王海蓮，金 巖

中國(guó)七城市78家醫(yī)院帕金森病患者處方用藥現(xiàn)狀研究

王海蓮1,2，金 巖2,3

目的了解近年中國(guó)七城市醫(yī)院帕金森病患者處方用藥現(xiàn)狀，醫(yī)生的治療方案是否遵從中國(guó)帕金森病治療指南(第3版)。方法數(shù)據(jù)來(lái)自《醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目》中的北京、天津、上海、廣州、成都、杭州和鄭州78家三級(jí)醫(yī)院，2014-2015年每家醫(yī)院每月隨機(jī)抽取3～4 d,2年共80 d的門診處方和住院醫(yī)囑，提取診斷為帕金森病(PD)患者的用藥信息，用Visual FoxPro 8.0數(shù)據(jù)庫(kù)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果中國(guó)七城市醫(yī)院PD患者為106 029人次，男女就診比例為1.3∶1。年齡為70～79歲患者人次數(shù)占總數(shù)的32.5%，其處方金額占全部帕金森患者的31.2%。PD患者按例次計(jì)排在前3位的抗帕金森藥物分別是多巴絲肼、普拉克索和卡比多巴/左旋多巴，分別占全部患者的40.4%、25.5%和16.1%。用藥金額排序第1位的抗帕金森藥是普拉克索，占抗帕金森藥用藥金額的45.1%。按金額排序前20位藥品中，抗帕金森藥占75.8%，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑占9.6%，抗癡呆藥占4%。治療方案中，單用復(fù)方左旋多巴和單用非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑占帕金森患者的比例分別為24.0%和14.9%。聯(lián)合用藥中，主要是復(fù)方左旋多巴和非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用，占帕金森患者的比例為15.3%。結(jié)論中國(guó)七城市醫(yī)院的醫(yī)生為患者治療時(shí)遵循中國(guó)帕金森病治療指南，醫(yī)生診治過(guò)程兼顧運(yùn)動(dòng)癥狀與非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善。

中國(guó)；醫(yī)院；帕金森?。豢古两鹕?；處方；用藥現(xiàn)狀

0 引言

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種慢性、進(jìn)行性疾病，以震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩、姿勢(shì)平衡障礙的運(yùn)動(dòng)癥狀和嗅覺(jué)減退、便秘、睡眠行為異常和抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床表現(xiàn)為顯著特征。目前中國(guó)約有250多萬(wàn)帕金森患者[1]，預(yù)計(jì)到2030年，中國(guó)帕金森病患者人數(shù)約494萬(wàn)[2]，但中國(guó)至今沒(méi)有大規(guī)模的關(guān)于帕金森患者處方用藥研究的報(bào)告。本文通過(guò)研究中國(guó)七城市78家三級(jí)醫(yī)院帕金森患者用藥現(xiàn)狀，來(lái)了解臨床醫(yī)生的診療行為是否遵循中國(guó)帕金森治療指南，以促進(jìn)臨床醫(yī)生合理使用抗帕金森藥。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源 本研究數(shù)據(jù)來(lái)自“醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目”，由于各城市醫(yī)院參與項(xiàng)目的時(shí)間不一致，以及部分醫(yī)院上報(bào)數(shù)據(jù)存在缺項(xiàng)，因此本次研究采集北京、天津、上海、廣州、成都、杭州和鄭州七城市共78家三級(jí)醫(yī)院的數(shù)據(jù)，其中北京11家，天津6家，上海16家，廣州12家，成都10家，杭州12家，鄭州11家醫(yī)院。

1.2 調(diào)查時(shí)段和處方收集 調(diào)查時(shí)段設(shè)定為2014年1月至2015年12月。每家醫(yī)院每月按照統(tǒng)一的隨機(jī)抽樣日期表抽取3～4 d門診處方和住院醫(yī)囑(只限周一至周五，周末及節(jié)假日除外)，每季度共抽取10 d的處方，每年共計(jì)抽取40 d的處方。從每家醫(yī)院的處方中，選擇患者診斷為帕金森病或帕金森綜合征的處方或住院醫(yī)囑。

1.3 處方分析指標(biāo) 藥物分類：根據(jù)《新編藥物學(xué)》第17版[3]和《中國(guó)帕金森病治療指南》(第3版)[4]，抗帕金森藥物包括7類：①多巴胺前體：左旋多巴；②外周脫羧酶抑制劑：卡比多巴、芐絲肼、多巴絲肼、卡左雙多巴、屈昔多巴；③兒茶酚胺鄰甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT抑制劑)：托卡朋和恩他卡朋；④中樞多巴胺受體激動(dòng)劑：麥角類包括溴隱亭、培高利特、二氫麥角隱亭和卡麥角林，非麥角類包括吡貝地爾、普拉克索、羅匹尼羅和羅替高(戈)??；⑤抗膽堿藥：苯海索、普羅吩胺和比哌立登；⑥單胺氧化酶-B抑制劑(MAO-B抑制劑)：司來(lái)吉蘭、雷沙吉蘭；⑦其他：金剛烷胺。

分析指標(biāo)：PD患者就診情況、PD患者年齡分布、PD患者用藥情況(用藥方案、用藥品種、處方金額等)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Visual FoxPro 8.0軟件對(duì)“醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目”中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

在本次調(diào)查的七城市78家三級(jí)醫(yī)院中，診斷帕金森病的有106 029人次，其中男女分別為59 696和46 333人次，男女就診比例為1.3∶1。中國(guó)七城市醫(yī)院門診帕金森患者平均處方金額為188.0元，其中北京為253.1元，天津?yàn)?16.9元，成都為200.3元，杭州為188.6元，上海為165.2元，鄭州為156.3元，廣州為132.5元。

帕金森病合并抑郁的患者占全部帕金森患者的5.3%(5 579/106 029)，帕金森病合并癡呆的患者占3.0%(3 222/106 029)，帕金森病合并前列腺增生的患者占1.7%(1 823/106 029)，帕金森合并便秘的患者占1.4%(1 533/106 029)。

司來(lái)吉蘭與5-羥色胺再攝取抑制劑(如舍曲林、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、帕羅西汀、氟西汀)合用的患者為67例，占使用司來(lái)吉蘭患者的1.2%(67/5 586)。

按年齡統(tǒng)計(jì)帕金森病人次及處方金額，見(jiàn)表1。按應(yīng)用例次排序抗帕金森藥，見(jiàn)表2。按用藥金額排序抗帕金森藥，見(jiàn)表3。帕金森患者用藥金額排序前20位藥品，見(jiàn)表4。帕金森患者用藥方案情況，見(jiàn)表5。

表1 各年齡段帕金森病人次及處方金額

表2 按應(yīng)用例次排序的抗帕金森藥

表3 按用藥金額排序抗帕金森藥

表4 帕金森患者用藥金額排序前20位

注：前20位藥品總金額為32 515 661元

表5 帕金森患者用藥方案情況

注：構(gòu)成比指患病人次/帕金森患者總?cè)舜螖?shù)×100%

3 討論

不同地區(qū)和不同醫(yī)生對(duì)PD的管理缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，直接導(dǎo)致治療水平的不同。中國(guó)帕金森病與運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)分別在2006、2009和2014年發(fā)布了3個(gè)版本的中國(guó)PD治療指南。對(duì)規(guī)范和優(yōu)化我國(guó)帕金森病的治療行為和提高治療效果均起到了重要的作用。

結(jié)果表明，在本次調(diào)查的七城市78家三級(jí)醫(yī)院中，男性帕金森患者比例明顯高于女性。不同性別人群帕金森病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在差異。一項(xiàng)Meta分析顯示，男性帕金森病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)約為女性的1.46倍[5]，與本次調(diào)研結(jié)果一致。北京、天津和成都三城市帕金森患者的門診處方金額高于七城市的平均水平，可能與不同城市醫(yī)生選擇治療方案存在差異有關(guān)。帕金森患者除具有運(yùn)動(dòng)癥狀，還伴有非運(yùn)動(dòng)癥狀，如抑郁、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、排尿困難和便秘等，因此醫(yī)生在診療過(guò)程中要同時(shí)兼顧非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善。有少數(shù)帕金森患者同時(shí)服用司來(lái)吉蘭與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，二者合用時(shí)會(huì)導(dǎo)致5-羥色胺綜合征，如共濟(jì)失調(diào)、震顫、精神變化甚至昏迷等。提示服藥間隔至少2周時(shí)間，應(yīng)避免合用。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，PD患者應(yīng)用司來(lái)吉蘭與抗抑郁藥合用，發(fā)生5-HT綜合征的概率微乎其微[6]。

作為一種典型的老年慢性疾病，帕金森病在老年人群中患病率成倍增加。與文獻(xiàn)報(bào)道的(患病率分別為60歲0.25%、 65歲 0.5%、70歲1%、75歲1.5%、80歲2.5%、85歲3.5%～4.0%)規(guī)律一致[7]。并且在70～79歲年齡段中，無(wú)論是患者人數(shù)還是處方金額占比，始終位居第一。目前我國(guó)帕金森病患者的個(gè)體及家庭疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)仍然較重；結(jié)合我國(guó)龐大的患病人數(shù)，總體社會(huì)負(fù)擔(dān)沉重。

本研究結(jié)果表明，七城市醫(yī)院的抗帕金森藥共有10種。按病人例次和用藥金額統(tǒng)計(jì)，排在前5位的藥物分別是多巴絲肼、普拉克索、卡比多巴/左旋多巴、吡貝地爾、恩他卡朋。復(fù)方左旋多巴制劑，包括多巴絲肼和卡比多巴/左旋多巴目前仍是帕金森病治療藥物中的金標(biāo)準(zhǔn)，但復(fù)方左旋多巴治療的蜜月期(3～5年)過(guò)后可出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。臨床應(yīng)用中遵循“細(xì)水長(zhǎng)流，不求全效，小劑量開(kāi)始，緩慢滴定用藥；注意劑量個(gè)體化選擇”的原則[8]。普拉克索是非麥角堿類多巴胺受體激動(dòng)劑，與左旋多巴相比，多巴胺受體激動(dòng)劑可使運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率下降57%，早期應(yīng)用受體激動(dòng)劑可使帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥減緩5年出現(xiàn)。其不良反應(yīng)與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是其癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率低，而體位性低血壓、腳踝水腫和精神異常(幻覺(jué)、食欲亢進(jìn)、性欲亢進(jìn)等)的發(fā)生率較高。恩他卡朋是兒茶酚胺鄰甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，多次服用200 mg恩他卡朋可增加50%外周兒茶酚胺鄰甲基轉(zhuǎn)移酶活性，增加85%左旋多巴半衰期，增加左旋多巴的治療作用?？鼓憠A能藥苯海索主要適用于伴有震顫的患者，而對(duì)無(wú)震顫的患者不推薦應(yīng)用。金剛烷胺對(duì)少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫均有改善作用，并且對(duì)改善異動(dòng)癥有幫助。

Braak等[9]提出了帕金森病的病理分期，其中Braak 1期患者可出現(xiàn)嗅覺(jué)障礙，Braak 2期可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙和睡眠覺(jué)醒障礙，臨床期典型的震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)三聯(lián)征出現(xiàn)于Braak 3期和Braak 4期；Braak 5期和6期可能出現(xiàn)抑郁、認(rèn)知損害、視幻覺(jué)等神經(jīng)精神方面的癥狀。本研究結(jié)果表明，按藥品總金額排序前20位的藥品中，有抗帕金森藥6種，金額占比75.8%；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑4種，金額占比9.6%；抗癡呆藥3種，金額占比4%；降脂藥2種，金額占比2.4%；抗抑郁藥2種，金額占比1.8%；腦保護(hù)劑2種，金額占比3.5%，抗血小板藥1種，金額占比2.8%?？梢钥闯鲠t(yī)生除關(guān)注改善帕金森患者的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀，還兼顧帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善。非運(yùn)動(dòng)障礙主要包括感覺(jué)障礙、精神障礙、自主神經(jīng)功能障礙和睡眠障礙，需給予積極、相應(yīng)的治療。對(duì)于抑郁和(或)焦慮的治療，可應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，也可應(yīng)用多巴胺受體激動(dòng)劑，尤其是普拉克索，其既可以改善運(yùn)動(dòng)癥狀，也可改善抑郁癥狀。針對(duì)認(rèn)知障礙和癡呆的治療，可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑，如卡巴拉汀、多奈哌齊等，以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，如美金剛，其中卡巴拉汀的證據(jù)較為充分。他汀類降脂藥物具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，臨床試驗(yàn)和動(dòng)物模型研究表明，他汀類藥物可能具有治療帕金森病的潛力[10]。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合腦蛋白水解物治療帕金森病，能有效改善臨床癥狀，提高治療效果，且無(wú)明顯不良反應(yīng)[11]。帕金森病應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合普拉克索治療，能夠改善患者病情與神經(jīng)功能損傷,減少并發(fā)癥的發(fā)生[12]。

本研究結(jié)果表明，治療方案中，單用復(fù)方左旋多巴占首要地位，其次是單用非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，在聯(lián)合用藥方案中，主要是復(fù)方左旋多巴和非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑的聯(lián)用。三聯(lián)用藥中，主要是COMT抑制劑、非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑和復(fù)方左旋多巴三者聯(lián)用。這與中國(guó)帕金森病治療指南(第3版)制定的用藥方案是一致的。普拉克索聯(lián)合美多巴對(duì)老年帕金森病療效顯著，能明顯改善運(yùn)動(dòng)功能，且用藥安全，值得推廣應(yīng)用[13]。

4 結(jié)論

本次研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)七城市醫(yī)院醫(yī)生治療方案遵循中國(guó)帕金森病治療指南，醫(yī)生診治過(guò)程兼顧運(yùn)動(dòng)癥狀與非運(yùn)動(dòng)癥狀。

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StudyonthesituationofdruguseprescribedforParkinson′sdiseasein78hospitalsofsevencitiesinChina

WANG Hai-lian1,2,JIN Yan2,3

(1.Department of Pharmacy,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China；2.Hospital Prescription Analysis Cooperative Project Team,Beijing 100026,China;3.Beijing Prescription Consultant Limited Corporation,Beijing 100026,China)

ObjectiveTo understand the status of prescribed drugs for PD patients in seven cities in China.To know whether the doctor comply with the treatment guidelines of PD in China (the third edition).MethodsThe data were from 78 tertiary hospitals of seven cities (including Beijing,Tianjin,Shanghai,Guangzhou,Chengdu,Hangzhou and Zhengzhou) in China,which were involved in the Hospital Prescription Analysis Cooperative Project.Prescriptions from department of outpatient and doctor′s orders of inpatients in 80 days in each hospital in each month from 2014 to 2015 were selected randomly.The information of medication use for PD was extracted and analyzed using Visual FoxPro 8.0 software.ResultsThere were 106 029 PD patients in seven cities in China.The ratio of male to female was 1.3∶1.The patients aged between 70 to 79 years old accounted for 32.5% of the total PD patients,those drug cost accounted for 31.2% of the total amount of drug in PD patients.The top three drugs used frequenctly were levodopa/benserazide,pramipexole and carbidopa/levodopa,accounting for 40.4%,25.5% and 16.1% of all.The first cose of anti-Parkinson′s drug was in pramipexole,accounting for 45.1%.Of the top 20 drugs according to the drug cost,anti-Parkinson′s drug accounted for 75.8%,neural nutrition agent accounted for 9.6%,and anti-dementia drugs accounted for 4%.The ratio of single use of compound levodopa and single non-ergot dopamine agonists in PD patients was 24.0% and 14.9%.Combination use of compound levodopa and non-ergot dopamine agonists was the main treatment,accounting for 15.3%.ConclusionDoctor′s treatment option complies with the treatment guideline of PD in China and they consider both motor and non-motor symptoms in the diagnosis and treatment of PD.

China;Hospital;Parkinson′s disease;Anti-Parkinson′s medicine;Prescription;Status of medication

2017-04-24

1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053；2.醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目組,北京 100026；3.北京普瑞快思醫(yī)藥咨詢有限公司，北京 100026

10.14053/j.cnki.ppcr.201711025