北京市藥品審評(píng)中心（100061）馬書(shū)章 趙楊 王旖旎 焦立功

藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查是藥品注冊(cè)的重要環(huán)節(jié)，是藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)的研制情況進(jìn)行實(shí)地確證，對(duì)原始記錄進(jìn)行審查，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性的過(guò)程。GMP飛行檢查是對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)跟蹤檢查的一種形式，其重點(diǎn)檢查對(duì)象是涉嫌違反藥品GMP或有不良行為記錄的藥品生產(chǎn)企業(yè)。近2年來(lái)，總局加大了GMP飛行檢查的頻次和對(duì)檢查結(jié)果的通報(bào)力度，飛行檢查已成為常態(tài)。因其具備保密性、突然性等特點(diǎn)，更易暴露出藥品生產(chǎn)企業(yè)存在的種種問(wèn)題。雖然藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查與飛行檢查的性質(zhì)、特點(diǎn)不盡相同，但兩者對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程、檢驗(yàn)記錄、數(shù)據(jù)資料的基本要求有共通之處。

2017年5月11日國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布了《關(guān)于鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新實(shí)施藥品醫(yī)療器械全生命周期管理的相關(guān)政策》（征求意見(jiàn)稿），其中要求“落實(shí)從研發(fā)到使用全過(guò)程檢查責(zé)任”，檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)、不完整、不可溯源的，應(yīng)及時(shí)采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施并依法規(guī)予以行政處罰；涉嫌犯罪的，移交公安機(jī)關(guān)，追究刑事責(zé)任。

本文通過(guò)對(duì)截至2017年5月份國(guó)家食藥監(jiān)總局通報(bào)的對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行的飛行檢查案例進(jìn)行客觀分析，梳理出與藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查存在共性的問(wèn)題，希望能為藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查提供參考和借鑒。

1 真實(shí)性問(wèn)題

1.1 批生產(chǎn)記錄不真實(shí) 在所統(tǒng)計(jì)的54例檢查通報(bào)中涉及批生產(chǎn)記錄不真實(shí)的共19例，主要問(wèn)題集中在以下幾個(gè)方面：生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)規(guī)模不匹配；生產(chǎn)記錄中個(gè)別操作人員簽字時(shí)間節(jié)點(diǎn)與企業(yè)考勤表上登記的出勤時(shí)間不一致；部分煅制產(chǎn)品運(yùn)行記錄與批生產(chǎn)記錄上詳細(xì)生產(chǎn)時(shí)間不一致；批記錄顯示的投料量總和超出反應(yīng)罐的實(shí)際標(biāo)示容積；操作人員的簽名字樣出現(xiàn)3種完全不同的筆跡，造假痕跡明顯；生產(chǎn)記錄，均非操作人員本人填寫(xiě)；企業(yè)提供的財(cái)務(wù)發(fā)票顯示，相關(guān)藥材的購(gòu)入量與藥材入庫(kù)量、生產(chǎn)投料量相差較大；穩(wěn)定性考察留樣數(shù)減去考察用量后剩余數(shù)跟實(shí)際數(shù)量不符。

對(duì)于藥品注冊(cè)申請(qǐng)而言，基于注冊(cè)申報(bào)要求而試制的樣品不能進(jìn)行上市銷(xiāo)售，為降低成本，研制單位在樣品試制時(shí)壓縮批量，而在申報(bào)資料中又進(jìn)行謊報(bào)。因此核查人員在對(duì)樣品試制進(jìn)行核查時(shí)，需全面考慮原輔料采購(gòu)量、采購(gòu)發(fā)票時(shí)間、請(qǐng)驗(yàn)時(shí)間、檢驗(yàn)報(bào)告、出入庫(kù)記錄、批生產(chǎn)記錄涉及的人員、時(shí)間、設(shè)備等多個(gè)因素間能否相互印證并符合邏輯。

1.2 檢驗(yàn)記錄不真實(shí)或檢驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠性存疑 在所統(tǒng)計(jì)的54例檢查通報(bào)中涉及檢驗(yàn)記錄不真實(shí)或數(shù)據(jù)可靠性存疑的共28例。主要問(wèn)題集中在以下幾個(gè)方面：企業(yè)不具備某些檢驗(yàn)項(xiàng)目的檢測(cè)條件，且未見(jiàn)委托檢驗(yàn)協(xié)議，而企業(yè)檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)顯示進(jìn)行了全檢；檢驗(yàn)記錄人員簽字時(shí)間早于其入職時(shí)間；檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)中檢驗(yàn)人、復(fù)核人簽名涉嫌造假；在檢驗(yàn)記錄中發(fā)現(xiàn)存在修改進(jìn)樣時(shí)間現(xiàn)象；同一臺(tái)液相色譜儀上的連續(xù)兩次進(jìn)樣時(shí)間的間隔短于每針進(jìn)樣的運(yùn)行時(shí)間；液相圖譜的打印時(shí)間早于進(jìn)樣時(shí)間；日志瀏覽器中的多項(xiàng)原始數(shù)據(jù)未能找到相應(yīng)的圖譜文件；存在修改系統(tǒng)時(shí)間、刪除數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)可靠性問(wèn)題。

一直以來(lái)，藥品研發(fā)過(guò)程中，由于時(shí)間成本、經(jīng)濟(jì)成本、人力成本等因素，數(shù)據(jù)完整性并未受到研發(fā)機(jī)構(gòu)的重視，甚至有些數(shù)據(jù)被偽造、篡改或者選擇性使用。近年來(lái)，飛行檢查中實(shí)驗(yàn)室管理的嚴(yán)重缺陷被越來(lái)越多發(fā)現(xiàn)，數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題也漸漸成為監(jiān)管焦點(diǎn)。

數(shù)據(jù)完整性不僅僅要求數(shù)據(jù)在形式上的完整，更要求數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性。表面上看，目前數(shù)據(jù)完整性對(duì)實(shí)施 GMP 的藥品生產(chǎn)企業(yè)影響最大，但實(shí)際上，其理念應(yīng)貫穿于藥品從研發(fā)到生產(chǎn)的整個(gè)生命周期。

在藥品研制環(huán)節(jié)，我國(guó)發(fā)布過(guò)相關(guān)要求，如藥品審評(píng)中心 2009 年 5月 25 日發(fā)布《藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）》。

（未完待續(xù)）