王銀平,杜小正,張宗權(quán)

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),蘭州 730020;2.甘肅省康復(fù)中心醫(yī)院,蘭州 730000)

針灸治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究進(jìn)展

王銀平1,杜小正1,張宗權(quán)2

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),蘭州 730020;2.甘肅省康復(fù)中心醫(yī)院,蘭州 730000)

該文總結(jié)近年來針灸治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的研究進(jìn)展,RA的發(fā)生是涉及免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、免疫活性物質(zhì)以及神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)等共同參與的復(fù)雜過程,提出今后的研究應(yīng)借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的最新成果,從多學(xué)科、多水平、多角度進(jìn)行深入而系統(tǒng)的探討,以促進(jìn)針灸調(diào)節(jié)RA免疫機(jī)制的研究,使傳統(tǒng)針灸療法在RA領(lǐng)域里發(fā)揮其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

針灸療法;關(guān)節(jié)炎,類風(fēng)濕;免疫調(diào)節(jié);綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病,以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥、關(guān)節(jié)的進(jìn)行性破壞為特征。其發(fā)病機(jī)理的一個(gè)標(biāo)志是自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞引起的滑膜液滲透,這些細(xì)胞釋放炎癥性細(xì)胞因子,免疫球蛋白,類風(fēng)濕因子等[1-2]。研究[3]顯示,我國(guó)RA患病率為0.42%,女性顯著高于男性,且一直持續(xù)處于較高水平,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。針灸作為一種見效快、不良反應(yīng)小的治療手段,近年來己經(jīng)廣泛用于RA的治療。據(jù)研究,針灸治療RA具有抗炎、消腫、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫、影響體內(nèi)自身激素分泌、調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)等作用。筆者對(duì)近年來針灸治療RA的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行綜述,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞

1.1 淋巴細(xì)胞

成熟的T細(xì)胞定位于外周淋巴器官及淋巴組織中,并可經(jīng)淋巴循環(huán)和血液循環(huán)運(yùn)行分布于全身,通過分泌IFN-γ和IL-17以及通過直接的細(xì)胞-細(xì)胞接觸在RA炎癥中起重要作用[4]。RA關(guān)節(jié)液中T細(xì)胞主要為Th1,Th1細(xì)胞主要功能是參與細(xì)胞免疫。有研究報(bào)道,RA發(fā)病早期大量特異性Thl細(xì)胞遷移至滑膜,致使巨噬細(xì)胞活化和CTL分化,釋放大量炎癥性細(xì)胞因子,形成炎癥損傷。在佐劑性關(guān)節(jié)炎(AA)大鼠,炎癥關(guān)節(jié)滑膜組織和外周淋巴器官均有以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥反應(yīng),這些增生活化的淋巴細(xì)胞是以分泌IFN-γ為主的Thl樣細(xì)胞[5]。

余曙光等[6]采用佐劑性關(guān)節(jié)炎(AA)動(dòng)物模型,電針雙側(cè)足三里穴,結(jié)果模型組外周血T淋巴細(xì)胞凋亡率為29.52%,電針組為43.88%,兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01),提示在造模后給予電針治療,能夠增加外周血T淋巴細(xì)胞的凋亡率,并可能與T細(xì)胞耐受有關(guān)。

高駿等[7]通過艾灸實(shí)驗(yàn)性RA大鼠腎俞、足三里后,觀察發(fā)現(xiàn)可以通過抑制Th1致炎因子且促進(jìn)Th2抗炎因子分泌,發(fā)揮艾灸的整體調(diào)節(jié)及雙向良性調(diào)整作用,調(diào)整Thl/Th2細(xì)胞因子失衡,從整體上治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,恢復(fù)RA過程中的致炎因子與抑炎因子失衡。

1.2 肥大細(xì)胞

肥大細(xì)胞(mast cell, MC)是一種重要的炎癥反應(yīng)細(xì)胞。相關(guān)研究[8]表明,人體滑膜肥大細(xì)胞與RA的發(fā)病機(jī)理密切相關(guān),激活滑膜肥大細(xì)胞的可能路徑是通過免疫球蛋白g受體。有研究發(fā)現(xiàn),正常關(guān)節(jié)活化的肥大細(xì)胞數(shù)僅占其總數(shù)的1%～5%,在RA患者的滑膜中,活化的肥大細(xì)胞數(shù)高達(dá)10%～15%?；し蚀蠹?xì)胞常聚集于血管翳和軟骨交接及血管翳侵入骨皮質(zhì)處[9],通過多種途徑在RA中發(fā)揮致病作用,導(dǎo)致軟骨和骨的損害。

何天峰等[10]觀察針刺對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜組織病理改變、滑膜肥大細(xì)胞脫顆粒及類胰蛋白酶表達(dá)的影響,發(fā)現(xiàn)針刺具有治療大鼠早期佐劑性關(guān)節(jié)炎和調(diào)節(jié)滑膜肥大細(xì)胞功能的作用,提示針刺可能通過抑制滑膜肥大細(xì)胞功能,對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠起治療作用。張迪等[11]發(fā)現(xiàn)針刺大鼠足三里后,穴位處局部肥大細(xì)胞脫顆粒率顯著提高,從而改變血管的通透性,導(dǎo)致對(duì)人體各個(gè)系統(tǒng)、組織、器官起作用,最終起到調(diào)節(jié)機(jī)體的功效。

2 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子

細(xì)胞因子(cytokine)是一種存在于細(xì)胞外的小分子多肽,主要包括由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的單核因子及淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子等,在很多情況下,多種免疫細(xì)胞間的相互作用是通過細(xì)胞因子介導(dǎo)的,通過靶細(xì)胞表面的特異性受體與靶細(xì)胞結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)作用。許多細(xì)胞因子己被公認(rèn)為是RA炎癥及關(guān)節(jié)損傷的重要介質(zhì)[12-13],如白介素(interleukin, IL)類IL-1、IL-6、IL-15、IL-18及IFN-γ、TNF-α和GM-CSF、MMP等。研究表明,不同針灸方法可以通過影響細(xì)胞因子來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,無論機(jī)體是處于免疫功能亢進(jìn)還是在免疫功能低下(缺陷)的狀況,針灸可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的合成和分泌,使機(jī)體內(nèi)環(huán)境處于一個(gè)平衡狀態(tài),發(fā)揮其雙向調(diào)節(jié)免疫功能的作用。

李文迅等[14]觀察發(fā)現(xiàn)應(yīng)用電針、手針針刺慢性佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠均能有效抑制血清中致炎類因子IL-1β、TNF-α的表達(dá),同時(shí)升高抗炎因子IL-2的濃度促進(jìn)機(jī)體內(nèi)抗炎反應(yīng)的免疫應(yīng)答,調(diào)節(jié)血清中IL-4和IL-10的含量在炎性升高后向正常水平回落。劉明雪等[15]應(yīng)用針刺、艾灸不同方法觀察對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血清腫瘤壞死因子(TNF-α)、干擾素(IFN-γ)的影響差異,發(fā)現(xiàn)艾灸降低TNF-α和升高IFN-γ作用更為顯著。韓潤(rùn)霞等[16]用火針點(diǎn)刺RA大鼠發(fā)現(xiàn)血清IL-1、TNF-α的含量明顯降低,認(rèn)為火針能增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞與體液的免疫功能,促進(jìn)代謝與細(xì)胞修復(fù)。楊馨等[17]采用基因芯片檢測(cè)及生物信息分析技術(shù)觀察艾灸對(duì)滑膜細(xì)胞JAK-STAT信號(hào)通路相關(guān)表達(dá)的影響,發(fā)現(xiàn)RA造模后滑膜細(xì)胞JAK-STAT通路中由細(xì)胞因子激活的大量信號(hào)分子和部分重要致炎信號(hào)分子的表達(dá)上調(diào),而一些抑炎信號(hào)分子的表達(dá)卻大幅下調(diào),經(jīng)艾灸治療后相關(guān)信號(hào)分子的表達(dá)得到明顯調(diào)整,認(rèn)為艾灸具有抗炎消腫作用,并對(duì)實(shí)驗(yàn)性RA滑膜細(xì)胞JAK-STAT信號(hào)通路的異常激活有明顯抑制作用。說明艾灸對(duì)RA滑膜細(xì)胞JAK-STAT信號(hào)通路中相關(guān)信號(hào)分子表達(dá)的有效調(diào)控可能是其實(shí)現(xiàn)抗炎效應(yīng)的重要分子機(jī)制之一。在此研究基礎(chǔ)上,對(duì)胞內(nèi)炎性反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中具有決定性作用的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行了深入研究,發(fā)現(xiàn)艾灸組滑膜細(xì)胞SOCS1、SOCS3蛋白含量降低(P＜0.01),認(rèn)為艾灸對(duì)RA滑膜細(xì)胞JAK-STAT信號(hào)通路負(fù)反饋因子SOCS1、SOCS3的有效調(diào)控可能是其實(shí)現(xiàn)抗炎效應(yīng)的重要分子機(jī)制之一[18]。

3 調(diào)節(jié)生物活性物質(zhì)

3.1 腺苷

腺苷是位于細(xì)胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體,可分為腺苷受體A1、A2a、A2b和A34種亞型,在眾多的生理及病理過程中扮演著重要的角色。近年來有研究指出腺苷在RA炎癥過程中發(fā)揮著重要的作用[19],腺苷A2a受體激動(dòng)劑能抑制人體外周血TNF-α的產(chǎn)生和RA中TNF-α與IL-1β水平的升高[20-21],Mazzon E等[22]報(bào)道腹腔內(nèi)注射腺苷A2a受體激動(dòng)劑,導(dǎo)致CIA模型大鼠關(guān)節(jié)炎癥狀的緩解,并減少TNF-α與IL-1β的釋放,指出腺苷A2a受體在CIA模型中發(fā)揮了重要的作用。Mediero A等[23]研究發(fā)現(xiàn)A2a受體激動(dòng)劑能抑制破骨細(xì)胞的形成。目前研究認(rèn)為[24],腺苷與腺苷受體A2結(jié)合可抑制許多組織中的炎癥反應(yīng)。通過激活腺苷受體A2a,抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞活化程度,促進(jìn)抗炎因子IL-6、IL-10的分泌表達(dá),降低RA機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

柳國(guó)英等[25]發(fā)現(xiàn)非特異性腺苷受體拮抗劑咖啡因加重了CIA大鼠的炎癥并抑制了針刺對(duì)CIA大鼠的抗炎作用,提示針刺抗炎、鎮(zhèn)痛的途徑與腺苷存在某種必然關(guān)系。而Li QH等[26]應(yīng)用電針針刺CIA模型小鼠,觀察通過激活滑膜組織中的腺苷A2a受體發(fā)揮了針刺的抗炎效應(yīng)。Goldman N等[27]觀察發(fā)現(xiàn)針刺可引起細(xì)胞外腺苷濃度的增加,腺苷A1受體激動(dòng)劑能明顯減輕炎性和神經(jīng)源性疼痛,提示通過干擾腺苷代謝可以延長(zhǎng)針刺臨床療效。

3.2 血管活性腸肽

血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)是一種重要的內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)肽,具有廣泛的組織分布和多樣的生物學(xué)功能,在抗炎和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用,己有報(bào)道表明[28]VIP能夠抑制促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6、IL-12等)的表達(dá),同時(shí)也能下調(diào)這些細(xì)胞因子的受體,另一方面增強(qiáng)抗炎因子(IL-4、IL-10)的產(chǎn)生。近年來,VIP作為一種重要的內(nèi)源性T細(xì)胞分化輔助因子,己被證明其在RA中主要通過抗炎效應(yīng)而發(fā)揮治療作用,可以調(diào)節(jié)多種Th細(xì)胞特異性因子的水平,促進(jìn)Th2細(xì)胞的遷移和抑制Th1細(xì)胞在炎癥部位的聚集,促進(jìn)急性炎癥的消退,防止慢性炎癥的發(fā)生[29]。

細(xì)胞培養(yǎng)證實(shí)[30],VIP在RA的滑膜細(xì)胞中有顯著的抑制炎性細(xì)胞因子和趨化因子的作用,在RA的成纖維樣滑膜細(xì)胞(FLS)中,VIP在mRNA和蛋白水平表達(dá)量明顯減少,表明這種內(nèi)源性抗炎因子的下調(diào)可能與RA的發(fā)病機(jī)理有關(guān)[31]。He TF等[32]研究發(fā)現(xiàn)電針CIA模型大鼠足三里、懸鐘、腎俞穴可以通過上調(diào)局部VIP的表達(dá)水平達(dá)到防治佐劑性關(guān)節(jié)炎的作用。朱俊等[33]以CIA大鼠模型為研究對(duì)象,通過檢測(cè)VIP及相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)水平,探討VIP與關(guān)節(jié)炎癥之間的關(guān)系,研究發(fā)現(xiàn),電針干預(yù)后CIA大鼠血清和滑膜局部的VIP表達(dá)水平顯著升高,抗炎性細(xì)胞因子IL-4在血清的表達(dá)水平升高,促炎性細(xì)胞因子IFN-γ表達(dá)水平降低,說明電針可能通過VIP介導(dǎo)的細(xì)胞因子的作用發(fā)揮其抗炎效應(yīng)。

4 調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)

下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamuspituitary-adrenal, HPAA)與RA的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[34],它與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)一起構(gòu)成復(fù)雜精細(xì)的內(nèi)分泌-神經(jīng)-免疫網(wǎng)絡(luò),共同協(xié)調(diào)機(jī)體的功能,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。研究證明[35],HPAA在抑制RA炎癥反應(yīng)和免疫功能調(diào)節(jié)中具有重要作用,RA患者存在HPAA功能缺陷和內(nèi)源性CS分泌不足,其病情活動(dòng)(關(guān)節(jié)僵硬、手握力下降等)與血漿CS水平的降低有明顯聯(lián)系。劉旭光、陳曉莉等[36-37]通過手術(shù)摘除大鼠雙側(cè)腎上腺做對(duì)照,發(fā)現(xiàn)艾灸能明顯調(diào)節(jié)RA大鼠血漿ACTH、血清CS含量,抑制淋巴細(xì)胞的致炎因子(IL-1、IL-6)的分泌,增加抗炎細(xì)胞因子(IL-2)產(chǎn)生,但對(duì)去腎上腺的實(shí)驗(yàn)性RA大鼠的血漿ACTH、血清CS含量及IL-1、IL-6、IL-2無明顯影響。

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GC)是體內(nèi)主要的抗炎物質(zhì),其分泌受下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPAA)的調(diào)節(jié)控制,能夠通過抑制NF-kB細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)錄,發(fā)揮其強(qiáng)大的抗炎效應(yīng)。劉旭光等[38]及高駿等[39]研究發(fā)現(xiàn)艾灸可以通過調(diào)整大鼠白晝、夜間血漿ACTH和CS水平,發(fā)揮良性調(diào)整作用,并通過刺激促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的內(nèi)源性分泌,恢復(fù)RA中的HPAA功能,糾正RA中存在的內(nèi)源性GC分泌紊亂,從而可能抑制NF-kB炎性細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo),發(fā)揮抑制炎性反應(yīng)的作用。

5 討論

綜上所述,RA的發(fā)生是涉及免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、免疫活性物質(zhì)以及神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)等物質(zhì)參與的復(fù)雜過程。在這個(gè)過程中,免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞以及各種免疫因子之間,神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)之間并不是各自孤立的,而是相互配合、相互作用,共同參與針灸對(duì)免疫的調(diào)節(jié)作用。目前大部分研究把針灸對(duì)免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)作用的指標(biāo)進(jìn)行綜合分析的較少,不足以體現(xiàn)針灸治療的整體觀。針灸作為一種自然療法,在調(diào)節(jié)免疫功能方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),其免疫功能的雙向性調(diào)節(jié)作用對(duì)免疫性疾病的臨床治療具有重要意義。其次,針灸治療RA的分子機(jī)制作用研究至今仍不明確,我們可以借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的最新成果,從多學(xué)科、多水平、多角度、多靶點(diǎn)進(jìn)行深入的探討,全面系統(tǒng)地揭示針灸調(diào)節(jié)RA免疫機(jī)制的科學(xué)內(nèi)涵。

我們也發(fā)現(xiàn)目前研究采取治療手段多集中于艾灸和電針療法,而針刺手法的選擇亦可影響針灸的防衛(wèi)免疫效應(yīng)。就傳統(tǒng)針灸學(xué)而言,“熱補(bǔ)”及“溫通”“燒山火”針法具有補(bǔ)益正氣、溫陽(yáng)散寒的作用,適用于虛寒證及寒濕證,而RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇,所以,傳統(tǒng)熱補(bǔ)針法治療RA具有相對(duì)特異性,我們應(yīng)重視傳統(tǒng)針刺手法對(duì)RA的免疫調(diào)節(jié)機(jī)理研究,從機(jī)制上闡明傳統(tǒng)針刺手法治療RA的優(yōu)越性,以促使對(duì)針灸免疫作用更全面更客觀的了解,使傳統(tǒng)針灸療法在RA領(lǐng)域里發(fā)揮其獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。

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Advances in the study of the immunoregulatory mechanism of acupuncture-moxibustion treatment for rheumatoid arthritis

Wang Yin-ping1, Du Xia o-zheng1, Zhang Zo ng-quan2.1.Gansu University of T raditional Chinese Medicine,Lanzhou 730020,China; 2.Gansu Rehabilitation Center Hospital,Lanzhou 730000,China

This article summarizes recent years’ advances in the study of the immunoregulatory mechanism of acupuncture-moxibustion treatment for rheumatoid arthritis (RA) and shows that RA occurrence involves a complex process in which immunocytes, cytokines, Immunoreactive substances and neuro-endocrino-immune network participate together.The article proposes that the future study should utilize the newest achievements in modern medical development and conduct a thorough and systematic investigation from multiple disciplines, levels and angles to promote the study of the immunoregulatory mechanism of acupuncture and moxibustion in RA treatment and make traditional acupuncture-moxibustion therapy still play its unique advantages in the RA field.

Acupuncture-moxibustion therapy; Arthritis, rheumatoid; Immunoregulation; Review

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2017.01.0108

2016-07-12

1005-0957(2017)01-0108-05

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81260558);甘肅省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(1208RJZA185);甘肅省屬高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金(2012-4))

王銀平(1979—),女,講師

杜小正(1974—),男,副教授,Email:lz-duxiaozheng@163.com