奮后麻痹,出現(xiàn)唇周麻木、四肢發(fā)麻等神經(jīng)感覺異常及運(yùn)動障礙[39]。有報(bào)道稱服用附子理中丸后出現(xiàn)了口舌發(fā)麻、咽喉不適的周圍神經(jīng)毒性癥狀[40]。由于血腦屏障和其他生理屏障作用,中藥復(fù)方對周圍神經(jīng)系統(tǒng)的毒性可能比中樞神經(jīng)系統(tǒng)更大。盡管從臨床中毒癥狀表現(xiàn)來看,周圍神經(jīng)系統(tǒng)也可能是附子毒作用的另一靶部位,但在整體動物或細(xì)胞水平針對附子對周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用的研究還很匱乏。

5 附子神經(jīng)毒作用機(jī)制

5.1 離子通道 離子通道的開放與關(guān)閉關(guān)系著神經(jīng)傳導(dǎo)和神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控功能。早期研究表明烏頭類生物堿的鎮(zhèn)痛功效和毒性作用均與電壓門控Na+通道的激活與抑制有關(guān)聯(lián)[41],而后研究發(fā)現(xiàn)烏頭類生物堿神經(jīng)中毒可能是由于Na+通道的持續(xù)開放和激活[30,42]。離子通道的異常開放或失活可破壞離子在通道內(nèi)外的平衡,從而引發(fā)嚴(yán)重的細(xì)胞毒性結(jié)局。亦有研究證實(shí),附子神經(jīng)毒作用可通過抑制Na+-K+-ATP酶活力,進(jìn)而影響細(xì)胞內(nèi)Na+、K+和Ca2+穩(wěn)態(tài),最終致使神經(jīng)元結(jié)構(gòu)破壞和功能損傷[37]。張仲林等[43]運(yùn)用基因表達(dá)譜技術(shù)對烏頭類中藥的毒性及作用機(jī)制進(jìn)行研究,結(jié)果表明烏頭堿可破壞Ca2+通道轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶,造成Ca2+運(yùn)輸障礙,使神經(jīng)沖動傳遞過程中神經(jīng)遞質(zhì)積累過多;也影響了H+、Na+、K+等ATP酶的表達(dá),導(dǎo)致能量代謝抑制、神經(jīng)沖動傳遞抑制及神經(jīng)元損傷甚至死亡。

5.2 神經(jīng)遞質(zhì) 神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)系統(tǒng)突觸傳遞中擔(dān)當(dāng)“信使”的角色,可傳遞神經(jīng)興奮或抑制。烏頭類中藥中毒主要表現(xiàn)為身體麻木甚至麻痹,以及從四肢到身體進(jìn)行性皮膚感覺寒冷[44]。亦有研究表明,烏頭堿的典型神經(jīng)毒性癥狀為不自主震顫和漸進(jìn)性運(yùn)動障礙[45]。多巴胺能神經(jīng)元中兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺釋放可調(diào)控機(jī)體感覺與運(yùn)動功能?？梢姾谫|(zhì)紋狀體多巴胺能通路的退行性改變在附子神經(jīng)毒性中發(fā)揮著重要作用。以PC12細(xì)胞為模型,研究烏頭對中樞多巴胺神經(jīng)元的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)烏頭可誘導(dǎo)多巴胺過度釋放[46]。這些研究均提示多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)可能是附子神經(jīng)毒性的重要靶點(diǎn)。強(qiáng)啡肽A可由下丘腦、紋狀體和海馬等腦組織部位的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌,屬于內(nèi)源性阿片類神經(jīng)遞質(zhì)。強(qiáng)啡肽A過度表達(dá)與烏頭堿的急性神經(jīng)毒性密切相關(guān)[47]。此外,對大鼠進(jìn)行烏頭堿腹腔注射,大腦皮質(zhì)中乙酰膽堿釋放顯著增加,這可能與Na+-K+-ATP酶活力抑制,Ca2+超載以及細(xì)胞膜通透性增加有關(guān)[48]。

5.3 信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 細(xì)胞間信號傳遞可通過相鄰細(xì)胞的直接接觸或間隙連接來實(shí)現(xiàn)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的基因突變或表達(dá)調(diào)控失常、毒素抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的功能等均可導(dǎo)致細(xì)胞對外界信號反應(yīng)的失控[49-50]。張仲林等[51-52]應(yīng)用Cluster、GO和Pathway等生物信息學(xué)技術(shù)尋找生草烏、生川烏的毒性基因,結(jié)果發(fā)現(xiàn)生草烏可能通過影響MAPK通路的關(guān)鍵基因而引起毒性;而生川烏明顯影響了小鼠黏著斑(Focal Adhesion)信號通路中的黏附素(ECM)、局部黏附激酶(FAK)和GTP結(jié)合蛋白(Cdc42)等關(guān)鍵基因表達(dá)。通過體外培養(yǎng)大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞,饒朝龍等[35]發(fā)現(xiàn)烏頭堿、新烏頭堿和次烏頭堿分別作用下,細(xì)胞增殖活動均被抑制,ras基因表達(dá)量均顯著下降,提示ras基因及Ras/Raf/MEK/MAPK信號級聯(lián)通路可能是烏頭類中藥作用的重要靶點(diǎn)。

5.4 能量代謝 神經(jīng)系統(tǒng)對能量的需求極其敏感,能量代謝的缺乏會嚴(yán)重影響神經(jīng)調(diào)控功能。彭成等[53]研究發(fā)現(xiàn)2%烏頭堿可使星形間質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞膜完整性受到破壞,從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+溢出,離子紊亂造成細(xì)胞呼吸鏈中斷,使無氧呼吸增加,糖原大量分解,最終致使細(xì)胞能量代謝阻塞。王世軍等[54]研究表明熱性中藥附子可通過調(diào)控代謝相關(guān)基因的表達(dá),影響糖、脂肪和氨基酸代謝過程。此外,烏頭堿暴露會損傷線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體等細(xì)胞器結(jié)構(gòu),從而影響細(xì)胞器的通訊功能,引起蛋白質(zhì)合成和能量供應(yīng)障礙[37]。

6 小結(jié)

附子的神經(jīng)毒性集中表現(xiàn)在臨床應(yīng)用中,對其毒性及其機(jī)制進(jìn)行深入研究,從不同角度闡明毒作用機(jī)制,揭示有毒中藥的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵,對于提高附子應(yīng)用的安全性至關(guān)重要[55]。本文圍繞附子“毒性物質(zhì)基礎(chǔ)-毒作用靶器官-毒作用機(jī)制”這一研究主線,對其神經(jīng)毒性研究現(xiàn)狀進(jìn)行了詳細(xì)地闡述。盡管目前有研究表明附子神經(jīng)毒性與離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和能量代謝等有關(guān),但仍然未能明確有哪些可控的毒作用靶點(diǎn),更缺乏有效的減毒或解毒干預(yù)措施。在新的小分子干預(yù)與基因剪輯技術(shù)火熱的當(dāng)下,具體分子信號靶點(diǎn)的明確將會為附子臨床安全應(yīng)用帶來更加廣闊的天地。

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ResearchProgressonNeurotoxicityofRadixAconitiLateralisPraeparata

Pan Xiaoqi, Peng Cheng

(CollegeofPharmacy,ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu611137,China)

The safety of Chinese materia medica is a solid foundation for guiding the clinical application of it. Radix Aconiti Lateralis Praeparata, the head of Chinese materia medica, has a variety of pharmacological function, but Radix Aconiti Lateralis Praeparata also showed significant neurotoxicity on humans. Ester type alkaloid is the main toxic substance of Radix Aconiti Lateralis Praeparata. The central nervous system and peripheral nervous system are the target organs of aconite neurotoxicity. The underlying mechanism of Radix Aconiti Lateralis Praeparata neurotoxicity is mainly involving in ion channel, neurotransmitter, energy metabolism, and signal transduction. In order to enhance the safety of clinical application of Radix Aconiti Lateralis Praeparata and reduce the neurotoxicity, this study was based on clinical researches and animal experiments. The neurotoxicity of Radix Aconiti Lateralis Praeparata was summarized from the three aspects of neurotoxic material base, neurotoxic target organs and the specific mechanism.

Radix Aconiti Lateralis Praeparata; Ester type alkaloid; Neurotoxicity

國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(81630101);國家發(fā)改委標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目(ZYBZH-C-SC-51);國家自然科學(xué)基金國家基礎(chǔ)科學(xué)人才培養(yǎng)基金(J1310034);四川省中醫(yī)藥管理局“川產(chǎn)道地藥材綜合開發(fā)與區(qū)域發(fā)展”項(xiàng)目(2016ZY008)

潘校琦(1987.09—),男,博士,講師,研究方向：中藥毒理學(xué)研究,E-mail:xiaoqipan0913@163.com

彭成(1964.03—),男,博士,教授,博士研究生導(dǎo)師,研究方向：中藥毒效的系統(tǒng)評價(jià)與整合研究,E-mail:pengchengchengdu@126.com

R285.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.11.002

(2017-10-09收稿 責(zé)任編輯：王明)