余智亮，汪裕偉

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001）

慢性腎臟病合并甲狀腺功能減退的臨床研究進(jìn)展

余智亮，汪裕偉*

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001）

慢性腎臟?。–KD）是腎內(nèi)科較常見的疾病之一，具有較高的發(fā)病率和死亡率。近年來(lái)，大量研究表明CKD與甲狀腺功能減退之間存在著密切的關(guān)系。因此確定最佳的治療方案，可最大程度改善患者的甲狀腺功能，延緩腎衰竭進(jìn)展。

慢性腎臟??；甲狀腺功能減退；腎衰竭

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是不同原因（如原發(fā)性、繼發(fā)性腎小球腎炎，腎小管及血管損傷）引起的腎臟結(jié)構(gòu)及功能障礙，持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，伴或不伴腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）下降，血液檢查、尿液檢查或影像學(xué)檢查異常。近5年來(lái)，美國(guó)學(xué)者統(tǒng)計(jì)CKD已成為美國(guó)第八大死亡原因［1］；在我國(guó)，有數(shù)據(jù)表明成年人CKD的患病率為10.8%［2］。臨床上關(guān)于CKD的研究已經(jīng)很成熟，但是對(duì)CKD合并甲狀腺功能減退（簡(jiǎn)稱甲減）的研究卻很少，近年來(lái)，大量研究證明CKD進(jìn)展與促甲狀腺激素（TSH）水平高及游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平低密切相關(guān)，即使TSH水平升高、FT3水平下降在正常范圍內(nèi)，也會(huì)影響腎功能［3］。CKD合并甲減（尤其表現(xiàn)為FT3水平下降）在臨床腎內(nèi)科很常見，但卻很少引起重視。在機(jī)體正常狀態(tài)下，腎臟和甲狀腺可以相互協(xié)同，促進(jìn)人體生長(zhǎng)代謝，但在病理狀態(tài)下，CKD發(fā)展的多個(gè)階段都會(huì)影響甲狀腺功能，使之處于病理狀態(tài)，甲狀腺功能異常又會(huì)進(jìn)一步加重腎臟結(jié)構(gòu)破壞，兩者之間形成惡性循環(huán)。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于CKD與甲減之間關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CKD與甲狀腺功能之間的關(guān)系

1.1 CKD導(dǎo)致甲減的可能機(jī)制 CKD是一個(gè)嚴(yán)重的全球性健康問(wèn)題，可以產(chǎn)生很多并發(fā)癥，包括甲狀腺功能異常、血脂異常以及心血管疾病。有研究表明，在所有CKD患者中有38.6%的患者存在甲狀腺功能障礙，其中亞臨床甲減和甲減占35.3%［4］，而每年又有9.9%的亞臨床甲減可以發(fā)展為甲減［5］。CKD導(dǎo)致甲減的可能的機(jī)制有［6］：（1）正常人體內(nèi)的碘主要通過(guò)腎臟清除，CKD患者的GFR明顯下降，導(dǎo)致血清碘的清除減少，使機(jī)體內(nèi)碘離子濃度顯著升高，并進(jìn)一步抑制甲狀腺激素（TH）的合成（碘阻滯效應(yīng)）。（2）CKD患者腎臟結(jié)構(gòu)的大量破壞，導(dǎo)致體內(nèi)5′-脫碘酶活性受到抑制，而5′-脫碘酶在T4、T3的轉(zhuǎn)化中起到重要的橋梁作用，5′-脫碘酶活性的抑制使外周血中T4向T3轉(zhuǎn)化減少［7］，導(dǎo)致機(jī)體甲狀腺功能異常的同時(shí)出現(xiàn)T3降低，形成獨(dú)特的低T3綜合征［8］。（3）CKD患者的腎小球通透性增加，使與T3、T4結(jié)合的甲狀腺球蛋白的重吸收減少，導(dǎo)致大量T3、T4從尿中丟失。在CKD的嚴(yán)重階段，隨著大量激素結(jié)合蛋白的丟失，與體內(nèi)TH的結(jié)合減少，進(jìn)一步導(dǎo)致血清TT3、TT4也顯著降低。（4）CKD患者還可以通過(guò)影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸影響TH的釋放。CKD患者對(duì)促甲狀腺激素釋放激素反應(yīng)比正常人要慢，導(dǎo)致TH的釋放減少。

1.2 甲狀腺功能低下對(duì)CKD的影響 各種原因引起的甲減均會(huì)導(dǎo)致全身性低代謝綜合征，進(jìn)一步引起各個(gè)組織、器官的黏液性水腫。其中，甲狀腺功能低下引起的心肌黏液性水腫會(huì)導(dǎo)致心肌收縮力損傷、心動(dòng)過(guò)緩、心排血量下降等［8］。此外甲減可以從多方面影響腎臟功能：（1）對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響。甲減時(shí)患者心輸出量降低，動(dòng)脈血流減少，反射性引起交感神經(jīng)興奮、兒茶酚胺分泌增多、外周阻力血管收縮、腎小動(dòng)脈收縮增強(qiáng)以及腎血流量、腎血漿流量的減少、GFR下降等，最終導(dǎo)致腎臟損傷［9］；（2）對(duì)腎臟的直接影響。甲減時(shí)體內(nèi)多種細(xì)胞因子增多，如單核細(xì)胞趨化蛋白1表達(dá)增加可誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞進(jìn)入腎小球和腎間質(zhì)，造成周圍組織損傷；甲減時(shí)的免疫損傷和氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致腎小球、腎小管基底膜的增厚，進(jìn)一步加重腎臟損傷［10］。（3）對(duì)腎小管分泌和重吸收的影響。TH可以影響近端腎小管的滲透性、Na+-H+轉(zhuǎn)運(yùn)體活性及Na-K泵的活性，導(dǎo)致水鈉代謝失調(diào)［11-13］。Yilmaz等［12］通過(guò)對(duì)217例CKD患者TH和血流介導(dǎo)的血管舒張之間的關(guān)系分析比較得出：低T3是CKD患者內(nèi)皮功能障礙的重要原因。Gopinatha等［13］通過(guò)分析大量社區(qū)老年人甲狀腺功能異常與CKD相關(guān)性的數(shù)據(jù)表明，亞臨床甲減和甲減患者中CKD的發(fā)病率分別為33.9%和27.8%；該研究還表明甲減對(duì)腎臟功能的損傷遠(yuǎn)比甲狀腺自身免疫性疾病要大。Saini等［14］通過(guò)對(duì)47例甲減和77例亞臨床甲減患者的對(duì)比分析得出，甲減患者血清尿素氮、肌酐和尿酸水平較正常水平明顯升高，而亞臨床甲減患者的血清尿素氮和肌酐水平只輕微升高，此外，該研究還表明，TSH與肌酐和尿酸值呈顯著正相關(guān)，血清游離甲狀腺素（FT4）與甲減患者尿酸水平呈負(fù)相關(guān)，童琪蓉等［15］也通過(guò)研究得出，TH水平與CKD嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。

2 CKD合并甲減的治療

TH替代治療是原發(fā)性甲減最主要的治療方法，它不僅可以改善甲減的臨床癥狀，還可以逆轉(zhuǎn)部分腎功能損傷，但是，對(duì)于CKD合并甲減患者的TH替代治療尚無(wú)統(tǒng)一定論［16］。近期，Liu等［17］對(duì)TH替代治療對(duì)合并甲狀腺功能異常的腎病綜合征患者的療效進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果表明，TH替代治療可以顯著改善腎病綜合征患者的甲狀腺功能，此外，TH可以增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)腎病綜合征患者糖皮質(zhì)激素治療的敏感性，并且，TH在調(diào)節(jié)水鈉平衡和腎臟發(fā)育及腎血流動(dòng)力學(xué)方面起著舉足輕重的作用，TH替代治療可以增加腎血流量，促進(jìn)腎小球基底膜修復(fù)，緩解水鈉平衡。此外，Guo等［18］在研究TH聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療兒童特發(fā)性腎病綜合征中得出，TH水平與血清白蛋白水平變化有關(guān)，聯(lián)合小劑量左甲狀腺素治療合并甲狀腺功能異常的腎病綜合征，可以顯著降低尿蛋白，提高血清白蛋白水平。但是，Kapoor等［19］提出TH替代治療對(duì)于那些存在短期甲狀腺功能異常的腎病綜合征患者沒有明顯效益。其他關(guān)于CKD合并亞臨床甲減的TH替代治療的研究表明TH替代治療可以延緩腎衰竭［20-21］。在TH替代治療劑量方面，Michaelsson等［22］在研究丹麥甲狀腺功能低下患者TH使用劑量中提出，不同國(guó)家地區(qū)的患者應(yīng)根據(jù)自身情況調(diào)整劑量，否則，可能存在過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)此，國(guó)內(nèi)尚無(wú)系統(tǒng)研究。在TH替代治療時(shí)機(jī)方面，大量研究表明，對(duì)于CKD 2～4期患者，及時(shí)給予TH替代治療可以顯著改善甲狀腺功能，但是，TH替代治療只能緩解CKD 3～4期患者的腎功能，對(duì)于CKD 2期患者沒有明顯改善［23］。王營(yíng)營(yíng)等［24］提出，口服碳酸氫鈉既可以提高甲狀腺功能，又可以保存腎臟功能，Disthabanchong等［25］研究表明，在CKD合并甲減的治療中，口服碳酸氫鈉治療的治療組患者的FT3、TT3、FT4明顯升高，而對(duì)照組的FT3進(jìn)一步下降，由此得出口服碳酸氫鈉可以改善甲狀腺功能的結(jié)論。但尚未找到明確的臨床依據(jù)。

3 小結(jié)

CKD是臨床較常見的一種疾病，其臨床發(fā)病率和死亡率均較高，且存在很多并發(fā)癥，多數(shù)患者存在甲狀腺功能異常。腎臟與甲狀腺之間存在密切的聯(lián)系，兩者之間可以相互作用，相互影響。CKD患者一方面碘代謝降低，血清碘升高，抑制TH的合成（碘阻滯效應(yīng)）；另一方由于自身結(jié)構(gòu)的破壞導(dǎo)致T4向T3的轉(zhuǎn)化減少，而T3、T4從尿中丟失增加，最終導(dǎo)致甲狀腺功能減退［26］；此外，CKD患者下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)異常和血液透析也可以影響TH水平，低T3綜合征已經(jīng)成為CKD的一個(gè)顯著特點(diǎn)，目前被認(rèn)為是一個(gè)典型的非甲狀腺疾病的一部分。因此，CKD患者的甲減和亞臨床甲減的發(fā)病率明顯增高。甲狀腺功能低下又可以影響腎血流量、GFR以及腎臟分泌和重吸收能力，進(jìn)一步破壞腎臟結(jié)構(gòu)，加速腎衰竭的進(jìn)展。

國(guó)內(nèi)外關(guān)于CKD合并甲減患者的治療研究進(jìn)展很緩慢，臨床上仍主要以TH替代治療為主，TH替代治療既可以提高甲狀腺功能，又可以改善腎臟功能，延緩腎衰竭的進(jìn)展。雖然目前尚沒有形成系統(tǒng)的TH替代治療方案，臨床上仍傾向于TH替代治療，但是臨床醫(yī)生應(yīng)該注意控制TH使用的時(shí)機(jī)和劑量，對(duì)于早期CKD合并甲減患者可以不予治療，在需要治療的患者中應(yīng)根據(jù)患者的具體情況調(diào)節(jié)TH的劑量，避免過(guò)度治療。在我國(guó)，關(guān)于CKD合并甲減患者治療的研究尚不成熟，目前仍沒有系統(tǒng)的研究TH替代治療的效果及適宜的治療劑量。我們需要尋找更多的臨床依據(jù)，確定最佳的治療方案，以最大程度改善患者的甲狀腺功能，延緩腎衰竭進(jìn)展。

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（文敏編輯）

Research Progress of Chronic Kidney Disease with Hypothyroidism

YU Zhiliang，WANG Yuwei*

（Department of Nephrology，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

Chronic kidney disease（CKD）is one of common diseases in clinical nephrology with high morbidity and mortality.In recent years，a number of studies have shown that there is a close relationship between CKD and hypothyroidism.The best treatment strategy should be carried in order to improve the thyroid function，which can delay progression of renal failure.

chronic kidney disease；hypothyroidism；renal failure

R692.5

A

1008-2344（2017）01-0050-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.01.017

2016-07-31

汪裕偉（1966—），男（漢），主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：慢性腎臟病的診療進(jìn)展.E-mail：382233219@qq.com