張晨驥,張學(xué)君,陳蘭芳,賴淑貴,吳強(qiáng)(福建中醫(yī)藥大學(xué),福州 350122)

探討NLGN-3蛋白作為針刺治療脆性X綜合征的作用機(jī)制靶目標(biāo)的可行性

張晨驥,張學(xué)君,陳蘭芳,賴淑貴,吳強(qiáng)(福建中醫(yī)藥大學(xué),福州 350122)

脆性X綜合征(fragile X syndrome, FXS)是導(dǎo)致精神發(fā)育遲滯最為常見的原因之一,然而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)至今未取得很好的療效。臨床實(shí)踐及科學(xué)研究表明,針刺療法對(duì)精神發(fā)育遲滯具有較為明顯的治療效果,但迄今對(duì)其治療作用機(jī)制的研究尚不成熟。鑒于此,該文將圍繞目前對(duì)FXS的研究現(xiàn)狀,對(duì)NLGN-3蛋白作為針刺治療FXS作用機(jī)制靶目標(biāo)的可行性進(jìn)行闡述。

針刺療法;脆性X綜合征;NLGN-3蛋白;綜述

脆性X綜合征(fragile X syndrome, FXS),又稱馬丁-貝爾綜合征,該病是X染色體伴性遺傳疾病,是最常見的遺傳性智力低下疾病之一,也是單一基因造成自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder, ASD)最常見的己知原因[1]。在正常人群中,FXS的男、女童發(fā)病率分別約為1/4000和1/6000[2],兒童智力低下(智商常為40～60)和自閉(孤獨(dú)癥)是FXS最為典型的臨床表現(xiàn),此外還包括長(zhǎng)臉、大耳輪、高腭弓等特殊面容;常于青春期發(fā)生的巨睪癥;語(yǔ)言、行為以及常伴有的焦慮、易激惹、自閉等心理障礙[3]。由于FXS具有發(fā)病率高,遺傳性強(qiáng),同時(shí)罹患該疾病的患者存在智力低下、自理能力差、社會(huì)交往障礙等弱勢(shì)因素,給社會(huì)和家庭帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。經(jīng)過(guò)多年的臨床實(shí)踐,本課題組觀察到針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴對(duì)此類精神發(fā)育遲滯患兒認(rèn)知功能具有顯著的改善作用,在總體療效上與常規(guī)頭針療法無(wú)明顯差異,均能有效改善患者的言語(yǔ)商、操作商及總智商[4-6]。在近年來(lái)NLGN-3蛋白與ASD相關(guān)性的現(xiàn)代研究不斷深入的情況下,為明確以上針刺作用的機(jī)制,筆者將對(duì)NLGN-3蛋白作為針刺治療FXS作用機(jī)制靶目標(biāo)的可行性進(jìn)行分析。

1 發(fā)病機(jī)理研究現(xiàn)狀

目前的研究表明,FXS的發(fā)病與X染色體上的智力低下基因(fragile X mental retardation-1, FMR-1)異常甲基化和(CGG)重復(fù)序列突變有關(guān),即患者的X染色體Xq27.3處的FRM-1基因上的CGG重復(fù)序列出現(xiàn)不明原因的擴(kuò)增,從而抑制了所在或周圍基因的正常表達(dá)。在正常人群中,X染色體脆性X部位處FRM-1基因上的(CGG)n三核甘酸重復(fù)序列約為30 bp,然而在正常男性傳遞者和女性攜帶者則擴(kuò)增至150～500 bp,此時(shí)上游250 bp處的CpG島未被甲基化,這種前突變(premutation, PM)一般無(wú)或只有輕微癥狀。另一種情況,因女性攜帶者的CGG區(qū)在向受累后代傳遞過(guò)程中存在著進(jìn)一步擴(kuò)增的趨勢(shì),以致(CGG)n三核甘酸重復(fù)序列在男性患者和脆性部位高表達(dá)的女性則可能達(dá)到1000～3000 bp,導(dǎo)致相鄰的CpG島也被甲基化,這種全突變(full mutation, FM)可關(guān)閉相鄰基因生物活性的表達(dá),從而出現(xiàn)一系列臨床癥狀[7]。據(jù)有關(guān)報(bào)道,約95%以上的FXS患者是由上述全突變基因型造成的[8]。與此同時(shí),在對(duì)FXS的進(jìn)一步研究中,不少學(xué)者觀察到這些患者還存在組蛋白乙酰化水平降低的現(xiàn)象[9]。甲基化、組蛋白去乙?；瘍烧呔婕盎虻霓D(zhuǎn)錄與表達(dá),之間相互作用導(dǎo)致FMR-1基因處于轉(zhuǎn)錄抑制狀態(tài),使FMR1基因生物活性表達(dá)失活,從而導(dǎo)致FMR-1的蛋白產(chǎn)物(fragile X mental retardation protein, FMRP)的缺失。FMRP蛋白在全身廣泛分布與表達(dá),在腦內(nèi)神經(jīng)元的表達(dá)尤為突出,許多研究都提示FMRP蛋白通過(guò)調(diào)節(jié)mRNA的翻譯和蛋白質(zhì)的合成,從而影響突觸的形成和功能[10-12],即改變了突觸可塑性,因后者與學(xué)習(xí)、記憶能力密切相關(guān),最終造成了FXS患者智力低下等表現(xiàn)[13]。

2 治療方法研究現(xiàn)狀

目前的研究提示現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于FXS的治療尚無(wú)明確、有效的方法。例如針對(duì)FXS患者的FMRP蛋白缺失,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)采取基因治療技術(shù),對(duì)FMR1基因敲除小鼠(FXS模型小鼠)注射腺病毒,或者直接對(duì)其添加FMRP蛋白。但由于基因治療技術(shù)的操作要求高,并且直接添加FMRP蛋白的治療方式所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)尚未明確,總之兩者都還需要較長(zhǎng)時(shí)間的臨床及實(shí)驗(yàn)研究[14]。再者,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)還使用L型Ca2T通道阻滯劑、親代謝性谷氨酸鹽受體5(metabotrop ic glutamate recep tor 5, raGluR5)拮抗劑、糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3, GSK3)抑制劑等藥物對(duì)FXS進(jìn)行治療,雖然均能起到一定的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用,但同樣缺乏大樣本的臨床研究,并且其中部分藥物還具有毒副反應(yīng),導(dǎo)致無(wú)法有效、明確地指導(dǎo)臨床。二甲胺四環(huán)素有時(shí)也可用于臨床治療兒童和成人FXS,但當(dāng)8歲以下兒童使用時(shí)常會(huì)造成牙齒變黑、腹瀉等影響,并且還可能引起起疹、關(guān)節(jié)腫脹或劇烈頭痛等嚴(yán)重反應(yīng)[15]。反觀針刺療法在治療FXS等造成的精神發(fā)育遲緩(mental retardation, MR)疾病上,對(duì)于改善患者的智力及社會(huì)適應(yīng)能力兩方面具有獨(dú)特而明顯的效果,具有簡(jiǎn)、便、廉、驗(yàn)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),因此患者及家長(zhǎng)都較為容易接受[16]。靳瑞教授是我國(guó)較早開展針刺治療小兒腦病的針灸醫(yī)家,其“靳三針”己聞名并轟動(dòng)全世界,其中四神針、智三針、顳三針、腦三針為主穴是靳瑞教授總結(jié)幾十年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出來(lái)的一套較為完善和效果獨(dú)特的治療兒童MR的“三針”治療體系[17]。如夏慧蕓[18]觀察到醒腦益智針刺和靳三針為主針剌兩種方法結(jié)合現(xiàn)代康復(fù)干預(yù)均可促進(jìn)MR患者智力發(fā)育水平的提高,并且對(duì)于患者的視聽覺與大腦血供功能都具有改善作用。田永萍等[19]觀察到益智聰慧針刺法對(duì)于促進(jìn)MR患者智商的發(fā)育具有較好的改善作用;黃勁柏等[20]觀察到針刺可以促進(jìn)MR患者的智力恢復(fù),提高患者的社會(huì)適應(yīng)能力,具有較好的臨床療效。本課題組經(jīng)過(guò)臨床觀察與實(shí)驗(yàn)研究,并且基于針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴治療MR患者57例進(jìn)行多中心臨床報(bào)告[6],觀察到針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴對(duì)FXS等造成的MR患者在流涎、排便、數(shù)字概念及應(yīng)用、對(duì)陌生人反應(yīng)等方面具有較為顯著的改善作用,同時(shí)針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴對(duì)FMR1基因敲除小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力同樣具有正向作用[21-22]。鑒于針刺療法可以有效彌補(bǔ)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在此病治療上的不足,亟需學(xué)者找到一個(gè)合適的突破口進(jìn)行相關(guān)的作用機(jī)制研究,從而為臨床實(shí)踐的進(jìn)一步開展提供理論依據(jù)及有關(guān)指導(dǎo)。

3 作用機(jī)制研究現(xiàn)狀

基于目前的研究現(xiàn)狀,由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)FXS治療作用的局限性,針刺療法的治療作用機(jī)制研究顯得尤為必要。本課題組在過(guò)去十幾年從事精神發(fā)育遲滯、孤獨(dú)癥伴智力低下的臨床實(shí)踐和實(shí)驗(yàn)研究[4-6],觀察到針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴對(duì)ASD患者學(xué)習(xí)記憶能力具有顯著的改善作用。同時(shí),有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明針刺“后海穴”(即人的長(zhǎng)強(qiáng)穴)可以改善FMR1基因敲除小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力,其機(jī)制可能與提高海馬區(qū)BDNF與SYN、GABAA受體α1亞基的表達(dá)有關(guān)[21-22]。兒童智力與學(xué)習(xí)記憶能力低下是FXS患者普遍的臨床表現(xiàn),筆者通過(guò)搜集、整合、分析近年來(lái)的相關(guān)研究成果,觀察到目前對(duì)于針刺療法改善學(xué)習(xí)記憶能力的研究還未成熟,主要集中在細(xì)胞凋亡[23]、細(xì)胞粘附機(jī)制和其他突觸可塑性相關(guān)蛋白、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)等方面。其他的實(shí)驗(yàn)研究則提示針刺還可能對(duì)腦血流量[24]、病理形態(tài)學(xué)[25]、能量代謝[26]、神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放產(chǎn)生影響[27]。筆者從近年來(lái)的研究成果觀察到,突觸可塑性相關(guān)蛋白與學(xué)習(xí)記憶能力的改善密切相關(guān),是目前研究針刺治療此類疾病的焦點(diǎn),NLGN-3作為突觸可塑性的重要參與者[28],存在著潛在的研究?jī)r(jià)值。

4 可行性分析

FXS是由于FMR1基因的異常甲基化與突變導(dǎo)致FMRP蛋白的合成不足,最終影響了突觸的形成和功能而導(dǎo)致的。近年來(lái)突觸可塑性的相關(guān)研究方興未艾,對(duì)于針刺治療FXS的作用機(jī)制需要研究者在突觸可塑性的構(gòu)成成分與通路上開展進(jìn)一步的探索。突觸的可塑性和學(xué)習(xí)記憶能力密切相關(guān),而學(xué)習(xí)記憶能力低下是FXS患者普遍的臨床表現(xiàn)。大腦通過(guò)前后突觸間的連接網(wǎng)絡(luò)來(lái)發(fā)揮功能,并對(duì)各種信息進(jìn)行處理。興奮性與抑制性突觸之間的平衡是一個(gè)受到嚴(yán)格調(diào)控的過(guò)程,需要細(xì)胞粘附分子和支架蛋白的共同參與,從而構(gòu)建軸突與樹突間的聯(lián)系。在大腦中,興奮性與抑制性突觸之間的傳遞主要依賴兩種神經(jīng)遞質(zhì),①谷氨酸(glutamic acid, Glu),發(fā)生在谷氨酸能軸突(即興奮性的前突觸)間的傳遞;②γ-氨基丁酸(aminobutyric acid, GABA),發(fā)生在GABA能軸突(即抑制性的前突觸)間的傳遞。研究發(fā)現(xiàn)neuroligin蛋白家族,包括Neuroligin-1(NLGN-1)、Neuroligin-2(NLGN-2)、Neuroligin-3(NLGN-3),推動(dòng)了興奮性和抑制性突觸前聯(lián)系的形成,在調(diào)控抑制性和興奮性突觸的數(shù)量方面起到了關(guān)鍵作用[28]。突觸后密度蛋白95(postsynaptic density protein 95, PSD-95)作為PSD家族中最重要的蛋白成分,其功能主要包括調(diào)節(jié)和聚合受體、穩(wěn)定突觸連接的結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)導(dǎo)膜受體信號(hào)等。其中,維持突觸的功能和形態(tài)是PSD-95的主要功能體現(xiàn)[29-30]。PSD-95還能夠在突觸水平對(duì)N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDA)信號(hào)進(jìn)行整合[31]。研究發(fā)現(xiàn)PSD-95與突觸傳遞的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long term potentiation, LTP)的功能相似,能夠增加微小興奮性突觸后電流振幅和頻率[32]。因此可以推測(cè)PSD-95作為突觸相關(guān)蛋白在學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中具有重要作用。NLGN-3作為一種突觸后細(xì)胞粘附分子,不僅能通過(guò)與PSD-95中的第3個(gè)PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合,還可以通過(guò)與突觸前的配體(neurexin, NRXN)結(jié)合,定位于突觸后膜,引起相關(guān)神經(jīng)環(huán)路(NRXN-NLGN-SHANK)神經(jīng)元的興奮[33],進(jìn)而導(dǎo)致BDNF的分泌加強(qiáng),而由BDNF介導(dǎo)的酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B, TrkB)隨之活化,最后通過(guò)PI3K-Akt途徑使PSD-95在突觸后膜匯集,使興奮性與抑制性突觸之間的突觸前分化得到平衡?；诖?NLGN-3通過(guò)與PSD-95的結(jié)合來(lái)調(diào)控興奮性突觸和抑制性突觸之間的比例,控制興奮性和抑制性突觸的平衡[34-36],從而使得大腦突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶能力得到改善。目前,國(guó)際上對(duì)于NLGN-3蛋白對(duì)于ASD的學(xué)習(xí)記憶能力的影響己經(jīng)較為明確,導(dǎo)師所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在自閉癥方面的研究表明,針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴提高自閉癥模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,可能與上調(diào)PSD-95和NLGN-3蛋白的表達(dá)相關(guān)[37-40]。與此同時(shí),有學(xué)者觀察到FMRP與自閉癥的多個(gè)基因密切相關(guān),FMRP可以直接控制93個(gè)基因[41-44]。此外,最新研究結(jié)果也首次說(shuō)明NRXN-NLGN蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)參與FXS的核心癥狀的形成,并且觀察到MR可能與NLGN-3基因突變有關(guān)[45-48],均提示自閉癥與FXS患者在學(xué)習(xí)記憶能力低下方面有共同的致病因素。

5 討論

綜上所述,對(duì)于針刺治療FXS的作用機(jī)制研究還處于初始階段,迫切需要進(jìn)一步的深入探索。筆者通過(guò)搜集、整合、分析了近年來(lái)的相關(guān)研究成果,觀察到針刺治療FXS的作用機(jī)制與突觸可塑性相關(guān)蛋白聯(lián)系密切,是未來(lái)研究的熱點(diǎn)方向。NLGN-3可能通過(guò)與PSD-95等突觸可塑性相關(guān)蛋白的相互配合,改善了FXS患者的學(xué)習(xí)記憶能力,從而體現(xiàn)針刺療法的治療作用。鑒于此,NLGN-3蛋白在大腦的表達(dá)可能對(duì)FXS患兒的學(xué)習(xí)記憶能力具有正向調(diào)節(jié)作用,NLGN-3蛋白有可能作為針刺治療脆性X綜合征的作用機(jī)制的靶目標(biāo)。

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Exploration of the Feasibility of Neuroligin 3 Protein as a Target for the Mechanism of Action of Acupuncture on Fragile X Syndrome

ZHANG C hen-ji, ZHANG Xu e-jun, CHEN Lan-fang, LAI Shu-gui, WU Q iang.Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou 350122,China

Fragile X syndrome (FXS) is one of the most common causes of mental retardation, but modern medicine has not yet produced a good therapeutic effect.Clinical practice and scientific studies have showed that acupuncture has a marked therapeutic effect on mental retardation, but researches on the mechanism of its action are still not mature.In view of this, this article will focus on the present situation of FXS study and expound the feasibility of NLGN-3 protein as a target for the mechanism of action of acupuncture on FXS.

Acupuncture therapy; Fragile X syndrome; NLGN-3 protein; Review

R246.6

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2017.01.0113

2016-09-02

1005-0957(2017)01-0113-05

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81373720)

張晨驥(1991—),男,2014級(jí)碩士生

吳強(qiáng)(1960—),男,教授,博士生導(dǎo)師